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基因組學概述范文1
藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在?；蚨鄳B性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響物的作用。
基因多態性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多?；蚨鄳B性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態性使個體對藥物敏感性發生差異。
苯二氮卓類藥與基因多態性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現為用藥后鎮靜時間的延長。
吸入與基因多態性：RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應。
神經肌肉阻滯藥與基因多態性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。
鎮痛藥物與基因多態性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態性是A118G和G2172T?？纱蚝颓R多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。
局部與基因多態性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。
一直以來麻醉科醫生較其它專業的醫療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。
能夠準確預測病人對麻醉及鎮痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用的藥物基因組學研究進展進行綜述。
一、概述
二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發展,可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。
藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的科學。
1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”,1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發生鏈上諸多環節，所以研究領域更為廣泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物學基本概念
基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態性?？苫Q使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發生的變異，而多態性是高于1%的群體發生的變異。
2．基因多態性的命名法：
(1)數字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。
(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、藥物基因組學的研究內容
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態性的相關性[1,2,3]。
基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。
（一）基因多態性對藥物代謝動力學的影響
基因多態性對藥物代謝動力學
的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3,4,5,6]。
1、藥物代謝酶
與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。
（1）細胞色素P-450（CYP45O）
物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內的進化關系的統一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數字，如CYP2D6。
（2）丁酰膽堿酯酶
麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續時間在個體間出現顯著差異。
2、藥物轉運蛋白的多態性
轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數種SNPs已經被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。
（二）基因多態性對藥物效應動力學的影響
物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產生不同的藥物效應和毒性反應[7,8]。
1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發性吸入和琥珀酰膽堿的觸發下可以出現骨骼肌異常高代謝狀態，以至導致患者死亡。
2、阿片受體
μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態性在啟動子、內含子和編碼區均有發生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產生鎮痛、鎮靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。
3、GABAA和NMDA受體
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節多種物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態性也有報道，但尚未發現與之相關的疾病。
（三）基因多態性對其它調節因子的影響
有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發的出現幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。
四、苯二氮卓類藥與基因多態性
大多數苯二氮卓類藥經肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。
地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP2C19的G681A多態性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現為地西泮用藥后鎮靜或意識消失的時間延長[9,10]。
五、吸入與基因多態性
到目前為止，吸入的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發現RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。
與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應，但其發生機制還不十分清楚[7,11]。
六、神經肌肉阻滯藥與基因多態性
神經肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫療費用[6,12]。
七、鎮痛藥物與基因多態性
μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態性還可影響阿片類藥物
代謝。
阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過CYP2D6轉化為它的活性代謝產物－嗎啡，從而發揮鎮痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發現，CYP2D6等位基因表達的數量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發揮重要作用。
有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經的調控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內源性腦啡肽水平降低[13～16]。
八、局部與基因多態性
羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發現CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發現日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發現可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。
九、總結與展望
基因組學概述范文2
關鍵詞 《利用AFLP技術分析植物基因組》；實驗課教學；問題；改革措施
中圖分類號 N45；G642 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2012）17-0328-02
AFLP（Amplified Fragment Length Polymorphism）技術是由荷蘭科學家Zabeau與Vos等創建[1]的一項基于PCR的高分辨DNA指紋分析方法，具有費用相對較低、簡便、快速、可靠等優點，近年來被廣泛應用于遺傳育種研究領域，在動物遺傳育種、動物基因組研究中亦有著廣泛的應用前景[2]。因此，國內越來越多的高校開始為本科生開設AFLP技術相關的實驗課程。筆者所在學院根據自身專業特色和教學資源狀況，為生物科學與生物技術專業的本科生開設了《利用AFLP技術分析植物基因組》的綜合實驗課程，使本科生能夠學習該門實驗課程，從而掌握AFLP技術。但是，由于AFLP技術具有復雜性和綜合性，因此本科生在實驗課學習過程中存在諸多不盡人意的地方。鑒于此，筆者結合自己講授該門實驗課程的經驗和體會，提出一些有針對性的改革措施，以饗國內同行。
1 存在的問題
1.1 技術原理理解難
作為一項功能強大的DNA指紋技術，AFLP技術應用于植物基因組的分析時，其理論基礎來自遺傳學、細胞生物學、分子生物學等多門課程。因此，要深刻理解和牢固掌握AFLP技術分析植物基因組的原理，就必須對生物學基礎理論知識有一個全面、綜合的把握。但是，由于缺乏專門的實驗教材，致使修課學生對AFLP技術的理論知識的理解難以融會貫通，尤其是對于學習不主動的學生來說，很難深入領會AFLP技術的基本原理，使得該實驗課程的教學效果大打折扣。
1.2 實驗操作難度大
AFLP 的技術流程一般包括模板 DNA 的制備、多態性片段的擴增、擴增產物的分離檢測和結果分析4個步驟[3]。該門實驗課的實驗內容主要包括全基因組DNA的提取與純化、基因組DNA雙酶切、接頭連接、預擴增、選擇性擴增、變性PAGE膠板的制作、擴增產物的變性、上樣、電泳與染色、結果統計分析等過程。實驗內容前后相連，環環相扣，前一步實驗的結果是下一步實驗的基礎，為下一步實驗提供相應的材料和保障，若不能按時按質完成，則無法進行后續實驗。由此可見，實驗操作較為復雜，要求比較高[4]。
在課堂教學實施的過程中，由于學生太多，實驗設備有限，學時數少，一般采取分組的方式進行實驗，不可能讓每位學生都能同時操作實驗的每一個步驟，無法滿足每一位學生都進行每步實驗操作的要求。同時，部分學生對生物學基本儀器的操作不熟練，如移液器操作不規范或不熟練，因而量取的液體不精確，直接導致實驗結果錯誤或沒有；變性聚丙烯酰胺凝膠厚度不足0.5 mm，一旦出現氣泡或粘板現象，則前功盡棄。加之學生都十分關心自己組的實驗結果，一旦結果不理想，便會露出失望的情緒，大大削弱了學生下次做實驗的積極性和主動性。
1.3 優秀學生的求知欲難以滿足
在《利用AFLP技術分析植物基因組》的實驗課教學過程中，筆者發現，授課學生的知識層次和學習興趣存在較大差異，有些學生僅滿足于該課程的基本原理和操作步驟，而有些學生則不僅僅滿足于課堂上所學到的東西，他們還會考慮到將AFLP技術運用到其他科學研究當中，獨立思考、獨立操作。但是，由于客觀條件的局限，該部分學生的求知欲往往難以滿足，非常不利于優秀學生發揮積極性，也使其失去進一步鍛煉學習的機會，不利于培養學生的動手、應用能力和綜合科研思維能力。
2 改革措施
2.1 編寫教材
教材是學生學習知識的抓手，教材雖然沒有明顯的知識上的創新。但是它把前人的知識做了全面、系統的梳理和總結，圖文并貌，為學生在短期內掌握實驗課的基本原理提供了便利。但是，目前國內尚無該實驗課程的專門教材，非常不利于該實驗教學目標的達成。為此，筆者通過各種渠道收集AFLP相關的最新研究文獻，結合自己多年的實驗教學經驗，編寫了一本既適合授課又適合學生學習的專門教材，使得學生在實驗課的學習中有了一個基本的依托，方便了同學們對實驗課基礎知識的把握和理解。
2.2 制作視頻課件
《利用AFLP技術分析植物基因組》實驗是一個多種實驗環節緊密相扣的過程，一個細節的失誤可能會導致整個實驗的失敗。在不能保證每位授課學生都能親自操作實驗的每一個步驟和細節的情況下，制作視頻課件可以讓每個學生都能清晰地看到實驗步驟的各個細節，在一定程度上可以彌補傳統靜態課件之不足。筆者在學生的協助下，利用現代攝像技術，對實驗中每個實驗步驟的詳細操作過程進行全程攝像，利用視頻的形式將實驗操作過程展示出來，學生看不懂可以再次回放，使學生更加直觀地了解實驗操作技術，大大提高了學生實驗操作的規范化程度和熟練程度。
2.3 實施開放性實驗
由于授課學生的知識層次不同，學習積極性和學習興趣差異極大，傳統的標準化教育模式往往不利于優秀學生脫穎而出，有可能將天才學生埋沒在萌芽狀態，非常不利于本科教學質量的提升。鑒于此，在學院的大力支持下，筆者嘗試采取了開放性實驗的新做法。利用河南省實驗教學示范中心和開放實驗室，提供與該實驗相關的開放性實驗課題，鼓勵學生在課余時間進行創新實驗研究，極大地激發了學生學習該門實驗課程的興趣，培養了學生的創新能力和實踐應用能力。有些學生的開放性實驗成果甚至在全國大學生挑戰杯競賽中獲獎；部分學生將創新實驗與其本科畢業論文結合起來，不僅鍛煉了其科研能力，同時也使其高質量的完成了畢業論文。
3 效果評價
通過實施上述3個方面的教學改革嘗試，教學效果有較明顯的提高，主要體現在3個方面：首先，有了專門的實驗教材之后，學生在上課期間不需再花大量的時間記筆記，而將重點放在對實驗基本原理和步驟的理解和記憶上，使得他們對實驗基本原理和基本步驟的掌握更加系統和牢固。其次，視頻課件的制作雖然花費了大量的時間，但是在制作之后可以長久使用，甚至其他老師也可以使用，從長遠來看，極大地節省了備課時間，也方便了學生對實驗操作細節的近距離觀察和反復練習。通過觀看視頻課件，學生們的實驗操作技能明顯提高，大部分同學達到了熟練操作的程度。再次，開放性實驗項目的開展，滿足了部分學生的求知欲和創新應用欲求，激發了學生對生物學這門學科的學習興趣，取得了良好的效果，提高了部分學生畢業論文的質量，得到學院領導的高度評價。開放性實驗項目如果能夠得到學院及相關部門更多的物力和財力支持，其效果會更好、更明顯。
4 結語
綜上，在生物科學專業和生物技術專業的本科生中開設《利用AFLP技術分析植物基因組》實驗課程非常必要。但是鑒于該門實驗課程本身的復雜性和綜合性特征，要使得該門實驗課程取得預期的教學效果，需要一線實驗課教師積極創新，探索新的教學方法和手段，提升教學質量和教學效果。筆者在該門課程的教學過程中，嘗試了編寫內部使用教材、制作視頻課件、實施開放性實驗項目3項改進措施，收到了比較好的教學效果，以期引來更多的切實有效的提高該門課程教學效果的新思路、新方法、新手段。
5 參考文獻
[1] VOS P，HOGERS R，BLEEKER M，et al.AFLP：a new technique for DNA finger printing[J].Nucleic Acids Research，1995，23（21）：4407-4414.
