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表觀遺傳學的概念范文1
2表觀遺傳學概述每個細胞都具有全套基因，這全能性的基因如何表達出如此多樣性的細胞、組織 這一復雜有序表達調控過程被稱為表觀遺傳學[4]?；虻腄NA序列只是一個模板 ，高等生 物的每個細胞必須通過表觀遺傳信息的調控，有序地指令其遺傳信息的開啟或關閉。使全能 性基因表達出多樣性細胞、組織。它不僅對基因的表達、調控、遺傳有重要作用，而且在腫 瘤、免疫包括高血壓等許多慢性疾病的發生和防治中，也具有十分重要是意義。表觀遺傳變 量則是聯系基因組、環境和疾病的重要環節。表觀遺傳學的分子機制包括DNA甲基化、組蛋 白修飾、染色質重塑和RNA干擾等，其中最重要的是DNA甲基化和通過組蛋白修飾的染色質重 塑。這些調控機制有二個特征：一是它們可以受后天環境影響，具有可獲得性；二是它們可 遺傳性。在“全基因組關聯研究（GWAS）”發現了一些血壓 、高血壓的遺傳易感位點，但這些位點對人群血壓水平影響很?。ā?mmHg）[2]，這 一現象在其它復雜性狀疾病GWAS研究中普遍存在，稱為：遺傳性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重視表觀遺傳學的研究也是對類似高血壓這樣的復雜性狀疾病，呈現環 境和基因相關所致“遺傳性缺失”的揭示。
3表觀遺傳調控與線粒體代謝[6] 表觀遺傳學可提供環境與核DNA（nDNA）二者之間的相互關系。環境的關鍵要素是 對機體的能源給予可利用的熱量（calories）。通過細胞生物產能系統，經由糖酵介和線粒體 氧化磷酸化（OXPHOS）產生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），彌散越過染色 質和線粒體DNA（mDNA），并需有mDNA順式（cis）和反式（trans）二者的調節。生物產能系統轉化 環境中的熱能為ATP，乙酰輔酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及還原性NAD+。當能源充沛時， AT P和乙酰輔酶A磷酸化和乙?；旧|，開放nDNA轉錄和復制。當能源受限時，染色質的磷酸 化和乙?；瘑适?，抑制基因表達。經由SAM使DNA甲基化，也可由線粒體功能所修飾。磷酸化 和乙?；彩钦{節細胞信號傳遞的關鍵。所以，生物能源學提供環境與表觀遺傳二者相互作 用，最終組成表觀遺傳調控疾患的臨床表型（phenotype）。類似表觀遺傳疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X綜合癥，和癌癥等，常伴有線粒體功能失調。“生物能源學-表觀遺傳學 ” 的假設，也可更廣泛適用于如高血壓、糖尿病等一般常見的由環境-基因相互作用的疾病， 用來探索其病因、病理生理和指導其治療。
4表觀遺傳與高血壓的發生
41DNA甲基化與原發性高血壓：高血壓的發生和發展與DNA甲基化密切相關。11β_類固 醇脫氫酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、內皮素轉換酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因發生甲基化和去 甲基化，會影響代謝酶和受體的表達；從而通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，以及腎 性水鈉潴留等途徑引起高血壓的發生[7]。
411血管緊張素Ⅱ受體1型b（AT1b）：基因可通過甲基化調控，參與高血壓的發生和 發展。AT1b受體主要分布于腎上腺、垂體腎臟等部位，有實驗在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 飲食，其子代腎上腺AT1b受體基因啟動子發生顯著去甲基化，AT1b受體基因表達上調；引起 子代對血管緊張素的反應性升高，收縮壓、舒張壓均高于正常。表明AT1b受體的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血壓的潛在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性減低，通過皮質醇作用，導致鹽皮質激素受體（mine ralcorticoireceptor MR）過表達，并且有腎臟鈉離子的潴留，低鉀血癥和鹽敏感性 高血壓。這種情況發生在糖皮質激素治療，導致11β_HSD_2基因啟動子高甲基化，活性降 低，同時伴有尿中THF（四氫皮質醇）/THE（四氫可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG結合蛋白增強自主神經反應性：甲基化CpG結合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的產物。有報道[10]通過MECP_2致去甲腎上腺素轉運體基因沉默。去甲 腎上腺素轉運體是一種膜蛋白，通過此轉運體可將兒茶酚胺神經介質如去甲腎上腺素和多巴 胺轉運回突觸前（presynaptic）神經元而釋放。在腦力應激下，苯乙醇胺N_甲基轉移酶（PNM T）（將去甲腎上腺素轉換為腎上腺素，源于腎上腺髓質嗜酪細胞）釋放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以減少神經元再攝取去甲腎上腺素，而產生突觸與周 圍兒茶酚胺水平增加，自主神經系統反應增高，引起血壓升高和驚恐狀態。
414高同型半胱氨酸所致基因組DNA低甲基化與原發性高血壓：Kim等[11]對 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血壓水平調查，二者呈獨立正相關。具有高Hcy的高 血壓稱H型高血壓。對高Hcy引發的高血壓有多種解釋，而Hcy在機體內的功能是比較復雜的 ，機體內Hcy含量主要受遺傳和環境營養二種因素調控。環境營養因素主要指代謝輔助因 子：如葉酸，維生素B6、維生素B12等，如果葉酸、維生素B12不足，就會造成獲得性Hcy代 謝障 礙。維生素B12是5_甲基四氫葉酸轉甲基酶的輔酶，而5_甲基四氫葉酸是體內甲基的間接供 體，二者的缺乏使甲基不能轉移，阻礙甲硫氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。Hcy水平升 高時，肝臟中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供體S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 導致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因組低甲基化，容易誘發AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使這些受體和代謝酶基因表達上調，并通過RAS激活和腎性水鈉 潴留等途徑引起高血壓的發生。由此可見不同細胞類型有特殊甲基化模式，反映它們的多樣性和特殊性。甲基化模式遺傳（M ethylation Pattern Inheritance）可以經過一代至另一代，相應于環境對細胞的發展和功 能的改變。
