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摘要：盆腔側方淋巴結（lateralpelviclymphnode，LPLN）是中低位直腸癌常見的淋巴回流通路，有14%～30%的局部中晚期直腸癌患者同時合并LPLN轉移。然而，術前診斷的遺漏和不規范的治療是導致術后LPLN復發的常見原因，同時也是診療中的難點之一。目前，側方淋巴結清掃術（lateralpelviclymphnodedissection，LPLND）的價值與意義，在國際上尚存爭議。近些年來，以往新輔助放化療（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）與LPLND相互替代的治療模式趨于融合，逐漸形成了一套精確化、個體化的治療策略。同時，隨著外科器械設備的更新與淋巴結示蹤劑技術的不斷發展，使得以往制約LPLND的因素逐漸消失，逐漸在臨床推廣開展。然而，針對直腸癌LPLN轉移的治療策略、nCRT后LPLND的適應癥、預后價值、有效清掃范圍、安全性仍存在諸多問題，仍需深入研究。
關鍵詞:直腸癌;側方淋巴結清掃;側方淋巴結轉移;新輔助放化療;手術
局部復發是導致直腸癌患者不良預后的常見因素。隨著全直腸系膜切除術（totalmesorectalexcision，TME）概念的提出與廣泛應用，直腸癌術后局部復發率（localrecurrence，LR）由13.5%～25.0%降至5%～10%[1]。然而，盆腔側方淋巴結（lateralpelviclymphnode，LPLN）是LR的主要部位，約占82.7%[2]。此外，14%～30%的中低位直腸癌患者在初次診斷時已存在LPLN轉移[3]。目前，針對直腸癌LPLN轉移治療上的認知和治療策略在國際上尚存差異，同時側方淋巴結清掃術（lateralpelviclymphnode，LPLND）的適應癥、有效清掃范圍、安全性仍存在諸多問題亟需深入研究。本文圍繞上述相關問題結合最新研究進展進行綜述。
1LPLN轉移治療策略
1.1新輔助放化療后選擇性LPLND
臨床懷疑LPLN轉移的患者，單獨的新輔助放化療（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）聯合TME未能完全清除LPLN轉移，存在較高的側方復發風險。此外，即使行雙側LPLND，也有相當比例患者術后出現LPLN復發，同時預防性的雙側清掃勢必會延長手術時間，增加手術風險。因此，國際上長期爭議的兩種治療策略并未完全解決進展期直腸癌患者LPLN復發的問題。近年來，包括中國在內的各國醫師探索更為充分可行的治療策略。隨著高分辨MRI在LPLN轉移診斷與療效評價中的不斷應用，nCRT后根據LPLN短徑、信號、邊緣等因素選擇性的進行TME+LPLND，將nCRT、TME、LPLND適時的三者相互結合運用，一方面，nCRT可以縮小腫大LPLN，提高R0切除，同時消除潛在的淋巴結微轉移；另一方面，選擇性LPLND可以清除nCRT后殘留的轉移灶，同時避免預防性雙側清掃所引起的過度治療?！吨袊蹦c癌側方轉移診療專家共識（2019版）》明確推薦對于懷疑LPLN轉移的中低位直腸癌患者，應聯合nCRT和LPLND。該治療模式逐漸獲得國內外的認可，并取得較好的療效[4]。然而，如何精準的選擇適用人群，合理的掌握nCRT后LPLND的適應癥是進一步優化該治療策略的關鍵。
1.2nCRT后選擇性LPLND的指征