[2] 劉峰.AFLP技術及其在植物學應用中的研究進展[J].國土與自然資源研究，2011（3）：88-90.
基因組學概述范文3
齡成為可能。作為表觀遺傳學重要組成部分的dna甲基化，在機體生長、發育、衰老的過程中存在著動態變化過程．通過
檢測dna甲基化改變，有望構建與之相關的年齡變化模式，用以推斷個體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與
個體年齡的相關性及其在判斷個體年齡方面的前景。
【關鍵詞】法醫物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老
【中圖分類號】d9l9．2
【文獻標識碼】a
【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05
當前在法醫學實踐中，對個體年齡的推斷主要是
依據人類學方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關
性的檢材．并根據相關模型進行計算。分子生物學的
飛速發展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學理
論和方法．在細胞水平、分子水平發現一些可能與年
齡相關的遺傳學改變，如dna損傷修復能力、端粒的
長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖
苷酶活性以及基因表達譜等。lll dna甲基化是表觀遺
傳學(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細胞
功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重
要作用．在衰老的過程中某些細胞會發生年齡相關的
變化，121例如某個cpg島的從頭甲基化會關閉一個基
因，使這個基因相關的生理功能喪失：同樣。甲基化的
丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當的
異位表達(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研
究絲毫沒有降低遺傳學或基因組學的重要性，恰恰相
反，表觀遺傳學是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經
典遺傳學和分子遺傳學母體中孕育的專門研究基因功
能實現的一種特殊機制的遺傳學分支學科。認識到表
觀基因組在發育、生長和衰老過程中存在著一個動態
變化的過程，以及體細胞的表觀基因組有重新編程的
可能性，有助于我們以新的觀點來探索衰老的機制，構
建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個體年齡的
相關性及其在判斷個體年齡方面的前景進行探討。
一
、概述
(一)表觀遺傳學和dna甲基化
遺傳學是與表觀遺傳學(genetic)相對應的概念。
遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變
化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而
表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表
達水平變化，如dna甲基化和染色質構象變化等：表
觀基因組學(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀
遺傳學改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾
形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉移酶
(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)
為甲基供體，將甲基轉移到特定堿基上去的過程，
dna甲基化多發生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。
胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．
5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但
它調控了基因的表達。
哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現的頻率僅
有l％，遠低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因
組的某些區域中，cpg序列密度很高，可以達均值的5
倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區．形成所謂
cpg島。通常cpg島大約含有500多個堿基。在哺乳
動物基因組中約有4萬個cpg島，而且只有cpg島
的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動
子區或是第一個外顯子區 。人類基因組中大小為
100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總
是處于未甲基化狀態．并且與56％的人類基因組編碼
基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類
基因組cpg島約為45 000個．大部分染色體每1 mb
就有5—15個cpg島。平均值為每mb含lo．5個cpg
島，cpg島的數目與基因密度有良好的對應關系。健
康人基因組中．cpg島中的cpg位點通常是處于非甲
基化狀態，而在cpg島外的cpg位點則通常足甲基化的。這種
甲基化的形式在細胞分裂的過程中能夠穩定的保留。閣基因
調控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙
[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫師，碩士研究生，主要從事法醫遺傳學研究。
法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)
轉錄因子復合體與dna的結合，所以dna甲基化一
般與基因沉默(gene silence)相關聯；而去甲基化
(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(re．
activation)相關聯。當機體衰老或呈病理狀態，特別是
腫瘤發生時，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲
基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，
以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達的丟失。
一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結構、x染
色體的失活、基因印記和腫瘤的發生發展都起重要的
作用。【6】
(二)dna甲基化的生物作用及特點
1．dna甲基化與基因表達
dna甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚
胎發育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研
究表明胚胎的正常發育得益于基因組dna適當的甲
基化。例如：缺少任何一種甲基轉移酶對小鼠胚胎的
發育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控
制區(icrs)所調控，該區域在雙親中的一個等位基因
是甲基化的。17]印記基因的異常表達可以引發伴有突
變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉錄
主要通過以下機制來實現。
(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調控
區dna 的結合． 例如camp反應元件結合蛋白
(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應的dna
位點相結合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲
基化位點都能結合，這表明甲基化單獨不足以阻止體
內tf與dna相結合。
(2)間接機制。近年來發現一些甲基化dna結合
蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結合蛋白如
mecp1，mecp2與甲基化dna特異結合，抑制基因轉
錄。其介導轉錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動
子的強度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動
子，但對強的啟動子則收效甚微。
(3)dna甲基化還可通過影響染色體結構來抑制
轉錄。不僅甲基化啟動子區形成的核小體抑制體外起
始轉錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點結合
后，可引起染色質聚縮成非活性高級結構，以至于轉
錄因子不能與其相結合，從而抑制轉錄。
dna甲基化狀態并非固定不變．在許多哺乳動物
組織內，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，
在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、
心臟和脾臟內發現dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺
則不發生脫甲基化，大鼠。腎內甲基脫氧胞苷總含量增
加。這說明甲基化狀態隨老化而變化，即發生甲基化
· 285 ·
和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進行
性的脫甲基化。這些變化均可導致隨老化而發生的基
因表達變化。
2．dna甲基化與腫瘤的關系
研究表明，dna甲基化在腫瘤的發生、發展中起
重要作用。甲基化狀態的改變是引起腫瘤的一個重要
因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟
動子等基因表達調控元件附近的cpg島局部甲基化
水平的異常升高，從而導致基因組的不穩定(如染色
體的不穩定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表
達)和抑癌基因的不表達。如果抑癌基因中有活性的
等位基因失活，則發生癌癥的幾率提高，例如：胰島素
樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導致多種腫瘤，
如wilm‘s瘤?！?j
3．dna甲基化與基因印記
基因組印記是性細胞系的一種表觀遺傳修飾，這
種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心
來協調。印記中心直接介導了印記標記的建立及其在
發育全過程中的維持和傳遞，并導致以親本來源特異
性方式優先表達兩個親本等位基因中的一個．而使另
一個沉默?；蚪M印記是可遺傳的，dna的甲基化在
基因組印記的分子機理中充當重要角色。dna高甲基
化是一個基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記
基因中父子和母子等位基因的不同表達具有重要作
用。[91
4．人類基因組dna甲基化的特點
dna甲基化的基本特征有：1)數量多、信息容量
大；2)可遺傳性：有絲分裂時分化細胞可以穩定地將
甲基化模式傳遞給子代細胞：3)相對穩定性，即在體
內．內外環境短時間變化不會引起細胞基因組甲基化