42組蛋白乙?；c高血壓：染色質的基本單位為核小體，后者是由四種組蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二個分子構成的八聚體核心，N端尾部為單一的H1。組蛋白乙?；c基 因活化和DNA復制相關，組蛋白的去乙?；突蚴Щ钕嚓P。有報道[13]在用C172 NSC系列細胞給予生理劑量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，顯示組蛋白H3乙?；黾樱S突樣伸展，和標志神經干細胞nestin mRNA表達增加；M LT也對不同的其它組蛋白乙酰轉移酶亞型表達增加。MLT對富含MLT受體最后區（area postrm a AP）神經元的調控，提供輸出至嘴側延髓腹外側區（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管運動中樞興奮增加。RVML是腦干交感性輸出至血管的主要調節者。因而當RVML功能失 調時，也是人類原發性高血壓發生的一種重要機制[14]。
43SiRNA對NADPH氧化酶、氧化應激和RAS（腎素-血管緊張素）的升壓抑制作用：20世紀 90年現了小干擾RNA（SiRNA），RNA已成為重要的遺傳學信息的決定者和調控基因的表達 。RNA干擾（RNAi）是由雙鏈RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻譯，最終導致特異性 靶基因表達阻斷。SiRNA通常來源于mRNA、轉座子、病毒或異染色質DNA。經過Dicer酶切割 形成長20～25bp的小片段，并與靶基因mRNA互補鏈結合，產生轉錄后基因沉默（PTGS）。對于 SiRNA已成為近年來在腫瘤及一些復雜性狀的慢性疾患研究的熱點[15]。有報道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 誘導的 平滑肌細胞收縮反應。RNA沉默，減輕NADPH氧化酶活性和產生氧化應激；并在清醒小鼠給予 AngⅡ的第二周顯示減輕其進行性的升壓反應。
5展望近年來表觀遺傳調控高血壓、血管重構，以及有關高血壓的并發癥等，有較多的報道[ 17，18]。成為推動闡明高血壓這樣一種遺傳和環境因素相互作用所導致的復雜性狀的疾 病，拓展了新的領域，并引起極大的關注。然而，表觀遺傳領域的最大難題是清理出致病徑 路[19]。例如，表觀遺傳的DNA修飾能引起疾病，而有些致病因素又能誘發DNA修 飾，或染色體的重構。已知有些表觀遺傳修飾是后天獲得的，有些是遺傳的；但它不同于單 基因遺傳所致的特殊類型的高血壓，可以經過傳代后發生血壓升高，也可以逆轉。要系統地清理表觀遺傳調控高血壓的徑路及其發病機制，還需做大量工件。目前表觀遺傳學 對腫瘤的研究最為活躍，有些已轉化為臨床應用，取得了可喜的成果。表觀遺傳被假設為環 境與基因表達二者之間的調節者；而環境對機體最重要的因素是熱量的利用以及其調控機制 ；其次是隨齡的氧化損傷。這二者與線粒體的代謝密切相關。因此，在清理表觀遺傳致病徑 路，將表觀遺傳調控與線粒體代謝二者結合探討，可能更有利于闡明如高血壓這類復雜性狀 的疾病。表觀遺傳學在高血壓發生中的作用，及其在某種程度上的可逆性，這就為高血壓的防治提供 了新的靶點，為個體化藥物治療提供依據。更重要的是能確立高血壓是多基因和環境因素參 與的一種復雜性狀的病癥的概念，將高血壓的防治前移[20]，倡導更合理、健康、 優化的營養和生存環境。
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表觀遺傳學的概念范文2
[關鍵詞]表觀遺傳修飾；DNA甲基化；牙周??；炎癥；細胞因子
[中圖分類號]R 781.4[文獻標志碼]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.034
Association between epigenetic modification and periodontal diseasesLei Dan, Jiang Su, Wu Yafei, Zhao Lei.（Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）
[Abstract]Periodontitis is a multifactorial infection characterized by inflammation and destruction of tooth supporting tissues, the main cause of tooth lost. The pathogenesis is complex. Not only the periodontal pathogens and its metabolites damage the tooth supporting tissues directly, but also trigger immune response. Cytokines are pro－ducted during the immune response. In recent years, some researches demonstrated that the expressing of cytokines gene was regulated by epigenetic modification. Owing to cytokines, epigenetic modification has something to do with the periodontitis. In this review, the epigenetic modification involved in periodontitis and research progress were discussed.
