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表觀遺傳學現象范文1
關鍵詞：表觀遺傳學；染色體失活；DNA甲基化；組蛋白修飾；基因組印記
遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變化等；表觀基因組學則是在基因組水平上對表觀遺傳學改變的研究。
通俗的講，表觀遺傳學是研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。也指生物發育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。在分子水平上，表觀遺傳學解釋了DNA序列所不能解釋的諸多奇怪的現象。如：同一等位基因可因親源性別不同而產生不同的基因印記疾病，疾病嚴重程度也可因親源性別而異。表觀遺傳的現象很多，主要包括：染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記等。
1 染色體失活
在哺乳動物中，雌雄性個體X 染色體的數目不同，這類動物需要以一種方式來解決X 染色體劑量的差異。在雌性哺乳動物中，兩條X 染色體有一個是失活的，稱為X染色體的劑量補償。人類存在相同的現象，女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，為了保持平衡，女性的一條X染色體被永久失活。X染色體失活的選擇和起始發生在胚胎發育的早期，這個過程被X 失活中心(X - inactivation center) 所控制。這個失活中心存在著X染色體失活特異性轉錄基因Xist (X - inactive - specifictranscript) ，當失活的命令下達時，這個基因就會產生一個17 kb 不翻譯的RNA 與X 染色體結合，引發失活。Xist基因編碼Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的X染色體上，引發X染色體失活；隨著Xist RNA在X染色體上的擴展，DNA甲基化和組蛋白的修飾馬上發生，這對X染色體失活的建立和維持有重要的作用。X 染色體失活是表觀遺傳學最典型的例子，它可以通過有絲分裂或減數分裂遺傳給后代。人們可以通過了解染色體失活的原理來解釋遺傳規律。
2 DNA 甲基化
所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個甲基基團。它是基因組DNA 的一種主要表觀遺傳修飾形式，是調節基因組功能的重要手段。CpG常成簇存在，人們將基因組中富含CpG的一段DNA 稱為CpG島，通常長度在1～2 kb 左右。人類基因組中大小為100～1 000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島總是處于未甲基化狀態，并且與56%的人類基因組編碼基因相關。CpG島常位于轉錄調控區附近，在DNA 甲基化過程中胞嘧啶突出于DNA 雙螺旋并進入與胞嘧啶甲基轉移酶結合部位的裂隙中，該酶將S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 的甲基轉移到胞嘧啶的5′位，形成5 - 甲基胞嘧啶。由于DNA甲基化與人類發育和腫瘤疾病的密切關系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉錄失活問題，DNA甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的重要研究內容。體內甲基化狀態有3種：持續的低甲基化狀態、誘導的去甲基化狀態和高度甲基化狀態。DNA 甲基化主要是通過DNA 甲基轉移酶家族來催化。DNA 甲基轉移酶分兩種：維持甲基化酶和重新甲基化酶。在細胞分化的過程中，基因的甲基化狀態將遺傳給后代細胞。但在哺乳動物的生殖細胞發育時期和植入前胚胎期，其基因組范圍內的甲基化模式通過大規模的去甲基化和接下來的再甲基化過程發生重編程，從而產生具有發育潛能的細胞。
3 組蛋白修飾
組蛋白是真核生物染色體的基本結構蛋白，是一類小分子堿性蛋白質。組蛋白有兩個活性末端：羧基端和氨基端。染色體的多級折疊過程中，需要DNA 同組蛋白結合在一起。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP 核糖基化、羰基化等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。與DNA 密碼不同的是，組蛋白密碼和它的解碼機制在動物、植物和真菌類中是不同的。我們從植物細胞保留有發育成整個植株的全能性和去分化的特性中，就可以看出它們在建立和保持表觀遺傳信息方面與動物是不同的。乙?；揎棿蠖嘣诮M蛋白H3 的Lys9 、14 、18 、23 和H4 的Lys5 、8、12 、16 等位點。甲基化修飾主要在組蛋白H3 和H4 的賴氨酸和精氨酸兩類殘基上。研究也顯示，在進化過程中組蛋白甲基化和DNA甲基化兩者在機能上被聯系在一起。在引起基因沉默的過程中，沉默信號(DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重新裝配)是如何進行的目前仍處于研究階段。當DNA量增加時，阻抑作用可消除，轉錄便開始進行。這說明組蛋白的阻抑作用不是抑制RNA聚合酶，而是組蛋白與DNA相結合后，將DNA束縛住使其不能轉錄。
4 基因組印記
表觀遺傳學現象范文2
表觀遺傳學研究發現，基因及其表達的遺傳性改變不僅僅是指基因突變或基因多樣性等DNA序列的變化。已知的三種可調節基因表達的表觀遺傳學改變主要是：基因組DNA的甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA的調節（如microRNA）。上述機制均涉及外在因素在蛋白質編碼序列不變的情況下仍可調節基因轉錄[4]。表觀遺傳學調節機制存在個體及組織差異性，并且可以隨年齡增長、環境及疾病狀態的改變而變化。表觀基因組在基因組表達過程中起關鍵作用，個體間基因表達的不同造成藥物不同的反應性，這可能是通過表觀遺傳學改變進行調節的。因此，目前認為表觀遺傳學改變可以幫助解釋基因突變在藥物反應中的作用，繼而在臨床醫學中發揮作用，這一迅速崛起的新學科稱為表觀遺傳藥理學。個體間藥物的反應性不同，該學科不僅研究表觀遺傳因子在這一過程中的作用，而且旨在開發新的藥物靶點[5]。筆者認為表觀遺傳藥理學與遺傳藥理學將共同在藥理學、臨床醫學中發揮重要作用。目前為止，表觀遺傳藥理學的大多數研究集中于腫瘤學領域，例如，研究細胞色素p450在個體間表達的差異。幸運的是，表觀遺傳學修飾的作用已被應用于解釋其他復雜并且多源的現象，應用的范圍越來越廣。在這里，筆者總結了表觀遺傳修飾在心衰及心血管疾病治療方面最新的研究。
1表觀遺傳修飾與心力衰竭
1.1組蛋白的修飾