譜的改變；4)與snp標記毗鄰，提供不同層次信息，相
互補充。人類基因組dna甲基化還有自身特點。
(1)時空特異性。dna甲基化是記錄細胞分化歷
史、維持組織特異性基因表達的主要機制之一。有學
者認為，dna甲基化可能使分化細胞基因組重新編
程，通過dna 甲基化來控制基因的時空表達，調節發
育過程和各種生理反應。在不同組織或同一類型細胞
的不同發育階段，基因組dna上各cpg位點甲基化
狀態的差異構成基因組dna甲基化譜。組織特異的
dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個顯著特征。
細胞之間dna甲基化模式的差異是在個體發育
的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不
變。在胚胎發育過程中，細胞的甲基化模式按一定方向
發生有規律地變化。成年個體，組織特異性基因形成組
· 286 ·
織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲
基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度
可以增高或降低。取決于組織細胞和基因種類。
(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細胞
都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現親緣
依賴的等位基因甲基化模式。
(3)病理特異性。在病理狀態下，組織細胞的dna
甲基化譜發生特異性的改變。dna甲基化改變在許多
腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用。目前證實，啟
動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。
二、dna甲基化與年齡相關性
分化細胞的穩定性是高等生物的基本特征之一。
然而，在衰老過程中某些細胞會發生年齡相關的變
化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關閉一個基因，
喪失與這個基因相關的生理功能；同樣．甲基化的喪
失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當的異
位表達。2o世紀8o年代初，wilson等測定了體外培養
的人、田鼠及小鼠成纖維細胞dna的5 甲基胞嘧啶
含量，發現均隨細胞分裂次數的增加而降低．且下降
速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細胞系的
5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩定。以dna甲基化
酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍
體成纖維細胞或某些腫瘤細胞，可使其增殖能力下
降，體外培養壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以
作為細胞分裂的“計時器”。體內實驗同樣發現基因組
整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。
在基因組整體甲基化水平降低的同時，衰老過程
中也伴有個別基因甲基化水平增高的現象。最早證明
與年齡相關啟動子cpg島的甲基化是人結腸組織雌
激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個體中，幾
乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。
另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，
igf2)、肌原調節蛋白myod1、體覺誘發電位組分
n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結腸
組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標基因組掃
描技術對t淋巴細胞20__個基因座的甲基化年齡變
化情況進行了調查，發現29個基因座有變化，其中23
個增加，6個降低。也許．這些特定基因的甲基化是更
好的衰老生物學標志。
陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細胞(hu
man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進行體外培養。
發現其p16基因啟動子區及外顯子i處的dna甲基
化水平隨個體細胞代齡的增加而降低。他們首先將
2bs細胞在體外作常規傳代培養(規定3o代齡以內為
法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)
年輕細胞，55代齡以上為衰老細胞，在31至54代齡
之問位中年細胞)。然后用有機法提取細胞dna，取各
組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai
不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i
及13-actin進行pcr擴增。
ll 二| ’。_ lll
l | _ __?一_l＼
‘l ＼_ _l’ _li ＼
_l＼ il 、
l i、
4 _ li 0_ _l
年輕細胞中年j田胞老年細胞
圍1不同代齡2bs細胞p16外顯于pcr擴增條帶的吸光度掃描值【’。
寰1 不同代齡2bs細胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴增條帶的吸
光度掃描值
組別 n
灃：#以b—actin的值校正后結果；t檢驗，與年輕細胞相比， p<o．05
實驗結果(參見表1)表明，不同代齡2bs細胞
p16基因外顯子i上的擴增產物均低于相對的未酶切
的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增
加而趨于降低，在年輕細胞中甲基化水平約為64％．
而在衰老細胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研
究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發現，
細胞分裂一次端區(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲
基化則可導致細胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理
后的2bs細胞的端區長度．研究表明老年2bs細胞衰
老表型更加明顯，端區長度較對照細胞縮短，而年輕
細胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響
染色質的構象，從而可能改變端區結合蛋白與dna
的作用l1 1，后者可以進一步引起端區長度改變。
三、dna 甲基化檢測方法
隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化
檢測方法被開發出來以滿足不同類型研究的要求。
dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化
模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進行分析。甲基化
含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水
2 1 8 6 4 2 0
l n n
瓔輟 越
法律與醫學雜志20__年第13卷(第4期)
平分析單個cpg胞嘧啶甲基化的發生率，若同時分析
多個cpg位點，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模
式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態組合。
根據研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平
的甲基化檢測，特異位點甲基化的檢測和尋找新甲基化
位點。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲
基化分析方法；基于限制性內切酶的甲基化分析方法；
基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納
總結了主要的甲基化分析方法以及相關特性。
(一)基因組整體水平甲基化分析
高效液相色譜柱(hplc)及相關方法。hplc是一
種比較傳統的方法，能夠定量測定基因組整體水平
dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報道。
過程是將dna樣品先經鹽酸或氫氟酸水解成堿基，
水解產物通過色譜柱，結果與標準品比較，用紫外光
測定吸收峰值及其量，計算5mc／(5mc+5c)的積分面
積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992
年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核
苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進與
pcr聯用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析
方法。將重亞硫酸鹽處理后的產物進行差異性擴增。
由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時仍被保留為胞
嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴增時，其變性溫度也
相應上升。使pcr產物在色譜柱中保留的時間明顯延
長．這樣就可以測定出pcr產物中甲基化的情況。
這種方法的最明顯優點是：可用于高通量混合樣
本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點甲基
化的情況．但不能對甲基化的cpg位點進行定位。
其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉移
酶法，免疫化學法，氯乙醛法等。各具優缺點。
(二)特異性位點的dna 甲基化的檢測
1．甲基化敏感性限制性內切酶(ms—re—pcr／
southern)法
這種方法利用甲基化敏感性限制性內切酶對甲
基化區的不切割的特性．將dna消化為不同大小的
片段后再進行分析。 這是一種經典的甲基化研究方
法，其優點是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點明確，
實驗結果易解釋；
2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)
herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基
礎上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處
理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉變為尿嘧啶，而甲基化
的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴增產
物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴增
· 287 ·
出片段，則說明該被檢測的位點存在甲基化；若用針對
處理后的非甲基化dna鏈的引物擴增出片段．則說明
被檢測的位點不存在甲基化(見圖2)。[15·17]
． ／