[Key words]epigenetic modification；DNA methylation；periodontitis；inflammation；cytokine
表觀遺傳學的概念與遺傳學相對，1942年，沃丁頓最早提出了“epigenetics”一詞，主要指研究基因型和表型之間的關系。1987年，霍利迪針對“epigenetics”給出更進一步的定義[1]，即現在比較統一的認識，他認為其是一門主要研究沒有DNA序列改變并且可以遺傳的基因功能變化的學科。表觀遺傳機制主要是通過調控基因轉錄來調節基因的表達，表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化、DNA乙酰化、基因印記、基因沉默等[2]。本文就DNA甲基化和組蛋白乙酰化與牙周病的相關性作一綜述。
1表觀遺傳學及相關概念
1.1DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferases，DNMT）的作用下，催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將一個甲基基團添加到DNA分子中的堿基上。這種甲基基團的添加主要發生在DNA的轉錄啟動因子CpG島（基因組中富含CpG二核苷酸的一些區域）內的胞嘧啶C5上的碳原子，形成5-甲基胞嘧啶[3]。DNA甲基化后，能直接干擾特異轉錄因子，如核因子-κB與啟動子的識別位置結合，甲基CpG結合蛋白與轉錄因子競爭性結合甲基化DNA位點，均可使轉錄因子與DNA分子的結合減少，因此DNA甲基化會抑制特定基因的轉錄過程。如果DNA未發生甲基化或者去甲基化后，特定轉錄因子與DNA分子的結合會恢復正常或者增多，因此DNA去甲基化能夠促進特定基因的轉錄過程[4]。
1.2染色體組蛋白修飾
組蛋白是染色質基本結構單位核小體的核心部分，外周被DNA纏繞。當組蛋白發生結構改變，即發生組蛋白修飾時，常常會影響基因的轉錄和表達。目前，有關組蛋白修飾的研究多集中在組蛋白乙酰化方面。組蛋白乙?；墙M蛋白乙酰基轉移酶（histone acetyltransferase，HAT）將乙酰輔酶A的乙?；糠洲D移至組蛋白氨基末端上特定賴氨酸殘基的ε-氨基基團上。帶負電的乙?；税被鶊F的正電荷，此時DNA分子本身的負電荷使得DNA構象展開、核小體結構松弛。松弛的核小體結構可促進轉錄因子與DNA分子的接觸，因此組蛋白乙?；せ盍颂囟ɑ虻霓D錄過程；當組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）移去組蛋白賴氨酸殘基上的乙?；鶗r，組蛋白恢復正電性，增加了與DNA之間的吸引力，使啟動子不易接近轉錄調控元件，從而反向抑制特定基因的轉錄[5]。
近年來，許多學者進行了表觀遺傳修飾的相關研究，大多涉及的均是腫瘤、癌癥、自身免疫性疾病等，對炎癥性疾病的研究較少。
2炎癥發生的分子機制
炎癥反應以免疫細胞的滲出為其重要特征，滲出的免疫細胞分泌的細胞因子與炎癥的發生發展緊密相關。免疫細胞主要包括T細胞、B細胞、單核吞噬細胞和樹突細胞等。T細胞是參與炎癥反應的重要免疫細胞，慢性炎癥炎灶部位出現大量激活的CD4+T輔助細胞（T helper，Th），識別并幫助CD8+Th細胞殺死外源病原菌。CD4+Th細胞還能分化為多種效應T細胞：Th1、Th2、Th17。
3表觀遺傳修飾對炎癥反應的調控
3.1Th1/Th2細胞的分化及其細胞因子
天然CD4+T細胞在抗原呈遞細胞信號作用下，分化為Th1或者Th2細胞，發揮不同的免疫功能。Th1細胞能夠調節細胞免疫，分泌干擾素（interferon，IFN）-γ、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細胞介素（interleukin，IL）-2等細胞因子抵抗細胞內的細菌或病毒。Th2細胞介導體液免疫，分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，抵抗胞外病原體[6]。
天然CD4+T分化為Th1和Th2細胞依賴于表觀遺傳修飾。包括各自特異性細胞因子基因的組蛋白乙?；虳NA甲基化等。Th1細胞的分化受ifn-γ基因DNA低甲基化及組蛋白3高乙?；蚑h2的特征細胞因子———il-4、il-5、il-13基因的表觀遺傳沉默的調控，而Th2細胞分化則受il-4、il-13基因的組蛋白3快速乙?；蚑h1特征細胞因子———ifn-γ基因的表觀遺傳沉默的調控[7]。
3.2Th17細胞分化及細胞因子
CD4+T除分化為Th1和Th2外，近年來發現了一種新的Th細胞亞群，即Th17細胞。Th17細胞分泌IL-17和IL-17F，具有較強的促炎性，在炎癥疾病中具有重要作用。與Th1、Th2的分化一樣，Th17的分化也受表觀遺傳修飾的調控，其特點為il-17基因啟動子區存在組蛋白乙酰化和甲基化現象[8]。
3.3CD8記憶性T細胞的分化及其細胞因子
CD4+T細胞與CD8+T細胞的激活密切相關。天然CD8+T細胞激活分化為CD8記憶性T細胞（CD8 memory T cells，CD8Tm）。CD8Tm能分泌促炎細胞因子，如IL-2、IFN-γ，參與炎癥反應。CD8+T分化為CD8Tm的過程中受表觀遺傳修飾的調控，其特點是細胞因子il-2和ifn-γ基因啟動子區DNA低甲基化和ifn-γ基因啟動和增強區的組蛋白乙酰化[9]。
綜上可知，炎癥反應中的免疫細胞在發揮定向分化功能的過程中，存在表觀遺傳修飾，與炎癥性疾病的發展密切相關[10]。
4表觀遺傳修飾與牙周病的調控
4.1對基因的調控
現在人們普遍認為，研究表觀遺傳現象的一個經典模式就是雙胞胎。同卵雙生的2個人具有完全相同的基因組，在同樣的環境中長大后，他們在性格、健康方面仍會有較大的差異[11]。
在對雙胞胎牙周疾病的研究中，學者們發現其牙周病的表型往往有所不同。Torres de Heens等[12]在排除了教育程度、吸煙、病原菌等的影響，對同卵雙胞胎的牙周病表型進行研究后發現，同卵雙胞胎之間的附著喪失、牙槽骨吸收程度均不一致，且雙胞胎年齡越大，牙周病表型的差異性也越大。由此提示，表觀遺傳修飾可能參與了牙周病相關基因表達的調控。
X染色體上的基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metallo proteinase，timp）-1基因表達產物TIMP-1是基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的抑制因子，其可通過酪氨酸蛋白激酶和絲裂素活化蛋白激酶途徑促進破骨細胞的骨吸收作用；在高濃度時抑制MMP活化，在低濃度時反而促進MMP的活化。正常狀態下，女性2條X染色體中的一條處于甲基化修飾狀態時，此X染色體上的基因不表達[13]。國內外學者均在女襲性牙周炎患者中發現，2條X染色體上的timp-1基因都處于去甲基化狀態時，才有活性表達，由此會引起TIMP-1生成增多，促進牙槽骨吸收。男性只有一條X染色體，由此提示，女襲性牙周炎的發病率高于男性可能與timp-1基因的表達有關[14]。
