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1淋巴細胞主動免疫治療的依據
1.1封閉抗體（blockingantibody，BA）產生不足
在正常妊娠中，滋養細胞攜帶的父系抗原可以刺激母體免疫系統產生一類IgG抗體（即BA），它可以和母體淋巴細胞及胚胎的滋養細胞相結合，從而阻斷母兒之間的抗原識別及其引起的繼發排斥反應。反復自然流產（recurrentspontaneousabortion，RSA）的婦女80%～90%體內缺乏BA，因此，目前臨床上應用丈夫或無關個體外周血提取的淋巴細胞刺激復發性流產患者增加體內BA水平，誘導CD8細胞增殖，產生免疫耐受從而提高患者的妊娠成功率。目前的治療方案有3種：①妊娠前免疫治療；②妊娠后免疫治療；③妊娠前及妊娠后均免疫治療。
1.2Th1/Th2型細胞因子平衡失調
近年來的研究發現，Th1/Th2型細胞因子平衡失調與RSA有關。這兩種細胞因子相互制約，它們之間的協調將決定著人體細胞免疫和體液免疫之間的平衡。Rezaei等證實Th1型細胞因子具有胚胎毒作用，而Th2型則對維持正常妊娠起重要作用?？狗蛄馨图毎庖咧委煴徽J為可以恢復RSA和特發不孕患者Th1/Th2型細胞因子的平衡，然而其機制及效果是存在爭議的。Wilczyński等研究發現，經淋巴細胞主動免疫后，與育齡婦女相比，RSA和特發不孕患者外周血Th1出現了偏移；此外，治療導致的懷孕前細胞因子的改變既不體現出Th2的偏移，也不與隨后的成功妊娠有關。
1.3NK細胞數量及質量異常
母胎界面尤其是子宮蛻膜免疫細胞的分布狀況及免疫效應的發揮是母胎免疫耐受形成的關鍵，蛻膜自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞是最豐富的蛻膜淋巴細胞，在母胎界面的免疫調控中起重要作用；如其功能發生異常（細胞亞群及活性的改變），必然導致病理性妊娠的發生。楊清等研究證實淋巴細胞主動免疫治療可以調節URSA患者外周血NK細胞的水平，改善URSA患者NK細胞的免疫狀態。
1.4滋養葉細胞膜HLA-G表達下降
HLA-G是一種新發現的分布在母胎界面上，僅在滋養葉細胞表達的HLA-I類抗原。HLA-G能與母體蛻膜自然殺傷細胞（naturekillercell，NK）的抑制性受體結合，并傳入抑制性信號，從而抑制NK細胞的活性，保護滋養細胞免受NK細胞的殺傷，調節母胎界面的免疫耐受。HLA-G在滋養細胞的正常表達，是妊娠成功的必要條件，其表達異?？赡芘c某些病理妊娠有關。Hunt等認為HLA-G的表達可以保護胚胎免受母體淋巴細胞的攻擊。
2臨床應用
2.1URSA
RSA是一種常見的病理妊娠，發生率在1%～2%。國外對RSA的流行病學研究表明，自身免疫因素居首位，包括自身免疫異常及同種免疫異常（母胎ABO血型不合），其中50%～70%的RSA是沒有明確原因的，稱URSA。封閉抗體產生不足是常見的原因之一。URSA的治療越發成為婦產科的棘手問題?，F代生殖免疫觀點認為，URSA可能是由于患者對胚胎父系抗原的免疫低反應性所致，即患者由于對胚胎同種異體抗原無法產生足夠的封閉抗體而胚胎得不到免疫防護而流產。目前對RSA免疫治療的方法主要有異源淋巴細胞免疫注射、免疫球蛋白輸注、抗凝治療和腫瘤壞死因子抑制劑的應用等。臨床實踐已經證實，主動免疫治療URSA是一種安全有效的治療方法，且成功率較高。陳巧兒等研究發現URSA患者經被動或主動免疫治療后可明顯提高Th2型細胞因子及下調Th1型細胞因子和NK細胞，有助于URSA患者妊娠成功，與董瑞英報道一致。Szpakowshki等運用丈夫淋巴細胞對URSA患者進行免疫治療，通過明顯下調外周血CD56+CD16+NK細胞的百分比來調節URSA的免疫。研究發現RSA患者體內腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）的含量顯著增高，經過異源淋巴細胞免疫后沒有再發生流產的患者的TNF-α的含量顯著降低。目前的研究還認為，聯合主動免疫療法治療URSA的療效要優于單純主動免疫治療。林茵對330例URSA患者進行分組，其中未育史組包括：A組96例，單純接受主動免疫治療；B組71例，接受主動免疫聯合HCG治療；C組84例單純接受HCG治療，另有79例曾育史URSA患者為D組，全部接受主動免疫聯合HCG治療。治療后顯示：A組妊娠成功率為70.65%，B組為92.3l%，C組為26.38%，D組為84.28%；A組、B組、C組妊娠成功率兩兩比較差異有顯著性（P<0.05）；B組與D組比較差異無顯著性（P>0.05）。淋巴細胞治療后封閉抗體轉陽率A組為93.75%；B組為91.55%；D組為92.41%。淋巴細胞主動免疫聯合HCG治療URSA可通過改變母體內封閉抗體水平，調節免疫功能，維持母體對胚體的耐受性從而改善再次妊娠結局。此外，林茵的研究顯示，主動免疫（淋巴細胞治療）和被動免疫治療（靜脈注射丙種球蛋白）的臨床療效相當，而主動免疫聯合HCG組費用低于被動免疫組，是治療URSA的最佳方案。然而郝桂琴等對50例URSA患者進行淋巴細胞主動免疫治療，妊娠后聯合注射HCG成功率為88%，聯合黃體酮為85%，其療效差異無顯著性。
