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摘要:目的探討病毒肺炎(簡稱肺炎)老年患者的藥學監護。方法結合相關文獻、現有診療方案及共識中的肺炎治療藥物，梳理肺炎老年患者治療中的藥學監護要點。結果肺炎老年患者的藥學監護，應嚴格把握老年患者的適應證，規避不良藥物相互作用，預防不良反應，個體化確定及調整劑量，密切監測相關指標，加強營養支持，預防應激性疾病的發生。結論應開展規范的臨床藥學監護，從而有助于改善肺炎老年患者的臨床治愈率。
關鍵詞:病毒肺炎;老年患者;藥學監護
國家衛生健康委員會《病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[以下簡稱“診療方案(試行第六版)”]中提到，老年人和有慢性基礎疾病者感染病毒后預后較差[1]。老年患者由于生理功能及病理反應與其他患者存在顯著差異，導致治療過程中藥物體內代謝及藥物效應不同，同時由于合并基礎疾病用藥、基礎免疫力低下等原因，致使臨床藥物療效不佳及不良反應風險增加，給臨床治療帶來困難[2]。在此，結合診療方案(試行第六版)及中國藥學會《冠狀病毒SARS－CoV－2感染:醫院藥學工作指導與防控策略專家共識(第二版)》[3]，從適宜的用法用量、藥品不良反應的預防、不良藥物相互作用的規避、加強營養支持、應激性疾病預防等方面，梳理老年患者在病毒肺炎(簡稱肺炎)臨床治療中的藥學監護要點，以提高臨床治愈率。
1肺炎老年患者危重因素分析
病毒屬于β屬冠狀病毒，基因特征與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARSr－CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERSr－CoV)有明顯區別，主要經呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播，人群普遍易感。根據中國疾病預防控制中心的數據顯示，確診病例中，60歲以上患者占31．2%，患高血壓、糖尿病、心血管疾病和呼吸道傳染性疾病的患者分別為12．8%，5．3%，4．2%，2．4%;粗病死率數據中，≥80歲年齡組為14．8%;合并癥患者的粗病死率顯示，合并心血管疾病占10．5%，糖尿病占7．3%，慢性呼吸道疾病占6．3%，高血壓占6．0%[4]。結合肺炎老年患者的流行病學特點及臨床表現，分析老年人預后較差的危險因素主要有:1)老年患者多合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張癥、哮喘等氣道疾病，肺功能較差，氣道及肺泡上皮細胞功能不全，SARS－CoV－2感染時出現呼吸困難和/或低氧血癥的概率更高，致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征的風險更高;2)診療方案(試行第六版)提及，部分患者出現肌紅蛋白升高，部分危重患者肌鈣蛋白升高。大部分存在心血管疾病基礎的老年人心功能不全，低氧狀態易導致心功能進一步受損;3)老年患者多臟器功能不全，如肝腎功能較青壯年低下，腸道功能較弱，易導致水電解質失衡、肝功能受損、凝血功能紊亂、菌群失衡(混合細菌感染風險增高)，最終導致膿毒癥、休克的出現。故目前報道的老年合并基礎疾病患者預后較差，易進展為重癥或危重癥患者，為肺炎的救治帶來較大難度。
2藥學監護要點
2．1嚴格把握適應證，避免不良藥物相互作用
對于患有慢性基礎疾病的老年患者，醫生應詳細了解既往病史、既往用藥史及疾病控制情況。一方面，要做好基礎疾病及其癥狀的有效控制，避免抗病毒治療對基礎疾病的進一步損傷;另一方面，藥師應根據基礎疾病的在用藥物，給出合理選用藥品及劑量的建議，規避不良合并用藥，降低藥物對臟器功能的損害程度?，F行抗病毒的治療藥物與較多老年人用藥存在相互作用，需個體化調整基礎疾病的治療方案。肺炎老年患者用藥監護要點見表1。