4.2牙周致病菌
牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌是常見的牙周致病菌，檢出率高，致病作用確定。
牙齦卟啉單胞菌是檢出率最高的牙周致病菌，與牙周病密切相關。伴放線放線桿菌的致病性與其毒力因子密切相關，如菌毛和囊泡可介導其對宿主上皮細胞的黏附、侵入，毒素分泌等[15]。DNA腺嘌呤甲基轉移酶是DNA甲基化的關鍵酶，與革蘭陰性菌的生物功能相關，可調節毒力相關基因的表達。Wu等[16]在研究伴放線放線桿菌時發現，敲除dam基因的菌株和標準菌株與人口腔上皮癌細胞黏附后，缺乏株分泌的白細胞毒素是標準株的24倍。這可能是因為敲除dam基因后，伴放線放線桿菌白細胞毒素基因的DNA甲基化減少，呈低甲基化狀態，dam基因的表達增強導致的。但具體作用機制不明確，需進一步研究證明。
4.3調控牙周炎癥反應
4.3.1發病機制牙周病的始動因子是牙菌斑。菌斑微生物及其毒性產物引發并驅動炎癥反應，同時激活宿主的免疫細胞，產生并釋放多種細胞因子。IL、IFN、轉化生長因子-β、TNF、前列腺素E2等，能調節破骨細胞的分化，導致牙槽骨吸收。MMP可以直接破壞和降解膠原，還可以通過分泌細胞因子，降解結締組織，并使其降解持續和延長，是牙周組織破壞的最主要侵襲者。牙周炎發病過程中，涉及的細胞因子主要有IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、MMP等。
4.3.2調控牙周病相關細胞因子表觀遺傳修飾調控細胞因子基因的表達，DNA高甲基化和組蛋白去乙?；梢种萍毎蜃拥谋磉_，而DNA低甲基化和組蛋白乙?；瘎t能促進基因的表達。在牙周炎患者中，常常有多種細胞因子的表達增高。有研究[17-19]發現，細胞因子的分泌增多與其基因的表觀遺傳修飾存在相關性。慢性牙周炎患者的口腔上皮細胞中，ifn-γ、il-6、tnf-α基因啟動子區DNA常常處于低甲基化狀態，促進了相應的mRNA表達增多，分泌了IFN-γ、IL-6、TNF-α蛋白[20]。牙周炎活動期ptgs2基因啟動子DNA甲基化僅為靜止期的1/5，因此活動期PTGS2的表達較靜止期明顯增多。在侵襲性牙周炎和慢性牙周炎患者的口腔上皮細胞中，il-8基因啟動子區的低甲基化均明顯高于健康對照組。由此可見，表觀遺傳修飾的DNA甲基化能夠調控ifn-γ、il-6、tnf-α、ptgs2、il-8基因的轉錄，在牙周炎癥的發生發展中起一定的作用。
5小結和展望
表觀遺傳修飾的DNA高甲基化能抑制細胞因子基因的表達，反之則可促進其表達，此過程的調控依賴于DNA甲基轉移酶和組蛋白去乙酰化酶，以及它們的促進劑或抑制劑[21]。表觀遺傳修飾與牙周病的相關性尚處于探索階段，學者們在牙周炎癥組織中發現存在表觀遺傳修飾的改變，但其具體機制尚不明確，需進一步研究。
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表觀遺傳學的概念范文3
原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PID)是由免疫系統成分遺傳性缺陷所致的一組綜合征，可導致抗感染能力、免疫穩定功能、免疫監視能力降低，引起各種病癥。從1952年Bruton首先證實報道先天性無丙球蛋白血癥為免疫缺陷病以來，對PID的研究已經歷近60年的歷程。尤其是近30年來分子遺傳學和免疫學的進步，導致越來越多人類PID被發現和鑒定，迄今為止已發現160多種PID[1]，加深了人們對PID的認識，它已成為世界性公眾開始關注的一個重要的公共健康問題，已被越來越多的國家所重視。本文就PID的發現和研究歷史、PID分類進展及各類PID發生比率等方面予以重點介紹。
1PID的發現和研究歷史
20世紀50年代之前，致死性感染比較常見，人們對免疫缺陷病知之甚少。第二次世界大戰后抗生素廣泛使用，認識到淋巴細胞在宿主防御中起著關鍵作用，并能應用蛋白電泳技術檢測血清中的抗體蛋白，從而能對感染遺傳性敏感的患者進行鑒定。1952年美國兒科醫師Bruton報道了一例8歲男孩患無丙球蛋白血癥(agammaglobulinemia)[2]，他通過遺傳學(發生于男孩，有家族史、為X-性聯隱性遺傳)、臨床病程(早期發病、反復化膿性感染、抗生素不能根治)和免疫學(血清電泳無丙球蛋白，用肺炎球菌、白喉、傷寒疫苗免疫不產生抗體，輸入人丙球蛋白能有效防治細菌感染)研究證實它是一種遺傳性免疫缺陷病，確立了免疫缺陷病的概念，開啟了人們對免疫缺陷病的認識。
實際上在Bruton之前，已臨床發現免疫缺陷病[3]。1922年Schultz報告了中性粒細胞減少癥，1926年Syllaba和Henner報告了毛細血管擴張性共濟失調(ataxia telangiectasia，AT)，1929年Thorpe和Handley發現了粘膜皮膚白色念珠菌病，1937年Wiskott年發現了Wiskott-Aldrlch綜合癥，1950年Glanzmann和Riniker發現了無淋巴細胞的重癥聯合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID)。甚至在這些報告之前1919年Moore就在一豚鼠系中發現了未明確的常染色體隱性遺傳的補體缺陷。上世紀50年代主要通過家族遺傳史分析、臨床病程(尤其是反復感染、病情重、抗生素難以治愈、病期長等)、白細胞總數和分類計數、血清蛋白電泳、疫苗接種后抗體產生水平等對免疫缺陷病進行分析和診斷，并認識到PID有異質性。
20世紀60年代胸腺的作用和抗體產生細胞組織來源的闡明，確立了現代細胞免疫和體液免疫的概念[4]。人類免疫球蛋白類和亞類的確定，利用制備的抗血清用免疫電泳和單相免疫擴散技術進行定量分析，導致了IgA缺陷病的發現[5]，但是不能區分T細胞和B細胞。到20世紀70年現了區分T細胞和B細胞的方法。1970年Pernis等首先發現家兔B細胞表面具有Ig[5]之后不久，一些工作者報告觀測到綿羊紅細胞能與人淋巴細胞的一個亞群結合形成“玫瑰花環”，1974年Schiff等證實這個亞群細胞就是T細胞和NK細胞[5]。從而可利用這些方法計數T細胞和B細胞。1975年單克隆抗體技術[5]及70年代后期流式細胞術的出現極大改善了計數不同免疫細胞的技術能力。