龐大的真核生物基因組在高度保守的組蛋白的作用下得到了緊密的壓縮。在核小體中，基因組DNA圍繞核心組蛋白（核心組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩組）折疊、壓縮，形成了染色體的基本單位?；蚪MDNA與染色體蛋白的相互作用有助于轉錄因子向靶基因片段聚集，從而調節轉錄活性[6]。通過這種機制，核小體利用其核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學信息。這些修飾包括組蛋白乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化修飾。核心組蛋白的氨基末端從染色質絲上伸出來，與DNA或其他組蛋白、蛋白質等相互作用。該末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是組蛋白修飾的主要靶點。多數研究旨在了解賴氨酸乙?；?、甲基化的作用。事實證明，賴氨酸的乙?；饔弥饕c染色質親和力及轉錄相關，而賴氨酸的甲基化作用取決于何種殘基被修飾。有趣的是，正如Mano所總結的那樣，組蛋白乙?；恼{控與心肌肥厚相關。去氧腎上腺素可誘導心肌細胞肥大，這一過程需要乙?；D移酶介導的組蛋白乙?；Ｅc此結果相一致的研究是針對Ⅱ類組蛋白去乙酰基酶（HDACs）5、9的研究，其通過抑制心肌細胞增強因子2（MEF2）的活性進一步阻礙致肥厚基因（pro-hypertrophicgenes）的表達來發揮抗肥厚的作用。與此相反，Ⅰ類HDACs具有相當強的致肥厚作用，其通過調節磷脂酰肌醇三磷酸酰胺磷酸酯酶的表達發揮作用。這意味著，HDACs在多水平上控制肌肉細胞的體積。
1.2DNA甲基化
在真核生物中，DNA甲基化是通過將甲基團轉移到核苷酸胞嘧啶環的5''''位碳原子上完成的。在哺乳動物體內，DNA甲基化主要發生在基因的5''''-CG-3''''序列，也指的是CpG雙核苷酸；人體內，大約70%的CpGs發生甲基化。另一方面，未甲基化的CpGs存在于許多基因的5''''端調控區域，以CpG島的形式出現。與其他DNA區域相比，CpG雙核苷酸在CpG島出現的概率較高。人體內CpG島甲基化的不同是表觀遺傳學改變的組成部分。DNA胞嘧啶甲基化有助于局部轉錄因子復合物的結合，其與組蛋白修飾共同在局部及整個基因組中影響染色體的結構。因此，DNA甲基化的一個重要作用是調控基因的表達。在這方面，CpG島超甲基化可以使基因沉默，而低甲基化使基因發生轉錄。有人認為，甲基化是一種穩定遺傳的修飾，但同時它也受到環境因素的影響。如小鼠野鼠色基因位點，可以受到其上游轉座子甲基化狀態的影響。從遺傳角度來講，完全相同的親代其野鼠色基因不同的甲基化狀態可使得后代出現不同的毛色[7]。最近，Kao等[8]的研究結果發現，DNA甲基化在心衰特定的基因轉錄調控中發揮作用。他們發現促炎癥基因TNF-α可下調肌漿網Ca2+-ATPase（SERCA2A）的表達，這是通過增強SERCA2A啟動子的甲基化狀態完成的。Movassagh等[9]發現，在心肌病及人類心肌組織形成時甲基化的狀態是不同的。而且，他們鑒別出三個基因位點（IECAM1、PECAM1、AMOTL2），在不同的心臟樣本中，位點甲基化狀態與基因表達的調控密切相關。
1.3MicroRNAs
MicroRNAs是短的雙鏈RNA分子，來源于細胞核及細胞質中較大的RNA前體，其可以在基因轉錄后對基因表達發揮調節作用。miRNAs可以對30%～50%的蛋白質編碼基因進行調控，這一過程主要是通過與mRNA3''''端未轉錄區域的堿基對進行互補結合，繼而干擾轉錄，靶mRNAs可降解或暫時沉默[10]。miRNAs調節蛋白的表達是非常復雜的，多種miR-NAs可以作用于同一基因，不同基因也可受到同一種miR-NAs的調節。miRNAs的表達具有組織、疾病特異性。近年來，多種病理狀態下的miRNA分子標記已被檢測出來，如各種類型的腫瘤以及多種心血管疾病[11]。越來越多的證據表明，miRNAs與基本的細胞功能密切相關。目前，miRNAs與心衰的關系已得到明確，在過去的幾年中，該領域的報道層出不窮。對心血管疾病的研究主要集中于兩種心臟組織特異表達的miRNA家族（miRNA-1/miR-NA-133、miRNA-208）。多項研究顯示，miRNA在健康、高血壓以及不同病因所導致的人、小鼠、大鼠衰竭的心臟中均有表達，Divakaran等[12]發現心臟特異性的miRNA-208不僅可調節心肌細胞肥大、纖維化同時可在應激、甲退時調節β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）的表達。這種miRNA由α-MHC基因的內含子編碼。該基因編碼α-MHC及一種主要的心肌收縮蛋白，使心臟變大，在應激以及激素信號作用下通過miR-NA-208及其作用位點發揮調節作用。再者，定向刪除心肌特異性的miRNA，miRNA-1-2，揭示了它們在心臟中的多種功能，包括調節心臟的形態發生、電信號傳導及細胞周期的調控。Thum等[13]發現，受損心肌中miRNA標記與胚胎心中miRNA表達的類型極為相似，這說明受損心肌中重啟了胚胎基因的表達程序。Thum等[13]另一個發現是miRNA-21可以調控ERK-MAP激酶途徑，這種調控在心臟成纖維細胞中尤為明顯，心肌細胞中卻沒有這種表現，這可以影響到心臟的結構及功能。在成纖維細胞中，miRNA-21水平的增高可通過抑制特定基因來激活ERK激酶，經由這種機制，miRNA-21調節了間質纖維化、心肌肥厚。上述研究揭示了在心臟成纖維細胞中，基因調節的另一種方式是在miRNA介導的旁分泌水平上進行的。miRNA在心臟肥厚反應中的意義得到了進一步的研究，miRNA成為基因調控的主要調節因子。到目前為止，miRNA已被證實不僅可以影響心肌，還可以影響心臟電信號轉導及調節血管再生[14]。
2表觀遺傳篩選方法
表觀基因組學示意圖不是固定的，它因細胞類型、時間的不同而不同，并且可在生理學、病理學、藥物作用情況下發生改變。因此，作為人類基因組計劃的后續工程，表觀基因組測序是一項艱巨的任務。雖然判斷基因組序列的表觀遺傳學狀態是比較容易完成的，描繪整個表觀基因組需要對數十個基因組進行測序，覆蓋一個有機體在生命不同階段的所有細胞類型。亞硫酸氫鹽測序法是標測DNA甲基化類型最為準確的方法?；蚪MDNA與亞硫酸氫鈉相作用，導致未甲基化的胞嘧啶脫氨基轉變成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不變。為觀察特定基因的甲基化狀態，用特異性引物對目的片段進行擴增，隨后對產物測序。在序列中，甲基化的胞嘧啶被標記為Cs，未甲基化的胞嘧啶為Ts。近來出現了多個對甲基化進行定位的全基因組研究方法，它們都是以甲基化和未甲基化的CpGs對限制性內切酶的敏感性不同為基本原理的。限制長度的基因組掃描利用兩種酶雙酶切DNA，一種是頻繁切割的甲基化非敏感性限制內切酶，另一種是罕見的甲基化敏感性的酶如Not1，這種酶只有在非甲基化狀態時才可以酶切所識別的位點。還有一種完全不同全基因組研究方法是利用DNA芯片技術，它可以一次性標測成千上萬的CpG島的甲基化狀態。這種方法可以用來識別CpG島，相對于正常的調控過程來說，CpG島在腫瘤組織中發生甲基化。亞硫酸鹽轉化的替代方法是ChIP-seq方法（一種與測序相結合的染色質免疫沉淀方法）。通過免疫共沉淀技術使得目的蛋白與DNA發生交聯，然后對DN段進行基因組測序。這一方法可以幫助識別任何DNA相關蛋白的DNA結合位點。該技術還可以提供組蛋白修飾的信息，如乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化修飾。對ChIP技術進行改進得到的DCS方法，是將ChIP與消減式PCR進行偶聯。該方法旨在避免基因組片段與芯片雜交后產生非特異性信號。以同樣的方式可以檢測人體病理狀態下miRNA的作用，大多數研究是利用高通量的方法分析臨床病例中總miRNA的表達情況。高通量技術是以miRNA基因芯片和real-timeRCP為代表的。盡管分子間的差別給這些技術帶來了巨大的挑戰，但miRNA芯片最大的優點是具有很高的特異性，而缺陷是其敏感性較低。
3藥物可以改變表觀遺傳狀態