有研究提出LPLN轉移的直腸癌患者在nCRT后，LPLN陽性率仍高達21.9%～71.7%[5]，選擇性的進行LPLND可以有效控制局部復發。然而在臨床實踐中，“選擇性”的定義仍未能具體準確的體現。目前，nCRT后通過高分辨率MRI評估的淋巴結大小、形態、邊緣及內部信號是預測LPLN轉移灶殘留的的指標。其中，LPLN短徑是目前作為預測LPLN轉移和術后局部復發最為常用的參數指標[6]，但是對于LPLN短徑的最佳閾值仍存在較大爭議。目前有不同研究常將nCRT后LPLN短徑8mm[6-7]、7mm[8]和5mm[9]作為最佳閾值。國內一項納入151例臨床懷疑LPLN轉移的直腸癌患者的病例對照研究，發現將nCRT后LPLN短徑為7mm設置為最佳閾值時，敏感度為92.5%，特異度為78.2%，具有較好的預測價值[8]。目前，針對nCRT后LPLN短徑的最佳閾值國內尚未達成共識。本研究認為，僅通過評估LPLN短徑來預防nCRT后LPLN轉移殘留是不充分的，應結合淋巴結在高分辨MRI上的影像學特點，如LPLN形態、信號、邊緣是否規則等特點[10]。此外，某些臨床病理因素，如病理分化程度（低分化或印戒細胞癌）、cT分期（cT3/T4）、cN分期（cN+）、壁外血管侵犯等，也可在LPLN轉移預測中有一定的診斷價值，提高診斷的準確度。
1.3LPLND在LPLN轉移患者中的治療價值
針對LPLN轉移的患者，治療性LPLND的療效尚存爭議。日本等相關研究甚至顯示LPLN轉移的患者即使行LPLND后，其遠期預后亦未達到明顯改善[11-13]。一方面，這可能是由于LPLN轉移的患者多合并肝、肺等遠處微轉移灶，初次就診時難以發現，是導致LPLND術后復發轉移的主要因素；另一方面，需術前對LPLN轉移患者精確評估，嚴格把握LPLND指征。LPLN轉移數量、位置往往是影響預后的關鍵因素[14-17]。日本一項全國性多機構研究納入了5789例行LPLND的患者，結果顯示髂內淋巴結轉移預后較好，其預后與N2b相似[14]。同樣，Yokoyama等[15]納入了一項131例LPLN轉移患者的回顧性研究，顯示局限于髂內或者閉孔的單個LPLN轉移的患者在LPLND后可以取得較好的遠期預后。本課題組近期研究結果發現，LPLN轉移患者即使行LPLND后預后仍然較差，LPLND可以對單個的髂內或閉孔轉移的患者提高生存獲益[13]。此外，不推薦對同時合并遠處和LPLN轉移的患者進行LPLND，全身綜合性治療往往是此類患者最佳的治療選擇。
2LPLND目前的爭議
2.1雙側或單側清掃
術前評估懷疑單側LPLN轉移時，另一側LPLN是否應常規同時進行清掃是國際上爭論的話題。Kanemitsu等[17]開展的一項納入兩個中心的中低位直腸癌患者的研究顯示，分別有137例和1054例患者分別行單側/雙側LPLND，行單側LPLND患者的術后局部復發風險是行雙側LPLND患者的兩倍。然而，行雙側LPLND的患者中，術后雙側LPLN陽性率僅為3.5%（37/1054）。目前研究報道同時出現雙側LPLN轉移患者的比例極低，在2.5%～3.5%[18]。LPLND手術難度大，操作要求高，雙側LPLND意味著手術時間與風險發生的幾率翻倍。同時，雙側盆腔自主神經及膀胱上下動脈損傷勢必會增加術后泌尿系與性功能障礙的可能[19]。因此，在發病率如此低的前提下對所有患者進行雙側LPLND，其獲益與損傷顯然是不成正比的?！吨袊蹦c癌側方淋巴結轉移診療專家共識（2019版）》明確指出，當術前評估可疑LPLN轉移時，僅清掃可疑轉移一側即可，不推薦常規行雙側LPLND。當影像學評估雙側均存在LPLN轉移的可能，或單側有可疑轉移淋巴結，且同時合并多個臨床危險因素時，才考慮行雙側LPLND。
2.2LPLND有效清掃范圍
LPLND清掃范圍直接決定了腫瘤根治性效果與預后，同時較大范圍的額外清掃也會引起相應副損傷。有報道95%以上的LPLN轉移發生于髂內血管與閉孔區域[20]，與國家癌癥中心數據與之相似[18]。同時，LPLN轉移超過閉孔和髂內血管范圍后，其發生同時性轉移的比例明顯升高，即使行LPLND后，其5年總體生存率依然較低[12，21]。因此，除非在術前影像學提示有明確轉移的情況下，推薦行LD2的淋巴結清掃，在保證腫瘤根治性效果的前提下，盡可能降低手術風險與副損傷。