20世紀80年代由于分子遺傳學和分子免疫學的發展，開啟了對免疫缺陷基因的染色體定位分析、克隆鑒定和測序，建立了按基因克隆基因產物氨基酸序列分析免疫缺陷分子機制研究的技術線路，加速了免疫缺陷基因的發現和鑒定，促進了免疫缺陷機制的研究。1986年根據染色體基因定位分析克隆出了第一個免疫缺陷基因——X-性聯慢性肉芽腫病的phox91基因[6]。隨后四年(1987-1990)年，數個實驗室很快證實了phox91基因編碼產物的氨基酸序列結構，并闡明了其免疫學缺陷的分子機制[7]。通過自發性免疫缺陷動物模型和人工建立的免疫缺陷小鼠(插入免疫成分的突變基因產生的基因敲除小鼠)，也成為研究PID的重要技術，可以從基因水平、分子水平、細胞水平、整體水平探討免疫缺陷機制和深入闡釋免疫系統功能[8]。免疫學是一門實驗科學，現代分子生物技術和免疫學實驗技術的進步，極大的促進了免疫學向縱深發展，推動了PID的深入研究，也為快速發現新的PID、科學分類、鑒別和治療奠定了基礎。
2PID的分類
2.1國際PID分類會議
PID是一類相對少見的疾病，20世紀60年代末，將這類疾病分為體液和細胞免疫缺陷兩個部分。世界衛生組織(WHO)為了對PID統一命名和分類，指導和提高PID的臨床診斷、鑒別和治療水平，于1970年首次組織了一個專家委員會，開始對PID進行統一命名和分類，到2009年共召開了16次會議[9-11](見表1)。1977年召開的第三次PID專家委員會，WHO倡議PID專家委員會每2~3年組織召開一次會議，對PID分類和命名進行重新修訂，會后發表分類報告。1996年第10次英國布里斯托爾會議決定，以后的會議組織委員會由國際免疫聯合會(IUIS)和Jeffrey Modell Foundtion(JMF)共同擔任。最近一次會議于2009-06月在愛爾蘭都柏林召開，參加人員除專家委員會成員外，有來自世界六大洲參加者200多人，發言人數30多名。這些會議作為媒介，科學展示了PID及相關課題的研究進展，有力推進了PID的臨床和基礎研究，逐漸加深了人們對PID的認識和關注。表1國際PID分類會議表2八類PID JMF中心調查的發生比率
2.2PID分類進展
1970年第一次PID分類國際會議對10種已知的PID進行了統一命名。2000年之前主要根據免疫系統受損的主要成分對PID進行分類，1999年IUIS對PID的分類主要分為5大類[12]：聯合免疫缺陷、主要抗體缺陷、其他確定的綜合征、先天性吞噬細胞缺陷、補體缺陷。21世紀開始PID的劃分除了按免疫系統受影響的主要成分外，還要根據免疫缺陷的致病性進行劃分。2004年發表的報告增加了3大類缺陷病：免疫失調性疾病、固有免疫性疾病、自身炎癥性疾病，以后大的分類沿續了2004年的分類模式[9-11]。20世紀70~80年代分子遺傳學和免疫學的飛速發展，有力地促進了對PID的研究。自1986年第一個免疫缺陷基因——X-性聯慢性肉芽腫病的phox91基因被鑒定后[6]，PID發病的分子基礎被逐漸闡明。1999年約有50個PID基因被發現[12]，到2009年被確定的免疫缺陷基因已上升到約160個[9]，每年約有10個免疫缺陷基因被發現，估計到2020年將有300多種PID被發現[13]。
2009年新的分類表中在原項目如病名、基因缺陷/推測的致病性、遺傳方式、相關特征等基礎上新增設一列，以說明各種PID疾病發生的相對頻率[9]。應該指出，這些頻率的估計是基于已有的文獻報道，除了少數例外，沒有可靠的流行病學資料可以可靠地定義PID的發病率。此外，PID的頻率在不同的國家可能會有所不同，某些人群(特別是一些地方種族隔離的群體)由于基礎影響和遺傳漂變，對特定PID基因突變頻率會更高。例如，DNA的交聯修復蛋白1C(DCLRE1C)(Artemis)和Z-70相關蛋白(ZAP70)缺陷，在阿薩巴斯卡語印第安人和門諾教會成員中比其他人群更常見。同樣，MHC-Ⅱ類缺陷，更容易出現在非洲北部。常染色體隱性免疫缺陷在高血緣率種群中發生頻率較高[9]。表3JMF中心對原發性免疫缺陷病發生比率調查雖然PID的分類是為了協助鑒別、診斷和治療病人，但不應教條應用。特別是各PID盡管報告有典型的臨床及免疫表型，但是已認識到這些疾病表型的病譜比原來認識的要復雜。這種變化既反映了PID致病基因、其他基因、表觀遺傳(epigenetic)不同突變的影響，也反映了環境因素對表型的影響。此外，感染也可顯著改變臨床及免疫表型，即使患者最初就有PID的典型表現。因此，修正的分類表中列出的與單基因缺陷相關的表型，絕不要認為是絕對的[9]。
3各類PID發生比率
各類PID的發生比率在不同國家和地區的調查結果有較大差距，但是主要抗體缺陷在PID發生中所占的比率高于50%[14-15](見表2)，有些國家甚至更高，如西班牙和英國為72%，瑞典甚至高達87%[16]。JMF匯集全球50個國家和地區35 695例PID統計資料，列出了8類43種免疫缺陷病，顯示主要抗體缺陷中普通可變型免疫缺陷(CVID)、IgA選擇性缺陷、IgG亞類缺陷又最為常見，分別占了主要抗體缺陷的28%、23%、17%，三者合計約68%[14](見表3)，這三類疾病通常癥狀相對較輕、發病較晚。應該指出表2和表3中的細胞免疫缺陷實際上是IUIS PID分類中的其他確定的綜合征，這類疾病和聯合免疫缺陷的發生比率合計約占25%。其次是吞噬細胞缺陷、其他免疫缺陷，補體缺陷、免疫失調性缺陷、固有免疫缺陷發生比率更小。在160多種PID中，常染色體隱性遺傳(AR)病約占75.0%，常染色體顯性遺傳(AD)病約占16.5%，X-性聯隱性遺傳(XL)病占8.5%[9]。X-性聯隱性遺傳病雖然病種較少，但是他在PID中的發生比率較高，約占20%以上，而且幾乎都是重癥PID[14](見表3)，因此嬰幼兒中男性發生PID的比例較高。JMF收集的樣本量大，因此其統計的各類PID的發生比率比以前各統計資料報告更有代表性。但是應該指出，不同地區和人群會有所差異，隨著PID研究的深入和調查范圍的擴大，各類PID的發生比率也會不斷有些變化。
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表觀遺傳學的概念范文4
中小學是價值觀成長定型期。那么小的孩子紛紛奮力奔跑于星光大道，這局面的形成，不能說與此無關。
杜威說，學習是體驗累積的過程，有些體驗會關上一扇門，讓人從此敬而遠之，甚至避之唯恐不及；另一些體驗則能開一扇窗，讓學習者有動力也有能力去更多更深入地獲取此類體驗。教育的最高目標即“思維自由”，優質教育如同發電機，能創造源源不斷、意猶未盡的體驗原動力，驅使學習者不斷拓展提升思維的速度，拓展思維疆域，自發自動地探索和建構新知。科學思維素養是人的基本素養，培養科學思維能力是基礎教育的重任，在課堂實施的探究教育，非課外的航模和機器人可以取代，也絕不可簡化為每學期一兩次的探究示范課。如果以“思維自由”作為人的核心素質，教育者就須借知識點的傳播，去敞開可持續發展的體驗之窗。科學課如果僅是向孩子們派發幾千年來積累的知識碎片，投一石中一鳥，也可算合格——總比打不著的好，但如今聰明的科學老師已經在改用“一網多鳥”法了。