表觀遺傳學改變正常及疾病狀態下的表型，這可能意味著充分理解和調控表觀基因組對于人類常見疾病的防治具有重要意義。表觀遺傳學為我們提供了一個重要的窗口，來認識環境與基因在疾病發生過程中的相互作用以如何調節這些作用達到改善人類健康的目的。miRNA派生的反義寡核苷酸是單鏈RNA分子，對其進行化學修飾可能是針對致病miRNA新的方法。但是這種方法困難重重，miRNA屬于密切相關的家族，且很難合成針對每一種miRNA的反義寡核苷酸。再者，一個單獨的miRNA可針對多種基因發揮作用，它們之中可能含有對心肌有益的分子。在這方面，寡核苷酸的化學修飾可能會特異性破壞miRNA與單個mRNA的作用，這可能是疾病治療良好的備選方案。每一種miRNA可以以不同的強度針對成百上千的基因發揮作用，所以在體內miRNA修飾的最終作用尚不明了。最終，將miRNA拮抗劑應用于臨床領域將面臨很多困難，這與我們在基因治療方面所遇到的極為相似，如導入方式、載體、特異性以及毒性等問題[15]。至少在理論上，針對特異性miRNA的方法將來可能是治療缺血性心臟病、心肌肥厚、心衰、血管再生、離子通道病的有效手段，可控制心衰的發展。另一種方法可能是將靶DNA甲基化。一些影響基因組DNA甲基化的化學合成劑已經應用于臨床，例如5-氮胞嘧啶、抑制甲基轉移酶的氮胞嘧啶可以使DN段脫氨基。其它藥物是通過阻礙甲基化酶的活性而發揮抑制甲基化作用。更多信息可參照Gomez等[16]的文章。除了要開發可以調節DNA甲基化的藥物外，還需要設計可以影響組蛋白修飾的藥物。在抗腫瘤藥物的發展過程中，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑占據著重要地位，它可以通過逆轉與腫瘤相關的異常表觀遺傳改變，繼而發揮作用。已有證據表明，在心肌肥厚時，HDAC抑制劑可修復基因表達程序。Gallo等證明體外試驗中，曲古霉素A、丁酸鈉可延緩心臟肥厚。
4表觀遺傳學和環境
眾所周知，環境因素如毒素、飲食可以影響DNA甲基化和染色質修飾，并且可遺傳給下一代。雌激素、抗雄激素類物質可改變DNA甲基化狀態降低男性的生育能力，這也是可遺傳的。該假說認為，環境因素可以改變表觀遺傳學標記和基因表達形式，這可能在人類疾病研究中具有重要意義。常見疾病大多受到基因和環境因素的雙重影響，環境可誘導表觀遺傳結構發生改變，進而將基因和環境因素聯系起來[17]。年齡在基因與環境相互作用中發揮重要作用。常見病的發病率隨著年齡的增加不斷增高，這與在人的一生中表觀遺傳學改變不斷累積有關。有研究發現，相對于年輕者而言，年長的同卵雙胞胎體內總DNA甲基化及組蛋白H3K9乙?；乃捷^高，但該研究沒有檢測同一個體中表觀遺傳學改變隨時間變化的情況。
表觀遺傳學現象范文3
不過，你不用擔心啥事兒都在出生前就被注定好了，因為基因并非能“一言而決”。
拉馬克主義的復興
在物種進化論上，一直有兩個山頭：拉馬克主義和達爾文主義。
拉馬克主義認為獲得性遺傳是生物進化的主要動力。比如：長頸鹿的脖子之所以能變得像現在這么長，是因為長頸鹿的先輩為了吃樹頂上的葉子，脖子越伸越長，并通過獲得性遺傳把長脖子傳給了下一代，即“用進廢退”。
達爾文主義則堅持物種是通過生存競爭把不利的基因從物種的基因庫中淘汰，從而達到整體進化的效用的。比如：在長頸鹿這個類群中，既有長脖子的，也有短脖子的。但是長脖子的更容易吃到樹頂的樹葉，其存活和繁衍能力比短脖子的大。天長日久，長脖子的長頸鹿越來越多，于是長頸鹿的脖子就“變長”了，即“優勝劣汰”。
然而，當孟德爾的發現震驚世人后，大家驚覺拉馬克主義的理論經不起孟德爾遺傳學的檢驗。于是，在其后相當長的一段時間內，拉馬克主義對達爾文主義完敗。好在天無絕人之路，漸漸地，科學家發現有些自然界的現象和實驗結果無法用達爾文主義的理論解釋，他們將目光轉向了塵封已久的拉馬克主義。經反復思考、驗證，一種全新的拉馬克主義誕生了，它就是表觀遺傳學。表觀遺傳是指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內除了遺傳信息以外其他可遺傳物質發生的改變，且能在發育和細胞增殖過程中穩定傳遞。簡而言之，環境可以改變基因。
難以辯駁的證據
當然，單純的理論是無法說服嚴謹的科學家的。隨著與表觀遺傳學有關的研究深入展開，各種有趣的自然證據開始呈現在科學家眼前。
人們所熟悉的蜜蜂即是一個典型事例。當蜂群需要新的蜂后時，它們就隨便挑個幼蟲喂蜂王漿。喝著喝著，工蜂胚子就成了一代蜂后。通過進一步研究發現，蜂王漿中有一種名為10-羥基癸烯酸的脂肪酸，該脂肪酸很可能是組蛋白去乙?；敢种苿．斢紫x攝入蜂王漿后，體內的DNA胞嘧啶-5-甲基轉移酶3（簡稱Dnmt3）被去除，幼蟲的卵巢組織迅速擴增，通向蜂后寶座之路暢通無阻。
不僅是食物，母體的行為也可能導致表觀遺傳。加拿大的科學家發現，有一些母鼠會表現出高層次的育兒行為，比如舔舔幼崽，為它們梳理毛發。可另一些母鼠卻沒有那么“慈祥”或者很少展現這種母愛。那些經“慈愛”的母鼠照料過的幼鼠長大后，表現出了強大的好奇心和探索精神，而沒能攤上一個“好母親”的幼鼠長大以后往往對陌生環境充滿警懼。有趣的是，如果把一些“懶惰母親”的后代送到“勤勞母親”身邊撫養，這些幼鼠長大后也具備“養母”子女的特質。進一步研究發現，“懶惰母親”的孩子在一個編碼糖皮質激素受體的基因的調節序列上，有更多的DNA產生了甲基化修飾。這種過多的甲基化修飾，減少了皮質醇的生產，加劇了幼鼠對壓力的反應，使得它們更加焦慮和恐懼。
類似的證據還有不少，很多植物在表觀遺傳方面甚至表現得更為突出。為了更具有說服力，不少科學家將眼光轉向了人類自身。
令人驚奇的研究
近年來，隨著研究的深入，科學家在人體多個領域發現了表觀遺傳的現象。
一項針對羅馬尼亞孤兒院的長期追蹤研究指出，孩童時期的壓力，會反映在他們的DNA中。在公立孤兒院中長大的小孩和在領養家庭長大的小孩相比，染色體末端的端粒較短。該研究追蹤了136名6~30個月大的孤兒，其中隨機的一半孤兒被安排到領養家庭，另一半則留在孤兒院。科學家在他們6歲后收集了DNA樣本，并測量端粒長度。結果顯示，孤兒在4歲半前，如果有較多時間生活在孤兒院中，則端粒長度較短。如今人們已知，端粒長短與人的壽命、糖尿病和老年癡呆癥密切相關。看來，孩童時期的壓力竟能影響人的一生！
還有科學家發現，美國和英國的孕婦普遍采用的低糖高蛋白飲食法很可能是導致兩國孩子肥胖的“禍首”，因為這種飲食法向胎兒發送了“饑餓”的信號，而孩子出生后卻發現這個世界并不缺少食物。對數百名孕婦及其孩子的跟蹤研究顯示，采用低糖高蛋白飲食法的孕婦的孩子體內名為RXRα的基因甲基化程度更高，脂肪比例也更高。
表觀遺傳學現象范文4
【關鍵詞】同性戀；基因；表觀遺傳
【Abstract】The reasons of homosexuality are complex. With the development of science and technology， the reasons of homosexuality are increasingly clearly understood， which mainly involve in physiological factors and social psychological factors. This paper reviews the reasons of homosexuality， like genetic factor， biological factor， endocrine factor， Social psychological factors， as well as the recent research achievement of epigenetic factors.