2.3神經功能與髂內血管的保護
LPLND術后泌尿系統與性功能障礙發生率高達60%～70%。研究表明，下腹下神經、骨盆自主神經叢的保留可以有效降低該并發癥的發生，提高患者生存質量，同時并不會降低清掃效果[19]。日本JCOG2012臨床試驗比較了保留自主神經的TME+LPND與單獨TME的近期療效，結果表明保留自主神經的LPLND并不會增加術后排尿功能障礙發生率，因此，日本在全國范圍內推廣保留自主神經的預防性LPLND[22]。近些年，國家癌癥中心結直腸外科推進以筋膜為導向進行LLND，沿著筋膜層面進行分離，同時在保留自主盆腔自主神經的前提下，徹底進行淋巴結的清掃，減少了神經層面的損傷[23]。研究表明結扎髂內血管并不會引起相應供血器官的缺血[24]，但亦有由于髂內血管阻塞造成臀大肌缺血壞死或勃起功能障礙的報道[25]?！吨袊鴤确搅馨徒Y轉移診療專家共識（2019版）》推薦LPLND時應盡量保留髂內血管后干及臀上動靜脈，充分評估轉移淋巴結位置與血管的毗鄰關系，必要時結扎髂內血管前干或部分內臟支。若為達到腫瘤根治性原則，必須結扎髂內動脈主干時，保留另一側髂內血管，以保證膀胱、子宮等盆腔臟器的血供與功能[26]。
3微創時代LPLND技術的發展
3.1手術方式的發展
LPLND需要在狹窄的骨盆中對血管進行骨骼化解剖，需充分的暴露和清晰的術野。腹腔鏡微創、放大效果可以提供清晰的深入盆腔的視野，有助于盆腔血管、自主神經、輸尿管的辨別與保護，尤其是無血管的筋膜層面，減少術中臨近正常組織的副損傷。隨著微創理念與技術的不斷普及與成熟，近些年來，腹腔鏡在LPLND中的應用逐漸推廣，其具有術中出血量少、術后并發癥發生率低、胃腸功能恢復快、淋巴結清掃數量多等優勢，同時有著與開腹手術相似的腫瘤學治療結局及預后[27-30]。近些年，達芬奇機器人手術系統在結直腸手術中進行了不斷的探索與應用，使得腹腔鏡下的操作更為精準和易行。研究相繼證明了機器人輔助LPLND在神經血管的保護、淋巴結清掃精準性方面具有明顯的優勢[31-32]。但無論腹腔鏡亦或是機器人LPLND的遠期腫瘤學結局仍缺乏前瞻性大樣本的隨機對照研究進行驗證。
3.2淋巴結示蹤劑在LPLND中應用
淋巴結示蹤劑的在結直腸外科的應用與發展，有助于充分定位顯示淋巴結，便于術者安全精準的進行區域淋巴結清掃，避免淋巴結的殘留，降低術后復發轉移的可能[33-34]。近些年來，國內外學者將淋巴結示蹤劑同樣用于LPLND中，目前較為常用的是吲哚菁綠，研究發現可以明顯提高清掃效率，降低術中出血量，避免副損傷，同時顯著提高LPLN檢出率[35-36]。國家癌癥中心自2017年開始，嘗試性開展吲哚菁綠引導下的LPLND。研究發現，相比于傳統的腹腔鏡LPLND，吲哚菁綠引導下進行LPLND可以明顯降低術中出血量，同時提高淋巴結檢出率[36]。然而，不同于乳腺癌，淋巴結示蹤劑在陽性LPLN的特異度與敏感度較低，目前淋巴結示蹤劑仍處于探索階段，尚未出現合適的示蹤劑可以提高LPLN的陽性率。因此，仍需開展相關的研究，進一步提高淋巴結示蹤劑在LPLND中的應用價值。
4結語
目前，LPLND的價值與意義仍然是國際上爭議的焦點。以往nCRT與LPLND相互替代的治療模式，目前逐漸趨于融合。同時，隨著器械設備與技術的不斷更新發展，使得以往制約LPLND的因素逐漸消失，這項操作復雜、風險較高的術式也逐漸變得安全可行。此外，合適患者的選擇、手術指征嚴格的把握、清掃范圍的準確性、血管神經合理的保留是確保LPLND的治療療效與安全性的重要前提條件。目前，該領域尚有諸多問題未達成共識，有待多中心大樣本隨機對照研究提供高級別循證醫學證據。
作者:周思成 姜玉娟 趙巍 梅世文 梁建偉 湯堅強 劉騫