初中生物第一課，要講生物的定義和判斷標準。這種乍看內容淺顯，不可能靠實驗吸引眼球的概念課，我以為也只好“一石一鳥”地教完了事，直到遇見美國中學生物老師薩拉。
薩拉這樣張開她的網：
“太陽——是活的么？”
“是活的！”“肯定不是！”兩種聲音同時響起，互不相讓。另有一些小臉，左看看，右看看，不知所措。
薩拉讓學生按主張分組。
主張“不是”的A組，站到教室左邊。
主張“是”的B組，站到教室右邊。
那些拿不定主意的C組，就先站中間吧。
5分鐘組內磋商后，薩拉請A、B兩組對陣，向C組發動攻勢，讓他們輪流逐個發言，盡最大努力說服C組加入自己一方。
孩子們使出了渾身解數。
A組學生：想想看，太陽怎么會是活的？它會喘氣嗎？會走路嗎？會說話嗎？會想事嗎？
B組學生：植物是活的，你覺得它會想事還是會說話了？
A組學生：哈哈，豬籠草就挺會“想事兒”的，粘蒼蠅吃還不聰明？
B組學生：太陽會發光發熱，沒生命的東西，比方石頭，就不會發光發熱！
A組學生：嘿，煤一點著不也會發光發熱，你不會認為它是活的吧？（有人小聲附和：還有微波爐?。?/p>
B組學生：太陽是恒星，恒星總有一天會“死”，變成白矮星和黑洞什么的，既然會死，現在想必是活著的嘛！
A組學生：手機要沒電了咱們還說它“死了”呢（英語里沒電用“dieoff”這個詞），難不成你覺得你的手機這會兒是活的？
A組學生：生物都會繁殖，太陽可不會生小太陽！
B組學生：誰說生物都會繁殖，騾子會嗎，獅虎獸會嗎？會嗎？
……
C組漸漸分化著，不少學生加入了他們贊同的一方。但也有不肯輕易屈從的中堅分子。他們覺得誰都有點兒理，但都還不夠充分。
一個C組小姑娘嚴肅地問：你們爭太陽是不是活的，“活”的標準又是什么呢？
才準備鳴金收兵的對陣雙方頓時又來勁兒了：
A組學生：活的就要會呼吸，會繁殖。
A組學生：會新陳代謝！
B組學生：活著要和周圍有能量交換。
B組學生：會死的東西才算活著！
……
薩拉不失時機地收了網：爭論的焦點其實不是太陽，而是“活”的判斷標準。你A組的“活”，是生物學標準，他B組的“活”，是天文學標準。
到這一步，薩拉才輔以實例，引用剛才提到的一些觀點，給學生們掰扯生物學關于“活”的幾條標準?？梢徽f到“能夠繁殖”這條標準時，爭上了癮的孩子們又逮著機會了：
“是生物就會下崽兒嗎？那騾子跟獅虎獸它們只能算非生物嘍！”
被逼得“走投無路”的薩拉笑著“投降”，反手又傳一招：科學分類標準本來就是人定的，大自然那么復雜，人定的條條框框難免會有漏洞，有例外！
透過課堂活躍的表象細思其效，不由暗暗一驚。薩拉這張網捕到的“鳥”里，生物學的生命標準不過是最小的一只。不管她是否明確意識到，初中生的科學思維能力正在這樣嘰嘰喳喳的課堂上迅速拔節——
一是對聯想能力和類比推理的訓練。學生們相互反駁的那些理由，成人會覺得太過淺顯幼稚，尤其一臉壞笑，咬住“騾子和獅虎獸”不肯松嘴的那小子，簡直是成心鉆牛角尖?。ㄌ柌荒苌√柡万呑硬荒苌◎呑硬皇且淮a事兒，他準保一清二楚?。┑祟惻＝羌鈨褐袇s有真意，即從兩個相距較遠的“類”中迅速抓出共同點（比如騾子和太陽都不能繁殖，手機和太陽都有能量耗盡而“死”的可能），作為類比推理的起跳臺。這種遠距離聯想配合類比推理，正是許多創新的開端。比方理查德·道金斯從基因的復制和傳遞聯想到文化的傳播，并推出“擬子”這個和基因一樣可拼接可突變可控制人們“表征”的文化傳播單位概念；再比方從折紙藝術推演出來的折紙數學，就解決了如何將巨大的太空太陽能電池板收貯在航天器狹小艙體里這一技術難題。
二是對傳統科學觀的挑戰。傳統的看法，科學是在前人的圣殿上添磚加瓦，歲月流逝，殿越筑越高，而先前的殿基牢固而神圣，不可動搖?？梢坏┌艳q論納入眼界，風景就完全不同了。燃燒反應、天體運行、人類起源、遺傳奧秘，綜觀科學研究，可不是常常分化出兩個或兩個以上觀點對立的群體，通過辯論爭取科學界、百姓和官方的支持么？辯論可能一方勝出，暫時成為聽眾眼中的絕對權威。勝出的認知會被寫入教科書。但科學爭論又往往沒有永恒的勝出者，也總會有不能完全被說服的“C組”人士。就算寫入教科書，也不是蓋棺定論，新證據會帶來新質疑，毫不客氣地挑戰榮登教科書的成論。爭論雙方可能“兩輸”（如對于光的性質的爭論，主張是波的和主張是粒子的都不曾獲勝，而由“波粒二象性”論者收拾局面），也可能“雙贏”（達爾文學派和孟德爾學派曾有過多年爭戰，最后才發現兩家人可進一家門）；戴了多年“輸家”帽子也未必永世不得翻身（如拉馬克的“獲得性遺傳”，被否定了總有上百年，但近年來卻在表觀遺傳學的研究中強勢回歸：控制基因表達的甲基化過程可為外界環境所改變，且這種改變是可遺傳的）。課堂辯論微縮了人類科學曲折前行的歷程，這種“不確定”的體驗，比“確定”的知識點更重要。
三是面對爭議時溯源的思路。不少科學爭論和社會學爭論紛繁萬端，但若追根，顯露出來的正是初始判斷標準上的差異。不要說初中生，就是成人社會，也每每惑于熱鬧激烈的表象而理不清根源。比如美國關于是否允許干細胞研究的政策之爭，在醫學、社會倫理學和宗教界都引發了大規?？谒畱?，而癥結就是一個“作為科研材料的干細胞是否算‘胚胎’”的判斷標準問題。如果只將干細胞視為具有分化功能的細胞，那么利用干細胞培育治病救人的器官就并非不道德；如果干細胞算是胚胎，倫理學家或者宗教人士的“殺人論”就必占上風。這個基本判斷標準不確定下來，爭論雙方的謾罵和激憤全是浪費時間和感情。
溯源這種思維的“乖”，言語教不來。這有點像小嬰兒照鏡子：起先他以為鏡子里是個小伙伴，翻到鏡子背面又找不到，此時告訴他“這是你”，他可聽不懂，只得讓他自顧自地翻。但翻多了，朦朧體驗積累起來，他就能發現人與影像間那種“像憂亦憂，像喜亦喜”的對應關系，直至恍然大悟：“鏡子里原來是我呀！”學生也是這樣：非得不斷積累參與此類爭論的體驗，才能漸漸學會繞過面紅耳赤，繞過熱鬧表象，將劍鋒直指判斷標準的差異。
借一句《三國》的話：薩拉老師其志不在小！這節課，甚至這門課，所追求的終極目標乃是用科學思維裝備學生的頭腦，而“生物學的生命標準”不過是達到終極目標的一次性載體。若僅考知識點，她學生的成績未見得強于按“一石一鳥”法學習的學生。區別不在當下而在日后。日后她的學生不會那么輕易地否定別人的意見——他們知道需要聽取對方的理由；也不會輕易放棄自己的見解——他們懂得找理由維護這種見解，除非它被證偽；即便被證偽，他們也有思想準備，理解那是歷史常態；他們還將善于從眾說紛紜中找出沖突根源，從本質上解決爭端。當然，他們也將更富于“源源不斷、意猶未盡的體驗驅動力”，擁有更多的思考自由，更熱愛挑戰、敢于爭辯，更容易產生創造沖動。照調侃的說法，薩拉的教學和傳統教學的區別在于培養知識分子還是“知道分子”；前者所得知識是“可持續增長”的“酵母面團”，后者所得知識，是不會自發的干面。