【Key words】Homosexuality； Genetic； Epigenetic
【中圖分類號】C913.14【文獻標志碼】A
自同性戀產生以來人們就沒有停止對其成因的探究，隨著科學技術的快速發展，生物醫學和分子流行病學的不斷進步，以及生理學和心理學的發展都對探究工作提供了更多的理論依據，人們對同性戀有了更清晰的認識。男男者已成為我國艾滋病流行的三大高危人群之一，同時也是性病的高危人群。其形成原因是十分復雜的，涉及生物、遺傳、心理、社會文化等多重因素。本文就針對男性同性戀成因的研究進行綜述。
同性戀又稱同，是人際間性取向的一種。性取向指個體或群體的持續地指向何方。同性戀現象自古就有， 并一直存在， 在任何歷史時期，任何文化背景下，不管社會主流支持還是反對，它都在人類社會中保持相當的比例。同性戀 （ homosexuality） 一詞最早是由一名德國醫生Benkert Kertbeny于1869年提出的。這個詞的意思是指對異性不能做出性反應，卻被同性別的人所吸引[1，2]?！渡鼈惱韺W百科全書》對同性戀的描述為：同性戀者是一個有著持久、顯著、唯一的受同性性別吸引，對同性有性渴望和性反應，尋求同性并從中得到性滿足的人。我國有學者將同性戀定義為：這種關系可存在于內在的心理上或外在的行為之中，如果某個人一生或一生中大部分時間都和同性別的人建立心理或者行為上的這種關系，就可稱為同性戀者。男性同性戀或稱男男者（men who have sex with men，MSM）指性取向為男性，且生理性別為男性者。
近年來，對于男男者的形成有先天說（生物因素）和后天說（環境因素）兩種說法，前者稱為素質性同性戀，后者稱為境遇性同性戀[3]。但更普遍認為是由生物因素和環境因素共同決定的。其中生物因素的研究主要集中在與遺傳學、神經生物學及性激素水平的相關范疇。環境因素主要在社會因素和心理因素兩方面。最近，有學者還提出了同性戀的表觀遺傳學說，研究顯示表觀遺傳學可能是導致同性戀的一個關鍵因素，從而擴大了同性戀成因的研究范圍。
加州大學圣巴巴拉分校進化遺傳學家William Rice[4，5]認為，同性戀會隨后代遺傳，這必然存在某種原因。研究估計有8%的人群是同性戀，且眾所周知同性戀在家族中流行。如果一對雙胞胎中有一人是同性戀者，另一個有20%的概率也是同性戀。
Mustanski等[6]利用10cm距離上的403個微衛星標記測定其基因型，分別計算母系的、父系的和聯合遺傳的最大可能連鎖值，發現了連鎖值最高的3個區域：7q36、8p12和母源的10q26。而另一項針對男同性戀全基因組掃描的分析也發現這3個區域與性取向的聯系，并且發現了1個新的可能與MSM行為發生相關的14q32區[7]。
Camperio-Ciani等[8]比較了男性同性戀者和異性戀者的家系，結果顯示同性戀者母系女性親屬的生育能力顯著偏高，平均多生育33%的子女，父系女性親屬卻沒有，提示人類性取向相關的遺傳因素有可能位于X染色體上，這些遺傳因素未被逐步消除的原因在于攜帶該基因的女性生育能力較強。此外，男性同性戀的母系親屬中同性戀數目多于父系親屬，而且男性同性戀者多不是長子，有較多的哥哥或姐姐。其他幾位學者的研究也報道多項家族性研究均證實男性同性戀具有遺傳特征，且其相關影響因素可能位于X染色體上[9-11]。攜帶有同性戀基因的個體細胞，在適宜的條件下，易于發展成同性戀細胞。這就說明，同性戀的性取向有70% 是遺傳基因所產生的結果[12]。Hamer等[13]對114個家庭中男性同性戀者的舅舅和表兄弟的性取向進行家系和連鎖分析，并通過DNA連鎖分析了兄弟均為同性戀的40個家庭的X染色體的基因多態性，發現Xq28區域可能有決定性取向的基因。
“男性基因”SRY（性別決定基因）的發現也從另外一個角度佐證了男性同性戀和變性者的生物醫學基礎。SRY基因在哺乳動物性別決定中起關鍵作用，它是決定因子（ TDF），啟動分化， 是發育負調節的抑制因子[13]。表現為XY的男性核型卻在性染色體中查不到SRY，或SRY發生了突變， 因此可能表現為女性化，即所謂“性反轉”[14]。迄今為止還沒有明確證據證實染色體上某一區域或基因與男性性取向相關，但似乎可以推測遺傳基因在性取向的決定上具有重要的作用，這還有待于進一步的研究。
澳大利亞學者對112 名男性同性戀和258 名男性異性戀的基因進行了比對，發現554%的男性同性戀的雄激素受體基因較長，476%的男性異性戀雄激素受體基因較長。研究人員說，雄激素受體基因較長可能導致激素信號傳輸弱，而激素是決定早期發育過程中大腦性別認知雄性化的關鍵因素。該研究認為，激素水平較低可能導致男性在大腦發育期時雄性化的過程不完整，造成性別認知方面傾向于女性[15]。
瑞典研究人員發現，男性同性戀者和女性異性戀者的大腦結構上存在某些相似特點，他們對一些志愿者進行了對比試驗，腦部核磁共振成像顯示，女性同性戀者和男性異性戀者都擁有不對稱的大腦，左側腦半球比右側腦半球略小；而男性同性戀者和女性異性戀者的左右腦半球是對稱的。研究人員還應用相關檢測設備對志愿者腦部杏仁核區域做了分析，結果顯示，男性同性戀者和女性異性戀者的杏仁核結構存在著相似性，而男性異性戀者和女性同性戀者的杏仁核結構更為相似。
科學家從腦和內分泌的研究出發，認為下丘腦是大腦負責調節包括性活動在內的身體功能的器官，同性戀可能與下丘腦有關。發現同性戀男性的下丘腦前部神經元的密度只是異性戀男性的一半，而下丘腦前角是大腦中能影響的部分，提出同性戀男性下丘腦前核神經元解剖學的差異可能導致促性腺激素釋放激素釋放頻率的改變，這可能會成為性傾向起因的生物學基礎。另外，Levay等比較了同性戀男性和異性戀男性的4種下丘腦前部間質核（interstitial nuclei of the anterior hypothalamus，INAH）的數量，其中INAHl-3是決定人類性別二態性的主要區域，結果顯示異性戀男性INAH-3的數量是男性同性戀者的兩倍。人體解剖發現男性同性戀INAH-3的體積與男性異性戀相比較小，但女性中卻未顯示出這種差異，提示了INAH-3與男性性取向的關系[16]。但目前尚未找到造成同性戀者大腦具有獨特性的原因，要深入了解與同性戀相關的神經生物學機制需要進行更大規模的研究。
一些研究者考慮到激素可能會導致同性戀。胎兒的大腦受何種性激素的影響，決定了個體細胞未來的性取向。如果男性胎兒未得到激素的影響，而是受到母親卵巢的雌激素影響，男性胎兒大腦就會女性化；女性胎兒如果受到激素的影響，女性胎兒大腦就會雄性化[13]。有學者推測異性性取向的男性的雄激素暴露水平在一個很小的范圍內，不足或超過此范圍都可能增加男性成為同性戀的可能性 [17]。也有學者研究發現孕期暴露于乙醇與壓力應激的聯合作用引發導致雄性后代的性取向的改變[18]。