5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·
— __． —
p1．m ri 一 一
圖2甲基特異性的pcr擴增(ms—pcr)示意i莩i。dna經重亞硫酸鹽處
理后。以處理后的產物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)
或非甲基化的引物(primer¨)．進行特異性的擴增(如圖所示)，只有結
合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴增出產物。[1s,1
(三)尋找新甲基化位點
1．限制性標記基因組掃描(rlgs)
costello等20__年報道的rlgs[ 81能對整個基因
組的甲基化狀態進行分析．發現新甲基化基因的方
法。這種方法聯合使用了限制性內切酶及二維電泳。
其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內切酶not
i消化基因組dna，甲基化位點保留，標記末端、切
割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的
內切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割
開并在電泳時顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出
缺失條帶即為甲基化的可能部位。
2．聯合甲基化敏感性限制性內切酶的mb(com．
pare—ms)
srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報道了一
種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與
ms—re聯用。互補了各自單用的弊處，能夠快速、敏感
的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j
四、甲基化型分析的優勢以及存在的問題
(一)甲基化作為檢測對象的優勢
1．甲基化型既能反映有關基因功能狀態及與此相
連的多種疾病相關的豐富信息。叉具有簡單的“二元
化”性質，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進
行數字化處理，便于開展大規模和自動化監測分析。
2．dna分子十分穩定。有可能將它和dna的snp
分析等置于同一個技術平臺。同時它又比rna和蛋白
質更便于保存和運輸。并可對已經石蠟、甲醛或乙醇預
· 288 ·
_f 簟
圖3 聯臺甲基化敏豫性限制性內切酶的mbd (compare-ms)示
意圍。用甲基化以外的位點的內切酶ia酶)與甲基化敏雅的內切酶(b
酶)聯用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd
捕獲存在甲基化位點的dna片段。最后行實時pcr擴增并分析。f刪
處理的樣本進行分析，可以開發歷史上儲備的病理學資
料。
(二)存在的問題
目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精
確的量化關系式。雖然人們對個體細胞的衰老及其基
因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探
索二者之問的精確的量化關系。[201對使用dna甲基
化改變來推斷個體年齡的大小，仍需要進行大量的研
究和調查。
(三)付諸于實踐之前還必須解決的問題
1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標的相關性：
2證實將這些指標作為鑒別診斷的潛在可能性和
技術可行性：
3．通過一定規模的流行病學調查來驗證實驗室內
的表觀遺傳生理及病理發現在人群中的真實性。
五、dna甲基化在法醫學中判定個體年齡上的展
望
目前，研究dna甲基化水平改變與個體年齡的
相關性尚處于試驗階段，但已引起許多學者的關注。
人類表觀基因組協會(human epigenome con—sortium，
hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實施人類
表觀基因組 計劃(human epigenome project，hep)。
dna甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的
重要研究內容，hep的最終目標是就要確認這些dna
甲基化位點在人類基因組的分布與頻率，以指導和系
統研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發育、基因
印記等發揮的作用。 借助于該計劃的實施和分子生
物學技術的發展，在法醫實踐中可以通過調查各年齡
段人群基因組dna甲基化分布以及相關頻率，建立
相關統計學模型，將來有望成為法醫個體年齡判定的
一項重要的生物學指標。(感謝西安交通大學醫學院第一附
法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)
屬醫院婦產科、環境與疾病相關教育部重點實驗室鄭鵬生教授
和顧婷婷同學的支持和幫助。)
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基因組學概述范文4
【關鍵詞】生物制藥；開發；展望
【中圖分類號】R195 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2014）2-0494-01
生物技術藥物產業中涵蓋了藥學、生物學以及醫學等先進的技術，其對很多基礎學科進行突破，例如分子遺傳學、生物物理等，并以此作為堅實的后盾。目前機會所有行業與領域都在廣泛的應用生物技術藥品，例如日化產品以及醫藥等，特別是在改造傳統制藥工業以及新藥的開發與研制過程中都開始更加廣泛的應用此生物技術藥品，于是生物制藥產業逐漸發展變成一個發展最快、較為活躍的產業。生物制藥產業的未來進展能夠幫助人類治療許多現在不能治療的疾病，解決營養不良等問題，延長人們的生存壽命，提升其生命質量。
一 生物藥物的概述
生物藥物是指以生物體、生物組織、細胞、體液等為原料，綜合利用微生物學、化學、生物化學、生物技術、藥學等科學的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。
生物藥物的特點是藥理活性高、毒副作用小，營養價值高。生物藥物主要有蛋白質、核酸、糖類、脂類等。這些物質的組成單元為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且還是重要的營養物質。生物藥物的陣營很龐大，發展也很快。
二 生物制藥的開發現狀
（一）生物制藥現在的主要研究方向
（1）神經退化性疾?。豪夏臧V呆癥、帕金森氏病、腦中風及脊椎外傷的生物技術藥物治療，胰島素生長因子rhIGF- 1 已進入Ⅲ期臨床。美國每年有中風患者60 萬，中風癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，溶栓活性酶（Activase 重組tPA）用于中風患者治療，可以消除癥狀30%。
（2）腫瘤：在全世界腫瘤死亡率居首位，腫瘤是多機制的復雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10 年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應用基因工程抗體抑制腫瘤，應用導向IL- 2 受體的融合毒素治療CTCL 腫瘤，基質金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3 種化合物進入臨床試驗。
（3）自身免疫性疾?。涸S多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風濕性關節炎、多發性硬化癥、紅斑狼瘡等。風濕性關節炎患者多于4000 萬，每年醫療費達上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘，已進入Ⅱ期臨床；Cetor’s 公司研制一種TNF-α 抗體用于治療風濕性關節炎，有效率達80%。Chiron 公司的β- 干擾素用于治療多發性硬化病。還有的公司在應用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因導入患者的皮膚細胞，再將細胞注入人體，使工程細胞產生全程胰島素供應。
（二）我國現代生物制藥的開發現狀
現代生物技術醫藥產業化進程：我國自80 年代開始進行現代生物技術藥品的研究和開發，雖然起步較晚，基礎較差，但一開始就受到黨和國家的高度重視，并列為“863”計劃和國家重點攻關項目的主要內容，經過十多年的努力，特別是近五年來，現代生物技術醫藥產業有了突破性的進展，到1998 年7 月底我國已有十四種現代生物技術藥品和疫苗投入生產，據初步統計，1997 年的工業總產值約20 億。目前我國已有近200 多個現代生物技術制藥企業，其中約30家生產企業已具有不同規模的生產能力，陸續投入生產。
（三）我國生物制藥目前的發展方向
目前，我國為了發展具有科技優勢和自主創新特點的生物制藥產品，需要重點研究和開發以下幾個領域：（1）中草藥及其有效生物活性成分的發酵生產；（2）改造抗生素工藝技術；（3）人源化的單克隆抗體的研究和開發；（4）核酸類藥物研究；（5）血液替代品的研究與開發；（6）基因芯片（DNA 芯片）技術；（7）拓展人類基因組的研究成果；（8）發展氨基酸工業化的研究和開發甾醇激素；（9）開發活性蛋白與多肽類藥物以及治療性抗體。
三 生物制藥的未來展望
隨著現代生物技術的迅猛發展，運用基因組學、蛋白質組學、生物信息學等現代生化與分子生物學技術，結合基因工程、蛋白質工程、細胞工程、酶工程、生物芯片等常用技術，在將一些疾病的發病機理的認識清楚的基礎上，針對生物制藥研究中存在的問題，展開綜合研究是生物制藥發展的趨勢。
同時，生物制藥的發展不僅依賴于生物科學和生物技術的自身發展，同時也依賴于很多相關領域的技術進步，一些新技術的出現對于新藥物的開發有著很大的推動作用：例如計算機模擬和分子圖像處理技術相結合可以提高設計具有特定功能特性的分子的能力，這一技術很可能成為藥物研究和藥物設計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。
隨著人類基因組計劃的成功完成，人類遺傳結構的秘密正逐步被人類所了解。這些遺傳信息必定是寶貴的醫藥資源，是生物制藥研究的重要依據，對以后生物制藥發展的有著重大的意義和深遠的影響。
總而言之，在多個學科的共同努力下，借助于高新技術能夠有效的拓展新藥的開發空間，為新藥的發明創造更多機遇，提高開發速度。由于這些技術與方法能夠有效的找到可以更快鑒定藥物作用的靶，從而找到更多先進的新型先導物化學實體，于是為新藥的發明提供更為便利的條件。
參考文獻
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基因組學概述范文5
摘要： 深海微生物是地球生物系統的重要組成部分，深海微生物由于其在生態、資源、環境等方面的重要性，越來越受到人們的重視。本文對深海微生物研究開發的歷史和進展進行概述。
關鍵詞： 深海微生物； 研究； 開發
Research and development of deepsea microbes
ABSTRACT Deepsea microbes are the important components of earth biological system. Deepsea microbes have received more and more intensive attention as their importance in the research and application in ecology， resources， environments， and so on. In this study， the history and main achievements in deepsea microbial research and developments were briefly introduced.