看重科學辯論的教學法是近年始被重視的。在最近的《科學》雜志上，美國學者奧斯伯恩指出，“科學家的特質之一即具有批判性和理性質疑精神，學生缺少發展科學辯論能力的機會，是現代教育的重大弱點?！?/p>
批判性和理性質疑精神的養成顯然不是一兩堂一兩門課能完成的。觀念的確立只能在反復去蔽的過程中實現，思維能力的培養當然也需要各科教師長期的共同訓練，而能帶領且樂于帶領這種訓練的教師，自身必先擁有足夠的思維自由。
那些被拿來與“素質教育”劃等號的“課外才藝教育”，也能培養藝術創造力，但若以這一葉去遮蔽科學創造力的泰山，我們吃虧吃大了！某學生會畫畫會唱歌跳舞被認為是“素質好”，而另一個學生具備了自發自動地尋求和探索知識的能力，卻得不到“高素質”的評價，這是何其不公，且后果何其嚴重啊！科學的思維素養只是不如才藝素質那樣便于櫥窗展示和短片檢閱罷了，但它能悄然浸潤到學生的創造力和性格成長層面，是長效的、緩釋的、有自生效力的，具有這種能力的學生集合起來，能深刻改變個體和民族的命運。
行成于思毀于隨。而思生于（分）辨，也生于（爭）辯，生于敢挑戰傳統之“隨”的習慣、勇氣和能力。批判性和理性質疑精神的巨能，能使公民品格強健、思想銳利，國家堅實強大。
如今，我們還身處少男少女百舸千帆爭當明星的社會語境中，科學思辨的光芒在新一代眼中還顯得相當黯淡。與其坐等科技強國、教育強國從號召、決策轉化為普遍的日常行動，不如快快掀開障目的一葉，去看看后面那座林木葳蕤、氣度不凡的泰山。
表觀遺傳學的概念范文5
[關鍵詞]婦科腫瘤學；研究生教育；生物信息學；交叉學科；現代醫學
[中圖分類號]G642[文獻標識碼]A[文章編號]1673-7210（2020）09（a）-0069-04
傳統的婦科腫瘤學研究生教育重視的是單一學科的知識傳授，忽略了學科之間的交叉影響，教育理念陳舊，教學內容繁雜，傳授方法老套，學生們在接收和學習知識的過程中往往處于被動的位置，難以突破傳統思維的桎梏，這點顯然不符合現代醫學復合型人才的教育要求。婦科腫瘤學是大數據背景下知識更新迅速的學科之一，迫切需要全新的研究生教育理念進行知識的傳授。生物信息學理念剛好為這一過程搭建橋梁。
生物信息學是20世紀90年代逐漸興起的一門交叉學科，它以生物作為主要研究對象，借助計算機技術、信息科學技術、分子生物學技術和應用數學等手段，對大量復雜的生物數據進行處理、存儲、分析和闡述，旨在深入挖掘和揭示潛在的生物學意義。隨著精準醫療時代的到來，生物信息學的作用日益凸顯，它已經滲透到生命科學研究領域的各個方面，并成為了最有活力的前沿領域之一[1]。當前，國內不少高等醫學院校陸續開設生物信息學這門課程。對于醫學研究生而言，生物信息學不僅僅是一門課程，它還教會了學生從海量生物數據中挖掘有意義的生物信息，因此，從某種意義而言，它更是一種思維方式的體現。廣西醫科大學附屬腫瘤醫院（以下簡稱“我院”）婦科從1985年開始招收研究生，在學校開設生物信息學課程之初，即重視研究生生物信息學思維的培養，并且使他們學會將這種思維方式更好地應用于婦科腫瘤學研究領域，為社會輸送一批又一批具有生物信息學理念的現代醫師。
1將生物信息學核心理念應用于婦科腫瘤學研究生的教學實踐
生物信息學的核心理念是海量數據的管理和挖掘，注重學生自主學習能力的培養，而自主學習是一種新型教學理念，同時也是高等院校教學改革的主要方向之一[2]。生物信息學除了能教會學生使用大量的相關數據庫和在線分析工具進行科學研究以外，還能教會他們掌握主動學習的方法和途徑，學會利用現有的數據庫和在線分析工具進行深度挖掘，旨在幫助他們解決臨床實踐過程針對疑難病癥的診療問題，最終服務患者[3]。在婦科腫瘤學研究生教學實踐中引入生物信息學理念有如下幾個方面的具體表現：
1.1建立生物信息學的概念和意識
在婦科腫瘤學領域培養出具有生物信息學知識背景的研究生，這種跨學科創新型研究生培養模式，突破了傳統的單一學科研究生培養模式的桎梏，順應了新時代研究生教育的發展潮流。在日常研究生培養中，我院著重幫助學生建立起生物信息學的意識和思維方式。首先，在課程設置方面，我院動員婦科腫瘤學研究生自覺將生物信息學這門課程列為其研究生生涯的必修課程。通過課程的學習，學生將意識到，生物信息學是一門由生命科學和計算機科學交叉形成的新興學科，先后經歷了前基因組時代、基因組時代和后基因組時代三個階段，涵蓋了生物信息的獲取、處理、存儲、傳播、分析和闡述等方面[4]。其次，我院定期組織學生進行小組學習，通過線上線下混合式教學手段引導學生對生物信息學的深度學習。同時，我院也重視婦科腫瘤學教師自身的生物信息學通識教育，不定期邀請生物信息學教研室教師答疑解惑。最后，我院引導學生將生物信息學知識應用到研究生課題研究中，進一步加深學生對生物信息學和婦科腫瘤學知識的理解。
1.2學會使用生物醫學數據庫和在線分析工具
生物信息學發展至今，產生許多生物醫學數據庫和在線分析工具，如基因表達（geneexpressionomnibus，GEO）數據庫、蛋白質相互作用數據庫、微小RNA（microRNAs，miRNA）靶標數據庫、癌癥基因組圖譜（thecancergenomeatlas，TCGA）數據庫和用于注釋、可視化和集成發現（thedatabaseforannotation，visualizationandintegrateddiscovery，DAVID）的數據庫等常用數據庫和GEO2R在線工具、GeneMANIA在線工具和醫學本體信息檢索（CoremineMedical）平臺等常用在線分析平臺[5]。對于婦科腫瘤學研究生而言，無論是專業型研究生還是學術型研究生，掌握生物信息學知識并不在于如何進行復雜算法的開發、原始數據的處理或數據庫的構建，而是如何使用這些數據庫和在線工具進行數據挖掘和分析，并用于指導科學研究和臨床實踐。在婦科腫瘤學研究生教學實踐中，我院著重強調“以實踐為中心”。比如，Wei等[6]在其研究生課題中巧妙應用了GEO數據庫中的3個獨立基因芯片數據（GSE25191、GSE28799和GSE33874），進行基因差異表達分析和基因通路富集分析，并通過實時定量聚合酶鏈反應和TCGA數據庫驗證，發現整合素α6亞單位（integrinα6subunit，ITGA6）是卵巢癌腫瘤干細胞核心基因，該基因的高表達與卵巢癌化療的耐藥和預后差密切相關。研究生唯有親身實踐，將理論知識融入實踐中，才有可能熟練掌握這些生物醫學數據庫和在線分析軟件的使用方法和數理基礎。
1.3將數據挖掘理念融入科學研究和臨床實踐中