一直以來也沒有任何的“同性戀基因”（gay genes）被確定。根據最新的一種假說，答案或許并不在于DNA本身，而是，隨著胚胎發育，子宮中母親和胎兒兩者生成的激素水平發生波動，性相關基因對此做出了反應性開啟和關閉。這樣的調節機制可使未出生的胎兒受益，即便是在激素處于頂峰時，也可以維持穩定的雄性或雌性發育。然而如果到孩子出生或孩子擁有自己的表觀遺傳學標記時，這些所謂的表觀遺傳改變仍然存留，那些后代其中的一些人就可能變成同性戀。在Rice[4，5]的研究中，顯示男性和女性胎兒對于它們周圍的激素反應并不相同，甚至當一種激素暫時性增高時，這種差異并非是基因的結構，而是基因激活的程度，以及蛋白修飾的方式及程度，如DNA甲基化與剪切、多聚尾修飾等。如在睪酮對胎兒發揮作用的信號通路中，幾個關鍵點的表觀遺傳改變有可能根據需要鈍化或增進了激素的活性。研究中還提到，這些表觀遺傳學變化在父母處于早期發育時保護了他們，而早期對父母有利的表觀遺傳改變可解釋同性戀在進化中遺留下來。Rice等[19]最近還建立并發表了針對同性戀發展的表觀模型，該模型是基于胚胎干細胞的XX與XY核型的表觀遺傳標記。這些標記提高了XY胎兒中睪酮的靈敏度，降低了XX胎兒睪酮的靈敏度，從而性發展得以進行。該模型預測，這些表觀遺傳標記的子集進行了跨代遺傳，建立了同性戀的表型。Ngun TC等[20]綜合相關證據認為性取向是生物學的基礎并且認為涉及表觀遺傳學機制，最近的研究表明，性傾向在同卵雙胞胎中比在異卵雙胞胎中更為一致，因此認為，男性的性傾向與基因組中的一些區域相關聯，該研究驚喜的發現性取向與表觀遺傳機制有著重要的聯系。值得一提的是，在一些先天性腎上腺增生的女性病例中，由于其子宮內高水平的睪酮激素以至于其后代中非異性戀的比例高于哪些非先天性腎上腺增生的女性。同時動物模型研究有力的證明，激素暴露的長期效應是由表觀遺傳機制介導的，該文章通過描述的假說框架得出結論，遺傳和表觀遺傳共同解釋了性取向的有關成因問題并愈發的接近事實，但有關性取向的研究還仍然面臨很多挑戰。
到目前還沒有有力的證據能說明同性戀是由于生理因素導致的，而對于同性戀的形成機制的第二方面，主要包括社會因素和心理因素，其中比較有影響力的觀點主要有精神分析學說和行為主義學說。
關于童年早期性心理發展，弗洛伊德認為個體在幼兒時都具有兩性素質及雙性戀特性，到底發展成同性戀還是異性戀是與個體在成長中的個人經歷有關的。他認為在人的個體發展過程當中，4 至6 歲是兒童性別認同、性別角色發展的關鍵時期，在此期間兒童有著強烈的“戀父情結”或“戀母情結”，對異性的父母有著本能、強烈的依戀情感，而對同性別的父母則產生敵對情緒。父母如果在此期間對兒童的這種性本能不過分刺激也不過分抑制，兒童就會順利通過這一時期而隨后逐漸對同性父母認同。反之，如果在此期間兒童遭受心理創傷，就可能隱藏在潛意識里，并且在青春期時表現出來，可能發展為同性戀[21]。家庭環境對MSM的影響很大，1962 年，貝博提出的“家庭動力是同性戀主因”認為同性戀根源于早期家庭經驗。他們大多數來自單親家庭，從小缺乏父母一方的關愛；或是父母關系很差，經常爭吵，長期分居兩地；還有的是個體所處的家庭結構是由他/她和多個異性姐妹組成的，或者個體從小被父母當女兒養，從小和女孩子一起玩，產生了性倒錯[21，22]，將會導致個體對其性別的自我認同產生影響， 并影響以后所形成的性取向。在家庭關系中，通常是母親的形象和影響遠遠大過父親，所以兒子在青春期后會尋找一個具有父親身上沒有的“男性力量”的人作為伴侶。
行為主義者認為，同性戀由環境影響形成。一個人在青少年時期如果在與異往中受挫或有過不快的經歷，異性情感沒得到正常的發展而與此同時又受到了同性方面的引誘，就可能產生同性戀傾向[23，24]，特別的，第一次性經歷對個體性取向的影響很大，許多同性戀者第一次受人引誘或者在其他情況下發生同性，從而“欲罷不能”。有學者認為同性戀的形成是極度壓抑的結果，如果一個人對性的需求無法通過正常的異性途徑獲得滿足，便會壓抑它，壓抑的結果便是性需求更大，而為了消除性需求所帶來的壓抑，個體就會另尋出路去放松這種壓抑，一旦個體以同性的方式緩解了壓力，就有可能經過多次該行為的強化而形成同性戀。
學校是兒童接受教育的地方，同時也是孩子的主要活動場所，孩子的大部分時間都要在學校這個微縮型社會環境中度過，尤其是初中和高中正值學生性心理迅速發展成熟的時期，其間發生的任何事情如學校和老師對學生的性教育方式和力度、關切程度，以及同伴之間的相互影響等都會給孩子造成很大的影響。
李玉玲等[25]提出同性戀發生的原因在于性情緒的作用，男女同性戀的發生原因是相同的，同性戀與異性戀發生的原因也是相同的，都是由于性情緒的作用。當個體在中體驗到喜歡、興奮、沖動、渴望等積極情緒時，則將帶來這些體驗的人當戀對象。若此人為同性，則產生同性戀；反之則為異性戀。此外，戀母情結對同性戀者的情緒的產生也有重要作用，有研究表明，同性戀者的父母不鼓勵男孩表現出男性特征，有統治欲的母親不允許兒子對除她自己之外的異性產生興趣[26]，因此產生變得膽小，甚至產生恐懼、偏執的心態，從而影響其未來性取向。
此外，從中醫的陰陽角度來看，人體內陰陽互藏，陰陽轉化。若男子，陽火不生，或陽剛之氣受挫，眾陰聚合，則易變主動為主靜。陽中陰氣愈聚，陰陽失調，則為男子中的女性。相對而言，男子中的女性，為陰，而男子為陽，陰陽的相吸作用，促使他們的自然吸引從而在一起，使得他們相互補足依靠，相互需要，從對方身上獲得快樂，實現陰陽的互根交感作用[27]。
社會學的研究個案表明，同性戀個體之間在成因上是不完全相同的，單純從一種理論出發分析他們的成因是不科學的。比如說素質性的同性戀即絕對同性戀和境遇性同性戀的成因有可能不同。境遇性同性戀更多地受環境的影響，如單性性環境的軍隊、監獄等，他們中有些人在改變了環境之后，又恢復到異性戀的狀態。
綜上所述，目前研究男性同性戀成因的領域主要包括社會學、心理學、醫學、法學、哲學等多個不同的學科，男性同性戀成因十分復雜，主要涉及遺傳因素、表觀遺傳學、神經生物因素、發育及內分泌因素、社會及心理因素等諸多方面，彼此之間的因果關系不明，盡管相關方面研究均取得了一定的進展，但尚待解決。探索男性同性戀形成原因的道路還很長，但是意義重大。
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表觀遺傳學現象范文5
三種主要的壽命理論
端粒理論指的是，所有的細胞染色體都有一個端粒（Telomere），年輕細胞的端粒很長，但在細胞不斷復制的過程中會逐漸變短，當端粒太短時，細胞就會衰老，進而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不過，端粒酶（telomerase）可以延長和保護端粒，因而可以延長壽命。2009 年的諾貝爾生理學或醫學獎授予美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白?布萊克本、美國巴爾的摩約翰?霍普金斯大學醫學院的卡羅爾?格雷德和美國哈佛醫學院的杰克?紹斯塔克，就是表彰他們發現了端粒和端粒酶保護染色體的機理。
長壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內有長壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個和一種，而是有多種和多個。早在2008年，德國基爾大學醫學院布拉德利?威爾科克斯等人就比較了德國388位逾100歲老人與731位年紀較小者的基因組成，發現100歲老人中頻繁出現一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種堿基變異讓人更長壽。同時，該研究對3741名逾95歲日本老人的基因檢測后，也獲得了同樣結論。因此，研究人員認為，FOXO3A基因是長壽基因的一種。