KEY WORDS Deepsea microbes; Research; Development
深海的概念通常指1000米以下的海洋，占到海洋總面積的3/4，而其中深海沉積物覆蓋了地球表層的50%以上。深海及深海沉積物中的微生物生存面臨高壓，低溫或高溫、黑暗及低營養水平等幾個主要極端環境，長期以來一直被認為是一片“荒蕪的沙漠”。20世紀中期，深海測量技術發現深海洋底也有高山峻嶺，全世界有8萬公里長的山脊蜿蜒在各個大洋，大洋中山脊的發現使人們認識到海洋環境與陸地環境的統一性。1977年美國“阿爾文”號深潛器最早在太平洋上的加拉帕戈斯群島附近2500米的深海熱液區發現了完全不依賴于光合作用而獨立生存的獨立生命體系。位于生命體系金字塔底部的是微生物，能直接利用深?；鹕娇趪姵龅牧蚧?、氮化物、甲烷等低分子化合物作為食物和能源，合成各種生物大分子如蛋白質、糖等。位于金字塔上部的是一些大型生物包括長管蟲、蠕蟲、蛤類、貽貝類，還有蟹類、水母、藤壺等特殊的生物群落。有人將這樣五彩繽紛、生機勃勃的海底生物世界稱為海底“生命綠洲”。目前已經有幾十個深海熱液區生物體系被研究，這種依靠地球內源能量支持，在深海黑暗和高溫的環境下，通過化合作用生產有機質的“黑暗食物鏈”的發現使人類對深海環境以及生物圈有了更進一步的了解。在目前已發現的各種極端環境中深海蘊藏著的生物資源極為豐富，其中最主要的是深海微生物，但這些微生物大部分還鮮為人知。深海環境下極端微生物的研究不僅是目前生命科學最前沿的領域之一，也是海底深部生物圈研究和海底流體活動研究重要的組成部分。該項研究將回答生命起源、生物進化、外太空生命探索等生命科學的重大問題并帶動包括21世紀地球科學內的其它學科領域的重大發展。2001年美國國家科學基金(NSF)在其題為“Ocean Science at the New Millenium”的科學發展展望報告中，將海底流體活動研究列為海洋科學今后十年最重要、最有可能取得重大突破和科學發現的前沿研究方向之一，生命科學與海底地球物理、地球化學等在上述研究中將占據重要地位。于2003年10月份開始的整合大洋鉆探計劃(IODP)將深部生物圈和洋底、海底列為該計劃中三大科學課題之一。深海深部生物圈的發現是對“生物圈”廣泛范圍的進一步了解。雖然海底采集沉積柱狀樣已經有近80年的歷史，大規模的系統研究開始于1968年的深海鉆探計劃。“深海鉆探(DSDP，1968～1983)”、“大洋鉆探(ODP，1985～2003)”和“綜合大洋鉆探(IODP，2003～至今)”等深海研究的三部曲，是國際地球科學歷時最長、規模最大，也是成績最為突出的合作研究計劃。大洋鉆探計劃ODP以獨特的視角為我們呈現出另外一個生命世界――掩埋在洋底沉積物中和地殼中的生物圈。在數千米深海海底存在著由微小的原核生物組成，數量極大的生物群，有人估計其生物量相當全球地表生物總量的1/10。與熱液口“自養”的微生物不同，深部生物圈的原核生物依靠地層里的有機物實行“異養”。深海大洋中生物圈的發現，讓人類認識到地球生態系統的真正基礎在于原核生物。正是這些原核生物多種多樣的新陳代謝過程，產生了多種多樣生物地球化學效果，在此基礎上建立了地球的生態系統。微生物總是出現在它們能夠生存的一切物理、化學、地質環境中，這似乎是一條基本規律。那些在極端環境中生長并通常需要這種極端環境正常生長的微生物被統稱為極端微生物。極端環境涵蓋了物理極端環境(如溫度、輻射、壓力、磁場、空間、時間等)、化學極端(如干燥、鹽度、酸堿度、重金屬濃度、氧化還原電位等)和生物極端(如營養、種群密度、生物鏈因素等)，海底被認為是上述極端環境中的極端。在深海環境中廣泛存在著嗜酸(pH3以下)、嗜堿(pH10以上)、嗜鹽(25mol/L以上)、嗜冷(可達0℃以下)、嗜熱(120℃以上)、嗜壓(500大氣壓以上)微生物。深海環境下極端生物特征的研究也為生命極限的研究提供了良好的生物材料并對外太空生命探索不斷提供新的線索和依據?？茖W家們設想：既然在如此嚴酷的極端環境下微生物還能很好地生存，那么在火星上也會有生命存在。深海微生物學的建立應該追溯到上世紀70年代，美國Scripps海洋研究所Yayanos教授設計、改進高壓培養罐并于1979年首先分離出深海嗜壓菌，1989年Bartlett首先分離出壓力調控的外膜蛋白(OmpH)。1990年日本三菱重工和三洋公司開始為日本海洋科學技術中心研制深海微生物高溫/高壓培養系統，1994年才完成，耗資七億五千萬日元。該系統的建設和深潛、采樣系統的建設極大地推動了深海生物圈的研究進步。1995年Kato等分析了一個壓力調控基因簇，1999年Nogi等從馬里亞納海溝分離、鑒定出極端嗜壓菌Moritella yayanosii［1～3］；2003年日本、美國和意大利相繼展開了深海嗜壓菌Shewanella violacea DSS12和Photobacterium profundum SS9全基因組測序［4，5］；2005年3月P.profundum SS9全基因組序列及初步分析在Science上發表［6，7］。除了巨大的科學研究價值，深海微生物研究還具有極大的經濟、社會價值而引起廣泛的關注。深海生物處于獨特的物理、化學和生態環境中，在高靜水壓、劇變的溫度梯度、極微弱的光照條件和高濃度的有毒物質包圍下，它們形成了極為特殊的生物結構、代謝機制系統。由于這種極端的環境，深海生物體內的各種活性物質，特別是酶，具有高度的溫度耐受性，高度的耐酸堿性、耐鹽性及很強的抗毒能力。這些特殊的生物活性物質是深海生物資源中最具應用價值的部分。除了發展、改進海洋微生物的分離培養方法獲得新的海洋微生物，篩選活性物質外，應用基因組學研究方法，構建海洋微生物基因組文庫，通過研究，操作海洋微生物遺傳基因，來獲得新的海洋微生物活性物質，這是探索海洋特別是深海微生物資源，研究開發海洋新藥物的必然而有效的選擇，也是目前深海微生物資源開發的熱點。概括來說，深海生物在以下幾個方面具有潛在的應用價值：
1 工業應用
工業生產常常要求一些特殊的反應溫度、酸堿度并加入一些有機溶劑，在這種條件下，普通酶無法保持活性，因此，依賴酶的工業必須花費大量資金采取特殊的工藝以保持這些酶的活性，從而大大提高了成本，而極端酶在普通酶失活的條件下仍然能保持較高的活性，所以在工業上有著廣泛的的應用前景。目前已經有高溫聚合酶、糖酶、淀粉酶、蛋白酶等幾種極端酶開始工業化生產，并且已經創造了數十億美元的經濟效益。
2 醫藥應用
從生物體內研制藥物治療人類的各種疾病由來已久。由于越來越多的病原菌或病毒對目前的藥物產生了抗藥性，并且不斷產生新的疾病。因此從海洋中篩選新的生物藥物成為海洋藥物研究開發的方向。深海生物由于環境的獨特性而成為新型特效藥物、抗腫瘤、抗病毒、降壓降脂等藥物的來源。目前國際上在深海藥物的篩選方面還未見太多報道，但是可以預料它的前景將是十分廣闊的。
3 環境保護
在海底，由于動物尸體聚集、火山噴發等原因造成有毒物質及硫化物等對陸地生物有害物質的濃度較高，而生存在這里的微生物能分解這些物質并以其為能源繁衍生息，因此，這些生物在清除地球表面的重金屬、石油等污染物方面具有重要的應用價值。目前日本科學家已經從深海中篩選到具有較高的石油分解能力的菌株，并已開展了應用研究。從20世紀后期開始，隨著深海技術能力的提高，越來越多的國家投身于深海研究的前沿領域。目前的深海載人潛器下潛深度達到6500m，無人纜控潛器ROV則可達到11000m水深，并獲得最深處馬里亞納海溝深海沉積物樣本，研究發現其微生物含量達到103～104/g的水平。實驗室深海環境模擬也取得突破進展，已分離鑒定出嗜壓、嗜堿、嗜酸、嗜鹽、嗜冷、嗜熱等極端微生物。目前國際上進行深海微生物研究的國家主要分布在歐洲，美洲及亞洲，其中美國、日本、德國和法國都是深海微生物研究的主力軍。目前，在深海微生物的分離培養、多樣性調查、功能基因研究和適應性機制研究(如深海嗜壓菌的嗜壓機制)等方面取得了一定的進展；各類極端微生物在工業用酶、工具酶、環境修復以及生物活性物質等方面的開發應用也有了突破，使人們看到了深海微生物開發的巨大潛力和廣闊的應用前景。深海生物資源尤其是微生物資源越來越得到人類的重視。