在生物醫學大數據時代背景下，生物醫學研究正發生著重大變革，從基因組學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學和表觀遺傳學等多學科研究到基于海量臨床信息數據的真實世界研究，它們所產生的大量高維復雜的研究數據互相交匯，共同構成生物醫學大數據[7]。對研究生而言，如何將多層次臨床和研究數據進行深度挖掘和有機整合，從而轉化為新知識，既是機遇，又是挑戰。在婦科腫瘤學研究生教育中，我院將數據挖掘理念滲透到各個教學環節中，旨在讓研究生掌握主動學習的方法和途徑，培養其創新思維，為今后的科學研究和臨床實踐打下扎實的基礎。在科學研究方面，尤其是在課題選題和設計階段，組織學生利用互聯網查找學科領域的前沿問題或熱點問題，對自己感興趣的方向各自提出一個具體的科學假設。然后通過查找文獻和充分利用數據庫進行深入的數據挖掘，構建生物信息學分析網絡來回答具體科學問題。最后，組織學生進行分子實驗或利用臨床資料來驗證科學假設。在臨床實踐方面，引導學生將臨床上遇到的問題轉化成具體的科學問題，然后應用簡單的臨床生物信息學方法對具體的科學問題進行淺層次的數據挖掘，從而充分地為后續臨床研究做好準備。這種將數據挖掘理念融入科學研究和臨床實踐的教學方法，充分鍛煉了研究生的科研和臨床思維。比如，吳文娟等[8]進行卵巢上皮性癌鉑類耐藥相關差異表達蛋白質篩選時，結合了生物信息學方法分析，篩選出62個鉑類耐藥相關的差異表達蛋白質，然后通過正選擇分析時發現，蛋白C6、CNTN1在亞洲人群中均存在正選擇作用（P<0.05），而蛋白BCHE在歐洲人群中存在正選擇作用（P<0.05），基于CoremineMedical平臺的文獻挖掘及TCGA數據庫中的芯片數據交集分析進一步印證，12個差異蛋白（CRP、FN1、S100A9、TF、ALB、VWF、APOC2、APOE、CD44、F2、GPX3和ACTB）與卵巢癌鉑類耐藥相關。Wei等[9]在探討卵巢癌多藥耐藥的分子研究中，充分利用CoremineMedical平臺進行文獻數據挖掘，并結合分子生物學實驗發現，ITGA6可能在卵巢癌細胞中起到調節基因的作用，參與卵巢癌的多藥耐藥過程。蔣燕明等[10]在回答與宮頸上皮內瘤變進展相關的差異基因和信號通路這一問題上，通過對GEO數據庫中獲得的2套芯片數據（GSE63514和GSE51993）進行深入挖掘和綜合的生物信息學分析，篩選出與宮頸上皮內瘤變進展相關的14個差異表達基因和3條信號通路。
2生物信息學理念對婦科腫瘤學研究生教育的影響
傳統醫學與互聯網、大數據、人工智能等技術的深度融合催生了新醫科這一全新的現代醫學形態[11]，它借助了計算機科學和人工智能的爆發式發展，實質上也是多學科交叉融合的產物。這種順應時展的產物，顛覆了傳統醫學模式，深深地影響了醫學教育領域。在新醫科背景下，高等醫學教育更應該注重教育理念和培養模式的改革，滿足“健康中國”的戰略需求，培養出能夠運用學科交叉知識來解決醫學領域前沿問題并引領未來醫學發展的高層次醫學領軍人才[11]。研究生教育是我國教育體系中最高層次的教育，以培養拔尖創新人才作為主要任務和核心內容，建立以教學為基礎、以科研為主導、臨床和科研相結合的研究生培養模式，這是培養拔尖創新人才的根本方法[12]。在婦科腫瘤學研究生教育中引入生物信息學理念，恰好符合了新醫科背景下研究生拔尖創新人才培養模式，將對婦科腫瘤學研究生教育改革產生深遠影響。
2.1對傳統醫學教育模式的沖擊
傳統醫學教育模式重視學科教育的系統性，強調以學科為中心，忽視了學科間知識的滲透和交流，顯然不符合現代醫學教育的宗旨[13]。在傳統醫學教育模式下，學科的課程體系教學依舊采用灌輸理念，這種填鴨式的知識傳授過程容易磨滅學生主動探索知識的求知欲。在大數據時代，高等教育改革重點圍繞學生創新能力的培養展開，并積極引入現代化教育理念，強調以學生為中心、以實踐為主進行教學內容的更新[14-15]。最近十年，在《教育信息化“十三五”規劃》和《教育信息化十年發展規劃（2011-2020年）》等文件的引領下，國內教育信息化得到了迅猛的發展，包括大數據、云計算和人工智能等現代化信息技術已經進入現代教育系統，在這一歷史背景下，國家相繼出臺《中國教育現代化2035》和《教育信息化2.0行動計劃》等政策文件，為我國教育信息化建設道路指明了方向[16]。
作為一門交叉學科，生物信息學知識和理念早已滲透到各個醫學學科領域，并衍生出多個分支學科。臨床生物信息學是其中一個分支學科，也是一座搭建在基礎研究和臨床診療之間的橋梁，更是解決臨床腫瘤相關診治因素的新手段。因此，在精準醫學時代，很有必要引入腫瘤生物信息學特異性研究方法或全新高級的研究工具，來回答與腫瘤相關的關鍵問題[17]，對于腫瘤學的研究生教育亦是如此。婦科腫瘤學研究生教育不應該局限于講授單一學科的知識、基礎研究和臨床實踐，引入生物信息學理念，不僅對傳統醫學教育模式產生沖擊，還能培養研究生從多角度思考問題的能力，從而產生獨特的研究方法和形成創新性思維，更能培養研究生從不同的專業角度發現問題、分析問題和解決問題的能力[18]。
2.2提高教師教學理論素養和教學反思自覺性
在教學醫院，臨床醫師不但要從事臨床診療工作，還要承擔科研工作和教學任務。他們的日常臨床工作繁重枯燥，科研方法往往單調乏味，教學理念陳舊乏新。醫學教師作為醫學教育的實踐者，只有在先進教育理念的引領下，才有可能真正做到以學生為中心，使學生受益，從而提高人才培養的質量[19]。因此，醫學教師應該以更加開闊的視野主動投入到各類前沿的教學改革與研究中，重視有助于醫學生自主學習的教學手段開發和應用。臨床醫師學習先進的生物信息學知識和理念，并將之應用于臨床和教學實踐中，有助于他們對實踐中出現的難以解決的醫學問題進行合理解釋，同時滿足現代醫學研究和教育的發展需求，為提高自身教學理論素養和教學反思的自覺性提供了新途徑。
2.3拓寬研究生知識的深度和廣度
婦科腫瘤學是一門特殊的學科，不同于傳統意義的婦產科學，從某種程度上來說，也是一門婦產科學和腫瘤學的交叉學科，因而，更適合采用生物信息學教育理念。婦科腫瘤學主要研究女性生殖系統腫瘤，目前積累了大量基礎研究和臨床研究數據，同時也產生了許多學科前沿問題。研究生在基礎理論知識學習的同時，眼界不應僅限于病房的臨床實踐，更應該放眼于學科研究前沿技術的發展，敢于批判反思，大膽假設和小心求證，并且提出臨床新觀念[11]。生物信息學剛好為研究生自主學習搭建了這樣一座橋梁。我院婦科教研室非常重視研究生科研創新思維的培養，并充分利用生物信息學服務性和多樣性的特點，將生物信息學與婦科腫瘤學進行知識的深度融合。婦科腫瘤學研究生在進行跨學科生物信息學知識和技能培訓的同時，有望避免學科知識結構單一的缺點，還能打破學科專業之間的界限，從而拓寬知識的深度和廣度。