如今，韓國成均館大學醫學院分子細胞生物學教研室的申在均等人又通過老鼠試驗證明，P62基因也是一種長壽基因，如果缺少這種基因，細胞內線粒體的功能會衰減，使生物體快速老化。P62基因能穩定名為Nrf2的轉錄因子，從而使稱為Nqo1的抗氧化酵素維持在一定水平，結果會讓細胞內的氧化物質和自由基減少，因而抑制老化，延長壽命。實驗也證明，正常老鼠到老年時，體內的P62基因會急劇減少，也無法抑制老化。
相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質會使細胞進入衰老環節，讓人呈現衰老外貌。
氧化劑理論是指，由于細胞中新陳代謝會產生氧化劑，后者可導致細胞的損害，這種損害累積到一定程度就引起衰老，最后導致生命的終結。因為，細胞分解食物獲取能量的過程和持續燃燒過程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃氣，即便燃料很環保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對細胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會不可避免地產生。
研究人員認為，任何針對這幾種長壽和衰老機理的方式，如基因調控和服用藥物都有可能抗御衰老和延長壽命。
基因調控仍然處于動物試驗階段
研究人員發現，一些動物，如燕鷗的細胞端粒比與其同樣大小的其他動物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對縮短的端粒進行補充或維持端粒的長度。大部分動物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒有揭秘，但是，研究人員通過對渦蟲的研究獲得了一些答案。
一種叫做真渦蟲（Planarian）的扁形蠕蟲有著驚人的組織修復能力，把它們切成兩段后，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無限地進行下去。英國諾丁漢大學生物學院的阿齊茲?阿博貝克等人發現，真渦蟲的成熟干細胞能修復缺損的組織和器官，避免老化。此外，它的染色體能主動保持端粒的長度，似乎能讓真渦蟲永生。
阿博貝克等人在實驗中發現，有一種端粒酶基因在維持著真渦蟲端粒的長度。在關閉該基因的活性后，真渦蟲端粒開始變短，于是出現衰老的體征。但是，這種基因又與它們的繁殖方式有關。研究人員用兩種真渦蟲做實驗，一種是有性繁殖，另一種是無性繁殖（克隆）。結果發現，無性繁殖的真渦蟲再生時，端粒酶基因的活性大大增加，使干細胞能在分裂中保持端粒長度，但有性繁殖的真渦蟲卻沒有出現這樣的情況。
不過，研究人員現在對無性和有性繁殖造成的渦蟲的端粒酶基因活性差異的機理并不十分清楚，如果能弄清其中的機理，對生物和人的長壽是有幫助的。因為，如果是無性繁殖增加了端粒酶的活性，從而保持端粒不變短以延長壽命，就說明這種方式能延長人和動物壽命。但是，無性繁殖對于人和高等生物來說是不可能的，盡管有人希望克隆人，但卻為人類社會倫理和法律所不容，因此，目前要用這樣的方式來增加壽命顯然行不通。
但是，無性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的機制，因此，可以繞開無性繁殖來增加端粒酶基因活性。目前，這也只是一種想象，離現實還比較遙遠。
當然，基因調控并非只是針對端粒和端粒酶，還有其他分子機制，如其他的基因調控。以色列巴伊蘭大學的哈伊姆?科恩等人發現，Sirt基因能延長小鼠的壽命。此前，研究人員發現，包括人類在內的許多生物體內都有Sirt基因家族的成員，Sirt系列基因能延長線蟲和果蠅的壽命。但哺乳動物通常擁有7種Sirt基因，確認這類基因能延長小鼠的壽命還是首次。不過，該種基因只是延長了雄鼠的壽命。
科恩等人首先在實驗中發現，老鼠如果沒有Sirt6基因，其生存狀態就會出現與衰老相似的表現，于是他們通過轉基因技術培養出Sirt6基因更為活躍的兩個小鼠種群，并觀察它們的壽命。結果表明，這兩個種群中的雄鼠平均壽命分別延長了14.8%和16.9%，但雌鼠未發生類似變化。
目前，研究人員還不能解釋這其中的原理，更不能解釋為何Sirt6基因只使雄鼠延長了壽命而對雌鼠不管用。不過，即便可以通過轉基因技術來移植Sirt6基因或通過基因調控使人體內的Sirt6基因活性提高，目前對人也還做不到。因此，讓這一技術增加人的壽命也還只是一種希望。
表觀遺傳左右壽命
盡管長壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是，要讓基因發揮作用，尤其是讓長壽基因發揮作用并同時抑制衰老基因的功能，就需要一種調整和修飾基因外觀從而讓特定基因發揮作用的機制，研究這種機制的科學就是表觀遺傳學（表觀基因組學）。當然，表觀基因組學更為嚴謹和學術的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調控基因表達并可穩定遺傳下去的學科。
例如，DNA的后天性修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內容。人們都知道，同卵雙胞胎由于有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人后出現性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現象長期困擾著遺傳學家?，F在表觀遺傳已經能解釋這種現象了。
一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導致遺傳物質一致的孿生子出現個體差異的主要原因。
現在，長壽和衰老、人類多種重大疾病、干細胞研究、體細胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯系。西班牙、葡萄牙和中國研究人員合作的一項研究證明，人的衰老與表觀遺傳有很大的關系。西班牙巴塞羅那市貝爾維特戈生物醫學研究所癌癥表觀遺傳學與生物學項目主任馬尼爾?埃斯特爾等人比較了1名103歲老年男子和1名新生男嬰的DNA樣本，發現他們基因組上的甲基化修飾是不一樣的。
在人類基因組中的1600多萬個位置上，DNA都會通過甲基化的過程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。
總體而言，百歲老人DNA的甲基化區域比新生兒少50萬個，這提示百歲老人存在不適當的基因轉錄模式。此后，埃斯特爾等人又對更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進行分析和觀察甲基化的情況。結果發現，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。為了進行更多的比較，研究小組又對中年人的DNA甲基化進行了觀察，結果發現，中年人的DNA甲基化水平介于高齡老人和新生兒之間。