隨著科學的發展進步，水下工程技術和探測技術的改進和完善，人類對深海微生物的研究和開發有了更大的空間和可能性。我國深海生物基因的系統研究起步時間較晚，從本世紀初開始主要得到了國家科技部和中國大洋專項的資助。中國大洋協會依托國家海洋局第三海洋研究所成立了中國大洋生物基因研究開發基地，研制、配備了一批船載和實驗室深海微生物培養專用設備。在深海設備的支持下，真正意義的深海微生物研究得以開展。到目前為止，基礎研究主要開展了深海微生物在物質循環中的作用；極端微生物分離、培養；微生物遺傳、代謝研究，深海極端環境下微生物適應性機理的研究等。成功分離、鑒定出各類深海嗜壓、嗜熱、嗜冷、嗜鹽、嗜堿、嗜酸微生物，從中發現了多個未經報道的新種。以此為基礎，正在建設國內第一個深海微生物菌株資源庫?？寺×硕喾N深海極端酶基因，進行了基因表達和分析。深海微生物抗菌、抗腫瘤活性物質篩選工作也已經開展。深海耐壓菌Shewanella comra WP3已基本完成全基因組序列測定，正在開展后基因組研究。開展了深海沉積物宏基因組文庫的構建，成功構建了一個深海5000米水深沉積物的cosmid基因文庫，通過對克隆子的分析發現文庫中微生物來源主要是一些不可培養的微生物新種，部分克隆子序列測定發現克隆子上大部分基因是新基因。目前已篩選到多個能表達生物活性物質的克隆子，正在進行序列測定?？傊?，深海生物研究是一個依賴于工程技術的高投入項目，我國深海生物基因資源開發利用研究的快速發展還需要更多資金和人才的不斷投入。
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基因組學概述范文6
關鍵詞：科學計算；大數據處理；超級計算機；模擬仿真；并行計算
1引言
在現代科學研究和工程實踐中，通常使用數學方程式來表示某些自然科學規律，產生了眾多復雜繁瑣的數學計算問題[1]?；谄胀ㄓ嬎愎ぞ邅斫鉀Q這些問題，將耗費大量人力物力，甚至無法得到準確結果。而科學計算[2]，利用計算機仿真、重現、預測或探索自然世界萬物運動規律和演變特性的全過程，通過研究合理的計算方法，設計高效的并行算法，研制合適的應用程序，能準確、高效地模擬各領域研究過程，分析計算結果。然而，普通計算機的科學計算能力往往是有限的，現有的計算能力無法高效地解決某些基礎學科和工程技術部門的科學計算問題，如長期天氣預報、石油勘探、飛機整體氣動力等等。
與此同時，地震檢測儀、粒子碰撞器、天文望遠鏡以及高通量分析裝置等大型科學儀器的研制和發展[3]，產生了大量非結構化或半結構化的數據，使得“大數據”趨勢變得越來越突出[4]。如今，許多科學發現和見解由大量數據集驅動，“大數據”被認為是除了實驗、理論和計算方法之外的第四種科學范式[5]。數據生成的容量、速度和多樣性構成了分析大數據的主要挑戰。
為提高科學計算能力，解決大數據問題，高性能計算(HPC)[6]技術迅猛發展。高性能計算機代表用于解決計算密集型科學和工程問題的高端計算基礎設施。我國的高性能計算早已突破每秒浮點運算千萬億次的壁壘，并繼續解決性能、可擴展性、可編程性、能效和可靠性等問題，探索新的支持技術以達到e級計算能力。
目前，高性能計算機已在多個領域得到了成功的應用[7]，但仍存在大量可供多個研究機構使用的空閑節點。本文簡介了一些高性能計算機系統及其性能，針對近年來在高性能計算機上的各大領域應用實例進行總結，并對在其他領域的應用做出了展望，以促進更高效、全面地使用高性能計算機。
2高性能計算機系統概述
中國首臺千萬億次超級計算機，是“天河一號”?！疤旌右惶枴背売嬎銠C使用由中國自行研發的“龍”芯片，其峰值計算速度能夠達到1.206TFlop/s，同時Linpack實測性能達到了0.563TFlop/s，該超級計算機位居當時公布的中國超級計算機前100強之首，中國成為了繼美國之后世界上第二個能夠自主研制千萬億次超級計算機的國家。
天河一號采用6144個英特爾通用多核處理器和5120個AMD圖形加速處理器，其內存總容量98TB。至于點對點通信的帶寬就達到了40Gbps，而其用于共享的磁盤總容量則達到1PB。該超級計算機系統部署于天津濱海新區的國家超級計算天津中心作為業務主機。
2013年，由國防科學技術大學研制的“天河二號”大型超級計算機以每秒33.86千萬億次的浮點運算速度成為全球最快的超級計算機，位列國際大型超級計算機TOP500榜首。隨后，“天河二號”實現了世界最快超算“六連冠”。天河二號采用基于加速器的架構[8]。在可接受的總成本、功率預算、支持可靠性、可用性和可服務性(RAS)的能力、應用開發和移植的復雜性下提供高的計算性能。
天河二號的硬件系統由五個子系統組成，包括計算系統、通信系統、存儲系統、監控診斷系統和服務系統。它由16000個節點組成，每個節點有2顆基于IvyBridge-EXeonE52692處理器和3顆XeonPhi，每個節點的內存是64GB。所有的計算節點都通過專有的高速互連系統連接。還提供了一個服務子系統的4096個節點，以加快高吞吐量的計算任務，如大數據處理。存儲子系統包括256個I/O節點和64個容量為12.4PB的存儲服務器。天河二號文件系統命名為h2fs，采用麒麟操作系統、基于SLURM的全局資源管理。支持大多數現代編程語言，包括C、C++、Java、Python等。采用的是新型異構多態體系結構(Multipurpose-Heterogeneous)[9]。
天河二號的系統配置列于表1中。
“天河二號”集科學計算、大數據分析和云計算于一體，被認為是滿足工業和社會需求的戰略基礎設施。以超級計算機為支撐的高性能計算應用正加速向各個領域滲透。
Table1SystemindicatorsofTianhe-2
表1天河二號系統指標
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在國內早期的高性能計算機研究中，2004年6月超級計算機曙光4000A研制成功，落戶上海超級計算中心，標志著繼美國和日本之后，中國是第三個能研制10萬億次高性能計算機的國家。曙光能夠每秒運算11萬億次，進入全球超級計算機前十名。經過十多年發展，曙光E級高性能計算機系統項目現在是國家“十三五”期間高性能計算的重點專項，其最顯著的特點是突破了制約E級計算發展的各個關鍵技術，通過這樣原型機的研制去驗證E級的技術路線，為未來真正實現國產E級系統做技術鋪墊。
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Figure1StructureofSugon’sCPU
圖1曙光CPU結構
在2016年法蘭克福世界超算大會上，“神威·太湖之光”超級計算機系統成為新的榜首，速度較第二名“天河二號”快出近兩倍，效率提高三倍。
神威·太湖之光超級計算機由40個運算機柜和8個網絡機柜組成。每個運算機柜包含4塊由32塊運算插件組成的超節點。每個插件由4個運算節點板組成，一個運算節點板又含2塊“申威26010”高性能處理器。一臺機柜就有1024塊處理器，整臺“神威·太湖之光”共有40960塊處理器。每個單個處理器有260個核心，主板為雙節點設計，每個CPU固化的板載內存為32GBDDR3-2133。
在2018年的法蘭克福世界超算大會上，美國能源部橡樹嶺國家實驗室(ORNL)推出的新超級計算機“Summit”以每秒12.23億億次的浮點運算速度，接近每秒18.77億億次峰值速度奪冠，“神威·太湖之光”屈居第二。
3高性能計算機各大領域應用實例分析
為充分發揮高性能計算機的優勢，極大限度地滿足客戶需求，自超級計算機在中國開始發展以來，相關團隊都致力于擴展高性能計算在各個領域的利用，迎合各領域應用的計算要求，協助用戶配置應用環境，建立高效模型，設計合理并行算法，以實現各領域的科學計算和大數據處理在高性能計算機上的應用。
3.1生物計算與精準醫療
根據廣州國家超級計算中心的內部統計[10]，生物醫學相關應用現在是超級計算中心的主要客戶。生物醫學研究主要包括生物大分子的結構模擬與功能建模，藥物設計與篩選，蛋白質序列分析，基因序列分析與比對，基因調控網絡的分析與建模，醫療衛生的雙數據分析及生物醫學文獻挖掘等。