2．2加強合并癥的藥學監護
2．2．1心血管疾病
高血壓、心衰:使用糖皮質激素期間，應注意監測血壓，同時應注意其體液潴留對血壓的影響。診療方案(試行第六版)提及的連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、防風通圣丸等中成藥均含麻黃成分，服用期間也應密切監測血壓。心律失?；蚪Y構性心臟疾病:使用洛匹那韋/利托那韋可能導致PR間期延長，合用維拉帕米時應警惕房室傳導阻滯的發生;使用糖皮質激素期間，應密切監測血鉀，防止低鉀血癥致心律失常;使用利巴韋林導致老年患者發生心臟病和心肌梗死惡化的風險更高，應避免使用;使用磷酸氯喹易引起竇房結抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發生阿－斯綜合征而導致死亡，使用期間禁止使用喹諾酮類、大環內酯類、三唑類抗真菌藥物等抗菌藥物，以及多潘立酮、西沙比利等胃動力藥物、以免QT間期延長，導致尖端扭轉性室速風險。高脂血癥:使用洛匹那韋/利托那韋期間，因存在明顯藥物相互作用，可導致他汀類藥物體內蓄積，發生肝功能損害、橫紋肌溶解等他汀類不良反應的風險增加，故應治療期間避免使用辛伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀。房顫:使用洛匹那韋/利托那韋時，可致華法林代謝增加，抗凝療效減弱;生脈注射液、參附注射液含人參、紅參，可使抗凝藥效減弱;洛匹那韋/利托那韋可抑制利伐沙班代謝，導致體內濃度增高;血必凈注射液中含多種活血成分(紅花、丹參)，均可使出血不良反應風險增加。故建議治療期間使用肝素制劑維持房顫患者的抗凝治療，并密切監測凝血指標，若使用華法林，需增加INR監測的頻率，必要時結合華法林基因檢測結果個體化給藥。
2．2．2呼吸道疾病
合并氣道基礎疾病的肺炎老年患者治療期間，氣道用藥調整及藥學建議如下:1)若使用洛匹那韋/利托那韋，應停用含丙酸氟替卡松、沙美特羅的吸入制劑，因其可以增加丙酸氟替卡松、布地奈德、沙美特羅體內濃度，前者可導致全身性皮質類固醇效應，后者易使老年患者心血管不良反應發生風險增高。建議使用不含氟替卡松、沙美特羅制劑的吸入制劑或使用全身性糖皮質激素，地塞米松可能導致洛匹那韋/利托那韋濃度降低，故治療期間推薦使用甲潑尼龍改善急性氣道癥狀;2)老年患者使用利巴韋林極易引起呼吸困難、胸痛，不建議使用;3)α－干擾素(IFN－α)的霧化吸入屬超說明書適應證用藥，其注射劑輔料可能對氣道造成刺激，霧化時應密切觀察患者的氣道反應，如有氣急或氣道痙攣，應立即停藥，可給予支氣管擴張劑或甲潑尼龍靜脈制劑，緩解氣道痙攣。
2．2．3糖尿病
抗病毒治療推薦用藥中，洛匹那韋/利托那韋、糖皮質激素以及可能使用的喹諾酮類抗菌藥物等，易導致血糖異常(血糖升高或降低均有臨床報道)，老年人較青壯年更易發生。治療期間應密切監測血糖，避免大劑量及長療程使用，以免造成類固醇性糖尿病，必要時可給予胰島素控制血糖。
2．2．4癲癇
使用拉莫三嗪、丙戊酸鈉抗癲癇治療的老年患者，使用洛匹那韋/利托那韋時，可能導致抗癲癇效果減弱，癲癇控制不佳;合用苯妥英、卡馬西平可使洛匹那韋/利托那韋體內藥物濃度降低。治療期間建議換用其他抗癲癇藥物，如左乙拉西坦等。
2．3用法用量適宜，避免體內蓄積
2．3．1老年患者藥物體內代謝的主要影響因素
1)胃酸分泌減少，胃液pH升高，胃腸蠕動減慢，小腸吸收面積減少，可不同程度地影響藥物吸收;局部血液循環較差，對于皮下、肌肉注射等吸收減慢，因此肺炎急癥、重癥患者宜采用靜脈給藥。2)體脂比例增高，影響脂溶性、水溶性藥物體內分布，同時老年人血漿白蛋白較低，對于高蛋白結合率藥物易造成體內蓄積。3)肝細胞數減少，肝血流量減少，對經肝臟代謝的藥物產生影響。4)腎血流量、腎小球濾過率較青壯年減少，使得主要經腎臟排泄的藥物消除減少，造成藥物蓄積[5]。
2．3．2藥物用法用量