研究人員認為，這些結果提出了一種解釋衰老的機理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時間推移而變化，在導致基因表達和細胞功能更廣泛的變化的同時，影響人的壽命。但是，表觀遺傳中的DNA甲基化是如何影響人的壽命的，還需要更多和更深入的研究來揭示。
與此同時，另一項研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動關系，這種互動關系可能影響人的壽命。英國倫敦大學國王學院的研究人員與威康信托基金會桑格研究所的研究人員合作，發現一組衰老基因與表觀遺傳有關，也影響老年人的健康和壽命。
研究人員分析研究了172對32～80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進行表觀基因組掃描分析時，研究人員發現了490個與年齡有關的表觀遺傳變化，其中4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長壽等有關。
這表明，許多與年齡有關的表觀遺傳變化在一個人的整個生命過程中不斷發生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機理，從而根據這些機理開發未來抗衰老的藥物和療法。
更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長壽命。因此，表觀遺傳是解開人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。
清除體內的氧化劑
隨著年齡增長和食物的消化供能，人體內堆積的垃圾和污染物，如氧化劑越來越多，從而損壞細胞，促進衰老和死亡。那么，使用能減少氧化劑的技術或藥物是否能增壽呢？
美國南加利福尼亞大學的列奧納多?戴維斯老年醫學研究所教授凱文?戴維斯等人發現，隨著細胞老化，它們調動一種天然抗氧化劑――Lon蛋白酶的能力會大大下降，而Lon蛋白酶負責把損壞的蛋白質分解并清除掉。這就意味著，如果能補充Lon蛋白酶，就有可能延長壽命。
在動物和人的細胞中有一種細胞器叫做線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過程中，氧氣會跑出來與其他元素結合，生成具有破壞性的氧化劑，如過氧化氫，后者能損害或殺死細胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質，因而能保護線粒體，并維持線粒體再生。
Lon蛋白酶是由南加州大學的研究人員于2002年發現的。隨著年齡的增長，生物體內的線粒體功能會隨機體老化而下降，而且，Lon蛋白酶的數量也會減少。正常情況下，當氧化劑攻擊細胞時，細胞會召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無力對抗氧化劑。
研究人員把人的肺細胞暴露在過氧化氫之中，觀察肺細胞應對氧化劑的反應。結果發現，年輕細胞能在5小時內使細胞中的Lon蛋白酶數量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些實驗中，年輕細胞甚至能將Lon蛋白酶數量增加到7倍，這就大大增加了細胞抵御氧化劑從而防止衰老的能力。
但是，中年細胞要花一整天才能調動Lon蛋白酶，使其數量成倍增加，在此期間肺細胞則暴露于有害的氧化蛋白中。在老年細胞中，Lon蛋白酶只能調動起一半，而且在24小時內并無Lon蛋白酶趕來增援。這也意味著，中年人和老年人的細胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老。或者說，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。
但是，是否可以通過生產Lon蛋白酶讓人服用來增強細胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因為，Lon蛋白酶到達細胞之前，就會被消化系統分解成氨基酸。但是，是否能用注射來避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認為，這是一種方向，還需要大量的研究來證實。不過，通過其他方法提高人體內自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當然，這也需要研究來證明。
藥物的作用
很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。
早在2009年，美國得克薩斯大學健康科學中心、杰克遜實驗室和密歇根大學的研究人員就用2000只實驗鼠進行了延長老鼠壽命的藥物研究，這種藥物是一種免疫抑制劑――雷帕霉素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長酵母菌、線蟲、果蠅等無脊椎動物的壽命。
研究人員在對小鼠的研究中發現，從小鼠20個月（相當于人類的60歲）開始，將雷帕霉素作為食物補充劑喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長9%，雌性小鼠的平均壽命延長13%。研究人員認為，雷帕霉素延長小鼠壽命的機理可能與飲食限制法相似，即采取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長了壽命。
但是，杰克遜實驗室的主要研究人員大衛?哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長壽命恐怕難以實現，因為在人年輕時就開始服用這種藥物，會讓人遭受長時間的副作用影響，藥物會抑制免疫系統，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕霉素的用藥量也是一個障礙。人服用雷帕霉素的劑量通常為每天2～5毫克，而給實驗鼠服用雷帕霉素以延長壽命的劑量高達每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。
既然服用雷帕霉素延長壽命不現實，研究人員的目光又轉移到延長端粒上面來，這就是用一種端粒酶來保護和延長端粒，從而延緩或不讓細胞死亡，以延長壽命。人的端粒酶主要由三部分組成，一是端粒酶逆轉錄酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一種假尿嘧啶合成酶?，F在，美國哈佛大學的研究人員發現，給老鼠使用TERT能延長其壽命，而TERT也就可以當作一種藥物來使用。
研究人員發現，TERT是一個環狀結構，在外形上與HIV病毒中的逆轉錄酶相似。研究人員用TERT對老鼠進行實驗。他們首先飼養了一些經基因改造的老鼠，使這些老鼠因缺乏端粒酶造成端?？s短而未老先衰，出現嗅覺衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病和癥狀，另外，它們的皮膚、大腦、內臟和其他器官也迅速老化。