2.2RIF
輔助生殖技術中RIF是目前困擾生殖學家和胚胎學家的棘手問題。近年來研究認為RIF和RSA均可能由同種免疫功能異常引起，免疫因素在其發病機制中發揮重要作用。免疫及遺傳因素與抗體、粘附分子、自然殺傷細胞、細胞因子等組成的復雜網絡相互作用。人類白細胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）表達、抗精子抗體、整合素、白血病抑制因子、細胞因子、抗心磷脂抗體、子宮內膜粘附因子、粘蛋白-1及子宮自然殺傷細胞均影響生殖。再者，異常的HLA表達可對胚胎卵裂、囊胚形成及植入產生負面影響。有充分的證據顯示局部分泌的細胞因子可控制胚胎植入的過程和引起植入失敗。特異的細胞因子和Th1的濃度低于Th2對于胚胎成功植入是必須的。有RSA史和RIF史的婦女，與正常育齡婦女相比，其Th1/Th2比值顯著升高。其他細胞因子，尤其是白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）也引起廣泛關注。對動物模型的研究表明，LIF的缺乏不利于胚胎植入。婁華等采用淋巴細胞主動免疫治療RIF，結果顯示RIF組治療前CD4+CD25+Treg占CD4+T細胞的比例顯著低于同期未妊娠婦女（P＜0.05）；RIF組治療后CD4+CD25+Treg的表達率明顯高于治療前（P＜0.05）。研究暗示RIF的發生可能與CD4+CD25+Treg的表達下降有關；淋巴細胞主動免疫治療可上調CD4+CD25+Treg的表達，調控母胎免疫耐受，有利于胚胎植入。Kling等的研究表明，對于有RIF史的婦女行同種異體的淋巴細胞治療可產生有利影響。在這項關于686對有3或4次IVF-ET失敗夫婦的回顧性研究中，Kling發現淋巴細胞免疫后產生的效果可持續6個月。由于研究是非隨機的，并且缺乏標準的、廣泛的臨床試驗，其有效性有待進一步的研究。Carp等用丈夫的淋巴細胞行免疫治療，結果顯示并不能改變RIF的結局。Wurfel等發現用淋巴細胞超濾液可顯著改善治療結果。他們認為淋巴細胞分泌的生長因子和細胞因子對胚胎的著床和生長有重要的影響。Chaouat認為同種免疫在人類胚胎著床的治療中并無科學依據，它不應擴大應用到妊娠階段；再者，在RSA中的應用也應重新考慮。
2.3不孕癥
不孕癥夫婦中20%以上為不明原因不孕，免疫因素為主要病因。孔令紅等采用丈夫淋巴細胞主動免疫習慣性流產致不孕的患者，在進行IVF-ET治療前做2次淋巴細胞注射治療，查血HCG確定妊娠后，再做2次治療，與同期行IVF-ET治療的非習慣性流產且未行免疫治療患者相比，受精率及胚胎種植率均無統計學差異。研究暗示淋巴細胞免疫治療結合IVF-ET是治療習慣性流產伴不孕癥患者的有效方法。周淑等于體外受精-胚胎移植（IVF-ET）前應用HLA主動免疫預處理65例原發不孕癥患者和33例繼發不孕患者，方法為用丈夫淋巴細胞進行前臂內側皮內注射，注射分6～8點進行。每2周治療1次，3次為1個療程。98名不孕癥患者最終成功妊娠45例，成功率達46%。研究表明HLA主動免疫療法可有效提高HLA-DR抗體陰性不孕癥患者妊娠成功率，HLA-DR抗體檢測可作為免疫因素引起的不孕癥臨床診斷和免疫治療的指標之一。
3問題和展望
淋巴細胞主動免疫適應癥選擇的條件、使用的劑量及免疫后對機體其他免疫指標的影響、特異性的免疫反應、維持妊娠的因果關系以及治療后對胎兒、新生兒的影響等問題，都是設計實驗時應該考慮的，也是需要深入了解的問題。各學者在治療對象的選擇標準、免疫間隔時間、治療持續時間、治療后副作用及療效的評估等問題上仍有爭議。對于URSA的治療，三十多年來一直未能形成統一而規范的治療方案。隨著免疫學的發展，對URSA機制的深入研究不僅有助于對受孕和妊娠維持的理解，而且對推動RIF和不孕癥的治療可能有重要作用，淋巴細胞主動免疫在婦產科領域的應用將會走向一個新臺階。
作者：林慧 段金良 單位：解放軍第181醫院生殖醫學部