生物醫學數據繁多，且一直呈指數增長。如世界最大的生物數據保存者之一，歐洲生物信息學研究所(EBI)，存儲超過20PB的數據，并且最近每年的數據量都增加一倍[11]。數據源的異質性，包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學、微陣列數據、文獻等，使其更加復雜。
針對典型類型的大數據——基因組大數據，在大數據框架(如Hadoop和Spark)的幫助下，云計算已經在大數據處理中發揮著積極作用?，F在，HPC在中國的快速發展使得以不同的方式解決基因組大數據挑戰成為可能。Yang等人[12]強調了在現代超級計算機上增強大數據支持的必要性，提出只需單個命令或單個shell腳本就能使當前的大數據應用在高性能計算機上運行，并且支持多個用戶同時處理多個任務的Orion作為高性能計算機的大數據平臺。該平臺可以根據大數據處理需求，合理分配所需的資源量，并使用HPC系統軟件棧自動建立和配置可回收的Hadoop/Spark集群。以華大基因提供的基因組學大數據作為案例研究，測試基因組分析流水線SOAPGaea的FASTQ過濾、讀取對齊、重復刪除和質量控制四個過程，證明了Orion平臺的高效性。
為更好地了解基因的精細結構、分析基因型與表現型的關系、繪制基因圖譜，DNA序列分析成為生物醫學中的重要課題[12]。
DNA序列的排序是對DNA序列分析的基礎[13]。通常先使用測序儀得到生物體基因組的一些片段，再利用計算機對片段進行denovo拼接，從而得到DNA序列的排列順序。而隨著測序儀的發展，基因組的數據量增大，分析復雜性提高，普通計算工具分析數據會消耗大量時間和空間。張峰等人[14]基于高性能計算機，使用一種新型序列拼接工具SGA(StringGraphAssernbler)，對任務之間數據耦合度小的分批構建FM-Index，采用粗粒度的多進程并行；對任務之間數據耦合度較大的FM-Index合并過程，采用多線程的細粒度并行。這種多進程與多線程的混合并行策略，使用并行計算代替通信開銷，測試小規模數據時，將索引構建時間的最佳性能提高了3.06倍。葉志強等人[15]在基因組排序時，引入隨機listranking算法，基于高性能計算機，使用MPI并行實現Pregel框架的線性化步驟，利用節點之間的通信和計算能力，減少了線性化步驟時間。
SNP(單核苷酸多態性)檢測是DNA序列分析的關鍵步驟[16]。它將對齊的read、參考序列和被編排的數據庫(如數據庫SNPP)作為輸入，通過站點檢測對齊的read和引用站點的信息，生成SNP站點的列表。SNP檢測工具SoAPSNP可以用一個多星期的時間來分析一個覆蓋20倍的人類基因組。崔英博等人[17]通過重新設計SOAPSNP的關鍵數據結構以降低內存操作的開銷，設計CPU與XeonPhi協作的協調并行框架，以獲得更高的硬件利用率。并提出了一種基于讀取的窗口劃分策略(RWD)，在多個節點上提高吞吐量和并行規模，開發了SOAPSNP的并行版本MSNP，在沒有任何精度損失的情況下，利用高性能計算機的一個節點實現了45倍的加速。
方翔等人[18]利用高性能計算機，構建了由基因組與轉錄組測序數據分析、蛋白質結構預測和分子動力學模擬三個功能模塊組成的生物信息平臺分析水產病原，對約氏黃桿菌等多種水生動物病原進行生物信息學分析。
從生物醫學文獻中提取有價值的信息的一種主流方法是在非結構化文本上應用文本挖掘方法。然而，大量的文獻需要分析，這對文本挖掘的處理效率提出了巨大的挑戰。彭紹亮等人[19]將針對疾病實體識別的軟件DNorm加入可高效識別基因、蛋白質、藥物、基因通路等實體關系的文本挖掘工具PWTEES流水線中，擴充了PWTEES的功能。使用LINNAEUS導入MEDLIN數據庫提供的摘要，并在個人賬戶目錄下，動態使用計算節點，編譯安裝配置了非關系型數據庫(MySQL)，將大量非結構化數據(文獻)轉為結構化數據。將平時在普通服務器上需100天能完成的文本挖掘過程縮短為1小時，并利用200個進程并行挖掘7萬篇頭頸癌相關文獻中的關鍵命名實體，得到了80%以上的并行效率。Xing等人[20]開發了一個可運行的框架PARABTM，它能夠在超級計算機上實現并行文本挖掘。以GNormPlus、tmVar2.0、Dnorm三種命名實體識別任務為例，對多個數據集上PARABTM的性能進行了評價。結果表明，使用PARABTM并行處理策略中的短板匹配負載平衡算法(Short-Boardloadbalancingalgorithm)，最大程度地提高了生物醫學命名實體識別的處理速度。
3.2全數字設計與制造
數字設計與制造是一種以計算機系統為中心的集成制造方法。隨著制造工廠中計算機系統數量和質量的提高，數字化趨勢迅速。越來越多的自動化工具被用于制造工廠，有必要對所有機器、工具和輸入材料進行建模、模擬和分析，以優化制造過程。而模擬能夠建模和測試一個系統行為特性，讓工程師能夠用更低耗、更快速同時更安全的方式來分析所做的設計會產生什么樣的影響。模擬的應用范圍廣泛，涵蓋了產品設計、過程設計以及企業資源安排[21]。在模擬過程中，利用超級計算機強大的計算能力，使工程師能在幾分鐘或幾小時內仿真和測試數千種設計方案。
利用數字化的方式，可以對產品進行結構力學分析、流體力學分析、電磁設計和多物理場模擬等多種計算仿真。
在計算流體力學CFD(CcomputationalFluidDynamics)領域的一大熱點研究問題就是如何在當前主流的眾核異構高性能計算機平臺上進行超大規模計算。楊梅芳等人[22]在高性能計算機的單個節點上，利用超然沖壓發動機燃燒數值模擬軟件LESAP模擬一個實際發動機燃燒化學反應和超聲速流動的問題，采用OpenMP4．0編程標準，向量化SIMD，優化數據傳輸過程，均衡基于網格塊劃分的負載技術，實現了軟件面向CPU+MIC異構平臺的移植，達到了3.07倍的性能加速比。王勇獻等人[23]面向高性能計算機探索了高階精度CFD流場數值模擬程序的高效并行性。在高性能異構并行計算平臺上進行了多個算例的數值模擬的結果顯示最大CFD規模達到1228億個網格點，共使用約59萬CPU+MIC處理器核，實現了移植后的性能大幅度提高。通過將算法移植到超級計算機進行大規模并行，能夠實現高效的流體力學分析。而文獻[24-26]都是針對空氣動力學中的具體分類利用高性能計算機進行模擬以驗證有效性的研究。利用數字化設計，能夠快速低成本地對設計性能進行分析評估。
在圖像模擬中，Metropolis光傳輸算法能夠利用雙向路徑跟蹤構建出由眼睛到光源的路徑，是MonteCarlo方法的變體。然后，使用Metropolis算法靜態計算圖像中光線的恰當的散射狀態，由一條已發現的光到眼睛的路徑，能搜索到鄰近路徑。簡單地說，Metropolis光傳輸算法能夠生成一條路徑并存儲其上的節點，同時能通過添加額外節點來調整并生成新的路徑。隨著對照片級真實感圖像的要求越來越高，為Metropolis光傳輸算法開發高效且高度可擴展的光線跟蹤器變得越來越重要。主要是渲染圖像通常需要花費大量時間，開發高效且高度可擴展的光線跟蹤器的困難來自不規則的存儲器訪問模式、光攜帶路徑的不平衡工作量以及復雜的數學模型和復雜的物理過程。Wu等人[27]提出了一種基于物理的高度可擴展的并行光線追蹤器，并在高性能計算機上進行了實現，利用多達26400個CPU內核，證明了其可擴展性，能夠從復雜的3D場景生成逼真圖像。
模擬高場非局部載流子傳輸同樣需要3DMonteCarlo模擬方法，通過適當的量子校正涵蓋散射效應，半經典的MC模擬能夠給出準確的結果。但是，MC方法中3D模擬和量子校正都需要巨大的計算資源[28]，由效率出發超級計算機的計算能力就至關重要了。文獻[29]中，通過在高性能計算機上使用IntelMIC協處理器，進一步提高了之前工作中開發的3D并行的繼承MC模擬器的并行效率。
對于高性能計算機在全數字設計和制造領域的集成應用，國家超級計算廣州中心推出了天河星光云超算平臺，以云服務的方式提供CAE計算和HPC訪問，大大降低了數字設計的門檻，支持產品設計的全工作流。目前基于該平臺支撐的項目有諸如國產大飛機、高鐵等，都是國家工業生產中重要項目[30]。
3.3地球科學與環境工程