然后，哈佛大學的羅納德?德皮尼奧等人在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時釋放藥物，以重啟它們體內休眠的端?；?，讓端粒增長。一個月后，老鼠產生了康復跡象，大腦長出新細胞。在兩個月內，注射了TERT的老鼠體內多處長出許多新的細胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復了生殖功能。這些實驗鼠最終活到正常鼠的壽命，但并不比普通老鼠壽命長。
表觀遺傳學現象范文6
關鍵詞：三氧化二砷 抗癌 胃癌 As2O3
【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】B 【文章編號】1008-1879(2012)07-0040-01
1 體外實驗
不同的腫瘤細胞對As2O3的敏感性不同，有研究者曾用As2O3處理六種癌細胞，分別是MGC-803，HIC MCF-7,HeLa,BEL-7402和A549細胞，結果發現As2O3不同程度地抑制它們的生長并誘導凋亡，提示As2O3可能是一種潛在的抗胃癌藥物。近來研究發現As2O3對多種類型的胃癌細胞株均有抑制生長增殖以及誘導凋亡作用。Shao QS[2]用1,5,10mmol的As2O3處理MKN45細胞，克隆形成抑制率分別達到了38.5%，99.1%和99.5%。研究表明As2O3對人胃癌細胞系BGC-823同樣呈生長抑制和凋亡誘導作用，并呈時間和劑量依賴性。在微缺氧狀態下，As2O3抑制人胃癌細胞SGC7901生長，誘導其凋亡。
2 體內實驗
鄔德東用人胃癌細胞SGC7901細胞皮下注射于裸鼠，建立裸癌移植瘤模型，腹腔注射給藥不同濃度的As2O3，用藥10天后低高2個實驗組瘤塊的平均體積均顯著小于對照組(P
3 抗胃癌作用機制的研究
3.1 細胞毒作用與活性氧的關系。As2O3對靶細胞的細胞毒作用與細胞內氧自由基的產生密切相關。張敬東用MTT法檢測As2O3對胃癌MGC803、BGC823和SGC7901細胞的細胞毒作用；應用流式細胞儀檢測未用藥及As2O3作用后3種細胞系的ROS水平。結果不同濃度的As2O3呈時間、濃度依賴性抑制胃癌MGC803、BGC823和SGC7901細胞的增殖。5μmol/L As2O3作用24h后，MGC803和BGC823細胞的ROS峰值水平分別為100.8±3.8和103.5±2.3，與用藥前比較均顯著升高(P
3.2 與凋亡相關基因作用。誘導腫瘤細胞發生凋亡可能是其抗胃癌的主要作用機制之一。Shao QS應用顯微鏡和流式細胞儀觀察As2O3對人胃癌細胞株MKN45的作用時發現，As2O3作用于腫瘤細胞后可看到細胞體積縮小，染色質固縮成斑塊狀，呈半月形緊貼于核膜周邊，核碎裂，凋亡小體形成，均為典型的細胞凋亡形態學改變并且還發現As2O3誘導MKN45細胞凋亡作用呈時間依賴性。通過研究均證實As2O3對胃癌細胞有促凋亡作用，但在作用機理、藥物敏感濃度等方面存在不少差異，有待于進一步研究驗證。
3.3 誘導線粒體跨膜電位(ψm)下降。細胞ψm是構成線粒體電化學梯度的主要部分，常態的ψm是維持線粒體正常功能必不可少的。實驗表明，As2O3，能誘導ψm下降，激活Caspase級聯反應，引起Caspase-9活性增高，最終導致細胞凋亡。
3.4 影響細胞內Ca2+濃度。有研究表明，As2O3影響腫瘤細胞內Ca2+穩定態，誘導腫瘤細胞內Ca2+濃度持續升高。另有實驗表明，As2O3在誘導MGC-803,HIC,MCF-7,HeLa,BEL-7402 and A549 cells細胞凋亡過程中，腫瘤細胞對三氧化二砷的敏感性與細胞內ca2+濃度升高程度密切相關。
3.5 對端粒酶的影響。端粒酶是迄今發現的一個最為廣譜和特異的腫瘤標志物,與細胞衰老、永生化和腫瘤的發生、發展有密切關系。梅樹江等在體外用As203作用人胃癌BGC823后，發現不同As2O3濃度、不同時間作用的四組胃癌細胞的端粒酶活性值與對照組比較明顯降低(P
3.6 對腫瘤血管生成的影響。近年來已發現As2O3對腫瘤血管生成有抑制作用。肖延風等[21]用人胃腺癌細胞株SGC7901接種30只裸鼠皮下，建立實體瘤模型。治療組接受As2O3腹腔注射10d。As2O3治療組的微血管密度(MVD)、VEGF熒光表達水平均顯著低于對照組(P
3.7 抑制腫瘤的浸潤和侵襲。于齊宏通過觀察胃癌術前短時間，小劑量應用As2O3，能抑制腫瘤的浸潤與轉移三氧化二砷的抗腫瘤作用，這種抑制腫瘤的作用與下調CD44、VEGF，上調nm23的表達有關。
3.8 對細胞周期的影響。李嵐通過觀察不同濃度、不同時間的As2O3作用于胃癌細胞，發現大多數細胞被阻滯于G2／M期，而且凋亡現象多發生在G2／M期的細胞中。
P53基因、cyclinD1和PCNA基因是細胞周期的調控因子，梁桃等[24]發現As2O3能下調胃癌細胞P53、cyclinD1和PCNA的蛋白表達。
3.9 對表觀遺傳學的影響。As2O3作為一種細胞毒藥物，長期以來被認為能抑制細胞DNA的合成，干擾細胞代謝，致染色體畸變或損害細胞基因。As2O3對癌細胞的效應是廣泛的，可引起多種腫瘤細胞的多種基因的表達改變。近來研究表明，砷劑致癌作用不但與遺傳學改變有關，也與表觀遺傳學的改變有關，如引起DNA的超甲基化或者低甲基化。而有機砷又以三種形式存在，即As2S3，As2S2，As2O3。但是目前，關于As2O3誘導胃癌細胞凋亡是否與表觀遺傳學有關的報道甚少。
4 問題和展望
近幾年來雖然從多層次、多角度對As2O3治療原發性胃癌的作用進行了大量的體內外實驗，且發現促細胞凋亡可能是主要作用機制，但對其誘導凋亡的信號傳導途徑、敏感劑量、作用的靶分子等存在較大分歧，甚至結論相左，有待于進一步深入研究；該藥毒性很大，在臨床上作為抗胃癌的藥物是否合理有效有待于進一步研究。
參考文獻
[1] Zhang TC,Cao EH,Li JF, Ma W, Qin JF.Induction of apoptosis and inhibition of human gastric cancer MGC-803 cell growth by arsenic trioxide.Eur J Cancer. 1999 Aug;35(8):1258-63
[2] Shao QS, Ye ZY, Ling ZQ, Ke JJ.Cell cycle arrest and apoptotic cell death in cultured human gastric carcinoma cells mediated by arsenic trioxide.World J Gastroenterol. 2005 Jun 14;11(22):3451-6
[3] 李嵐,張敬東,劉云鵬,侯科佐.三氧化二砷對胃癌BGC-823細胞增殖及細胞周期的影響.Journal of Oncology,2008,Vol.14,No.3
[4] 王樹慶,王彬.低氧狀態下As2O3對人胃癌細胞SGC-7901抑制作用研究.中國藥房,2010年第21卷第1期