鑒于上述原因，在對肺炎老年患者的治療中，應嚴格掌握適應證，選擇適宜的劑型，給藥劑量應盡可能結合肝腎功能個體化，必要時開展治療藥物監測(TDM)。
2．4營養支持，維持腸道菌群平衡
2．4．1篩查營養風險
感染應激時的高分解代謝可造成糖、脂肪、蛋白質等物質的大量消耗，對于重癥、長期臥床、合并多種基礎疾病的老年患者，應及時評估其全身營養狀況，可使用營養風險篩查2002(NRS2002)評分量表進行營養風險篩查，根據個體化指標維持其基本營養需求[3，6]。
2．4．2糾正營養不良
老年患者易因病理應激或長期營養不良發生低蛋白血癥，導致血漿白蛋白降低，對于血漿蛋白結合率大于80%的藥物，游離藥物濃度可能會明顯增加，導致藥物蓄積中毒。必要時可通過監測血藥濃度來調整劑量，或換用血漿蛋白結合率低的藥物，同時積極補充白蛋白，降低其對藥物體內蓄積的影響。
2．4．3維持腸道菌群
腸道不但參與營養物質分解及代謝過程，還含有體內最大的淋巴組織，因此維持腸道菌群平衡，在維持人體免疫系統穩態過程中具有重要作用。肺炎治療中，對于腸道功能較弱的老年患者，建議常規給予腸道微生態制劑，對于保護性免疫應答、預防繼發細菌感染可發揮重要作用，同時還可緩解洛匹那韋/利托那韋等藥物引起的腹瀉、腹脹癥狀[7]。
2．5重視應激(相關)性疾病的預防
2．5．1應激性潰瘍
在應激性潰瘍的風險評估中，多個指南將機械通氣超過48h及凝血機制障礙、嚴重顱腦脊髓損傷、嚴重燒傷作為嚴重危險因素，符合1項即可使用藥物預防;消化道出血史、多發性創傷、復雜手術、肝腎功能衰竭、灌注不足等推薦程度不同;合并使用糖皮質激素或非甾體抗炎藥、ICU住院超過1周、大便隱血陽性等均為潛在危險因素，符合2項以上即可使用藥物預防;另外，高齡、禁食或腸外營養、心理應激狀態等均為重要評估指標被提及。因此，對于存在高危風險的肺炎老年患者，推薦使用質子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑(H2RA)、硫糖鋁(1次/日)預防應激性潰瘍，有條件者應及早啟動腸內營養，及早停藥，避免過度預防用藥帶來的不良影響[8]。
2．5．2靜脈血栓事件
肺炎的治療期間，對于重癥、長期臥床、合并凝血功能異常的老年患者，需及時評估靜脈血栓栓塞(VTE)風險，如適用于住院患者的Padua評分、腫瘤患者的Caprini評分。對于存在VTE高危風險患者Padua≥4分或Caprini≥3分，在排除抗凝禁忌證的情況下，推薦使用低分子肝素制劑(皮下注射，1次/日)預防VTE?？鼓A防期間應監測血小板計數，警惕肝素誘導的血小板減少癥發生;對于腎功能不全、肥胖等特殊患者，有條件的可測定凝血因子Xa，調整給藥劑量[9]。
2．5．3應激性心理精神障礙
對于存在焦慮恐懼情緒的老年患者，除加強心理疏導外，必要時可短期給予抗抑郁藥、抗焦慮藥，以改善心理精神狀態，有助于原發疾病的治療[10]。但大部分抗抑郁、抗焦慮藥物均與洛匹那韋/利托那韋、甲潑尼龍等藥物存在明顯的相互作用，易導致前者藥濃度升高，老年患者推薦唑吡坦(5～10mg睡前服用)或氟哌噻噸美利曲辛(1片/日，早晨口服)。此外，重癥患者常用的苯二氮卓類鎮靜藥物若咪達唑侖等與洛匹那韋/利托那韋合用，可導致前者血藥濃度升高，出現過度鎮靜和呼吸抑制，故鎮靜劑量的確定需根據及時評估個體化。
3結語
在肺炎老年患者的藥物治療期間，藥學監護應加強對血壓、心率、血糖、凝血功能、水電解質、肝腎功能等指標的監測和綜合評估，及時給出藥物治療的調整建議，避免不合理藥物聯用，并開展個體化治療藥物監測，協助聯用方案及藥物劑量的確定。同時，還需及時評估老年患者的營養狀態，加強營養支持，把握應激(相關)性疾病的預防用藥指征。通過這些合理、有效的藥學監護，可以有效提高肺炎老年患者的臨床治愈率。
作者:楊黎 陳燕 黃金路 張毅 李星霞 孫習鵬 王婧 郭澄 單位:上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科