基于該應用領域，超級計算機的主要作用在于變革對自然界中諸如地理狀況、海洋、大氣等種種元素的模擬方式。以超算為平臺，不僅能模擬出地球上每個時期的狀況，甚至是對宇宙中的種種同樣能進行模擬分析，讓地球科學和環境工程的研究范圍不再限于此時此地，而是更廣闊的空間。
在宇宙學的層面，早在2015年就利用高性能計算機模擬出宇宙大爆炸后1600萬年之后至今約137億年的暗物質和中微子的演化過程，并將進一步尋找宇宙邊界的報告[31]。中微子雖然是自然界中的基本粒子之一，在宇宙大爆炸約1s后與其他等離子體物質退耦，形成看不見的宇宙背景，通過物理實驗和實際的天文觀測都無法精確測量中微子的質量。在高性能計算機平臺上，利用3萬億粒子來對宇宙中的中微子和暗物質的分布和演化進行模擬，開創了宇宙學中獨立測量中微子質量的道路。
在地球外圍層面上，大氣變化同樣是一個關注點。Xue等人[32]提出了一種基于高性能計算機的全球性大氣動態模擬的混合算法。通過使用更靈活的域分區方案來支持節點中任意數量的CPU和加速器，算法能夠充分利用超算的優良性能。當使用8664個節點，包括了近170萬個核心時，可以有效地利用節點內的三個MIC卡，對兩個IvyBridgeCPU(24個內核)實現4.35倍的加速?；诔晒Φ挠嬎?通信重疊，算法分別在弱和強縮放測試中實現了93.5%和77%的并行效率。
相較于廣袤無邊的宇宙，大部分人們對于腳下的土地更加關心。自然災害如地震、泥石流等，可能會造成巨大的生命財產損失，而地下油氣資源又是經濟社會發展所必需的，利用超級計算機去探索大地也是發展所需要的。
中石油集團開發的用于石油油氣勘探的GeoEast系統已經經過了十幾年的發展更新，在數據模型、數據共享、一體化運行模式、三維可視化、交互應用框架、地震地質建模、網絡運行環境和并行處理方面取得了多項創新與重大技術突破，是地震數據處理解釋一體化系統。目前GeoEastV3.0版本軟件總體達到國際同類軟件先進水平，為推動中國石油勘探開發領域不斷取得新成果發揮了重要作用[33]。但是，這樣的一體化系統在使用中勢必會產生大量的數據，這就對計算機的性能有了要求。因此，在GeoEast系統聞名世界的過程中，高性能計算機在幕后是功臣之一，保證了系統的順利運行，助力石油勘探工作[34]。而文獻[35]專注于地震模擬，提出了針對英特爾至強處理器的對于軟件SeisSol的優化，以適用于高性能計算機的計算環境中，通過全摩擦滑動和地震波的耦合仿真實現了空前復雜的地震模型。移植到高性能計算機的SeisSol提供近乎最佳的弱縮放，在8192個節點上達到8.6DP-PFLOPS，在所利用的整個高性能計算機上能達到18～20DP-PFLOPS，成功模擬了1992年蘭德斯地震。
3.4智慧城市云計算
城市發展經過多年的調整，已經在經濟上有了相當進展，目前從如何讓人們生活更加便捷出發，許多地區開始建設智慧城市。智慧城市(SmartCity)是指利用各種信息技術或創新意念，集成城市的組成系統服務，以提升資源運用的效率，優化城市管理和服務，進而能夠提高居民生活質量。智慧城市的發展不僅僅是對生活的改變，還能促進生產方式的轉變，解決在城市擴張及經濟高速發展中產生的一系列“城市病”問題。智慧城市，代表的是城市的智慧，由智慧，能夠衍生出智能中、知識和數字等更廣泛的內涵[36]。
迄今為止，廣州、北京、上海、寧波、無錫、深圳、武漢、佛山等國內城市已紛紛啟動“智慧城市”戰略，相關規劃、項目和活動漸次推出。高性能計算機云平臺應運而生，為智慧城市建立堅實、先進的基石。智慧城市由于其性能需求，對依賴的平臺的計算能力的要求會更高，而超算的計算能力就能為智慧城市的建設提供相當助力。在2014年，就有中國首臺千萬億次超級計算機“天河一號”在智慧城市中應用的報道，以其在天津濱海區的應用為例，“天河一號”的建筑信息領域的大數據平臺通過對建筑信息建模，實現對建筑物從規劃、設計、建造到后期物業管理理的全程數字化。此外，城市規劃、氣象預測、生物醫療、裝備制造、汽車碰撞模擬等行業，也能更多地通過“天河一號”，實現大批量數據計算、分析和存儲[37]。
而高性能計算機的持續計算速度進一步達到了億億次，所能提供的服務質量也更高，麒麟云平臺被部署在1920個節點(15個機柜)，其中64個節點(兩個機框)作為云平臺控制節點，其余節點為運行虛擬機的計算節點和分布式存儲的存儲節點。為方便管理，將計算節點進行分區管理，512個節點(4個機柜)為一區，用于滿足生產環境、適配環境、測試環境需要。分布式存儲沒有分區，所有節點形成一個全局的分布式存儲池，但在使用時可按需劃分指定容量的區域供不同用途使用[38]。這種云超算服務采用麒麟安全云系統實現虛擬化技術，將虛擬機資源遠程推送給用戶使用[39]?？赏ㄟ^互聯網遠程管理虛擬機資源，使高性能計算機云平臺資源能夠被更多人使用，超算的計算能力能夠更好地推動社會各個領域發展。2017年OpenStack的第15個版本中，麒麟云團隊在核心功能解決的Bug數，以及Commits的數量均進入全球前20，麒麟云的發展是非常迅速的，與開源社區緊密結合，貢獻突出[40]。
3.5材料科學與工程
在材料科學與工程的研究中，量子力學、經典動力學、統計力學是三大基礎且主要的研究方向。研究人員致力于材料參數的建模、多尺度平臺開發和新材料的設計、開發和優化。
分子動力學模擬在材料科學、生物化學和生物物理學等領域得到了廣泛的應用。分子動力學(MD)是研究分子和分子的物理運動的計算機模擬方法，它提供分子尺度上的微觀取樣?；谀芰考毣妮o助建模AMBER(AssistedModelBuildingwithEnergyRefinement)[41]是用于MD模擬的使用最廣泛的軟件包之一。然而，對于具有百萬原子級的系統的AMBERMD模擬的速度仍然需要改進。彭紹亮等人[42]在單CPU上的細粒度OpenMP并行、單節點CPU/MIC并行優化和多節點多MIC協作并行加速方面進行了改進。在高性能計算機上實現AMBER的并行加速策略，與原程序相比，實現了25～33倍的最高加速比。同時，對于計算資源的限制，分子動力學軟件GROMACS不能大規模地進行滿意的操作。Wang等人[43]提出了一種利用卸載模式加速GROMACS的方法。為了提高GROMACS的效率，提出了異步化、數據重組和數組重用等一系列方法。在這種模式下，GROMACS可以與CPU和IntelXeonPHITM多個集成內核(MIC)協處理器同時有效地配置，充分利用高性能計算機資源。
材料輻照效應(Materialirradiationeffect)是使用核能的重要關鍵之一。然而，由于高通量輻照設施和進化過程知識的缺乏，此效應的利用并不好。在高性能計算的幫助下，Hu等人[44]提出了一種新的數據結構，用于大規模并行模擬金屬材料在輻照環境下的演化?；谒岢龅臄祿Y構，開發了一種新的分子動力學軟件——CrystalMD，并在高性能計算機上進行了二兆個原子模擬，對MD輻射效應研究的模擬規模進行了擴展。
3.6其他領域
近年來，隨高性能計算的推廣，政府部門對超級計算機的重視，舊產業轉向新產業的變化及大量有高性能計算需求的企業對超級計算機的需求增大，超算人才培養初見成效[45]。在應用軟件開發等推動下，高性能計算機的適用范圍逐漸向更多領域滲透。
源于人工神經網絡的研究深度學習作為人工智能的一個新研究領域，在模仿人腦的機制來解釋如圖像、聲音和文本數據上有了很大進展。例如，卷積神經網絡(CNN)能準確地對大型圖像進行識別處理，然而CNN的訓練密集程度很高，特別是對于大型具挑戰性的任務，卷積層的參數數據量龐大。而高性能計算機的易訪問、高峰值等性能使學術界和工業界都可以輕松訪問相關平臺，并可以在合理的時間內訓練中等和較大規模的CNN。使用基于輸入展開以將其投影為矩陣乘法(Unfold+Parallel-GEMM)的算法的CAFFE、Theano、Torch7、Chainer、CNTK和TensorFlow等最先進的CNN基礎設施已可以在高性能計算機上進行部署和應用。
增強現實技術AR(AugmentedReality)，將真實世界信息模擬至虛擬世界，讓人隨時產生真實感受。通過高性能計算機高效地實現算法，可以數字虛擬孕育“互聯網+”新業態，開發虛擬試衣、模擬試駕等應用項目。
