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表觀遺傳學和遺傳學的關系范文1
自從1957年Waddington提出表觀遺傳學的概念后，表觀遺傳學和表觀基因組學有了相當大的發展。表觀基因組學是在全基因組水平上研究表觀遺傳學標志及其與基因表達的相互關系。這一新興領域已對毒理學研究與實踐產生重大的影響。國內，表觀遺傳學在毒理學研究已較深入地開展了一些研究，并發表了綜述。
1外源化學物的表觀遺傳毒性
基因表達的表觀遺傳調控是通過DNA甲基化，組蛋白編碼和相關的非編碼RNA(如miRNA)來完成的。3種機制各自的貢獻取決于特定基因及其環境，如物種，細胞類型，機體的發育階段和年齡，此外，每個因素可能受到其他因素的影響。因此，表觀基因組的調控是一個強大的和動態的綜合過程，在發育和維持分化狀態中起關鍵作用。雖然表觀基因組不是所有的改變預期都是有害的，但有些可能產生有害結果(如發育異常，增加疾病易感性等)。在體外，動物和人類的研究已經確定了幾類環境化學物，可以修飾表觀遺傳標志，包括金屬、過氧化物酶體增殖劑、空氣污染物、毒物和內分泌干擾物/生殖毒物。目前環境化學物表觀遺傳標志的研究大多數集中在DNA甲基化，只有少數研究涉及組蛋白修飾和miRNA(表1～3)。外源化學物引起表觀遺傳學改變可影響細胞應激，并是潛在可逆的;也可能是可遺傳的。表觀遺傳毒性(epigenotoxicity)是指脫離外源化學物暴露后，可遺傳的有害改變。廣義的表觀遺傳毒性也可以包括外源化學物引起非遺傳的表觀遺傳學改變中介的外源化學物毒效應。可遺傳的表觀遺傳毒性和表觀遺傳改變中介的毒效應是有區別的。表觀遺傳毒性可以被分為有絲分裂的，減數分裂的或跨代遺傳的3類。表觀遺傳毒性這一新興研究領域對毒理學產生了重大的影響。下文主要討論目前表觀遺傳毒性測試的主要發現及國際生命科學研究所(ILSI)“評估表觀遺傳變化”的研討會的意見。
2表觀遺傳毒性的主要發現
2.1化學致癌近年來在多種腫瘤細胞觀察到表觀遺傳事件。表觀遺傳事件可能引起基因表達的變化通過DNA甲基化，組蛋白修飾和/或染色質重構。并估計，在腫瘤細胞中檢測到甲基化變化的數目遠遠多于遺傳改變的數目。研究發現表觀遺傳事件參與環境與職業因子誘發癌變進程的引發和進展。DNA甲基化異常對腫瘤發生有因果關系作用，甲基胞嘧啶增加突變可能性，增加致癌物結合，腫瘤抑制基因沉默，DNA修復基因沉默，癌的DNA低甲基化和遺傳學改變。組蛋白修飾可能通過影響DNA修復和細胞周期關卡，引起遺傳學改變。傳統的致癌性試驗可確定表觀遺傳修飾誘導腫瘤的可能性。許多不同的嚙齒類致肝癌物已被確定，而研究發現這些化合物的作用模式并無遺傳毒性，與人類也無關聯性。例如過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-A)介導的和構成性雄甾烷受體(CAR)介導的嚙齒類動物癌變。肝腫瘤促長劑苯巴比妥(PB)，其與CAR的激活和隨后的效果相關。PB誘導的嚙齒類表觀遺傳學改變包括甲基化改變的區域，基因表達的特殊改變和外源性及內源性化合物的代謝。持續的核受體介導的肝臟致癌物的分子分析，將更加明確地表征每個受試化合物的作用模式。表觀基因組正常變異性的表征和與處理相關的表觀遺傳學影響的理解，將是研究致癌作用模式的巨大挑戰。
2.2遺傳毒理學評價化學物引起遺傳損傷的能力是風險評定的重要內容。表觀遺傳學影響基因表達的可遺傳的變化可能構成遺傳毒性。表觀遺傳導致基因改變的機制包括:錯配修復基因表觀遺傳缺陷，增加DNA修復基因表觀遺傳缺陷與癌癥特定突變譜相關，參與雙鏈斷裂修復的基因的表觀遺傳失活，有絲分裂關卡基因表觀遺傳缺陷，致癌物解毒基因與甲基胞嘧啶突變可能性增加，DNA全面低甲基化和染色體不穩定等。已經確定表觀遺傳學改變在腫瘤形成中具有一定的作用。在腫瘤發展過程中DNA甲基化模式的改變往往是最早觀察到的分子事件。甲基胞嘧啶(5meC)已知是C∶G至T∶A轉換突變的熱點，起因于胞嘧啶自發性水解和酶脫氨基率的增加和DNA修復降低。增加的5meC脫氨基率和T堿基修復受限可解釋在CpG位點突變頻率的增加。人類腫瘤p53基因突變的1/4和腫瘤抑制基因p16的C-T轉換的1/3已知會發生在CpG位點上。突變的增加也可能來自于飲食中甲基供體的不足。已證明葉酸補充劑能減少潰瘍性結腸炎患者發生結腸癌的風險和和預防結腸癌細胞p53突變。參與葉酸代謝的酶遺傳多態性影響表觀遺傳標志，改變SAM水平，并能調節結腸癌的風險。也已提出DNA氧化性損傷在癌癥的發生、心血管疾病和衰老中所起的作用。8-羥基鳥嘌呤(8oxoG)改變了CpG二核苷酸相鄰的C的甲基轉移酶活性，可能改變DNA甲基化。在CpG內C5-位的損傷影響DNA甲基化。在體外，5meC和5-氯C因啟動子甲基化引起次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(Hgprt)基因的沉默。此外，CpG內的8oxoG和HmC或顯著減少結合于DNA的MeCP2，并直接導致染色質結構改變。光二聚物，烷基化堿基，脫堿基位點，以及鏈斷裂也會誘導DNA的甲基化變化。對性細胞的致突變性將于下文討論。體外哺乳動物細胞基因突變試驗能夠篩選表觀遺傳學介導的危害。例如，在不同嚙齒類細胞系經5-氮胞苷處理TK基因可恢復活性。此外，DNA合成抑制劑3-疊氮基-3-脫氧胸苷(AZT)可引起TK位點超甲基化。應進一步開發篩選試驗以確定表觀遺傳學中介的遺傳毒性。
2.3發育與生殖的表觀遺傳毒理學完全分化的體細胞，在正常情況下，將有相對穩定的表觀基因組傳遞到子代細胞。但在哺乳動物的發育過程中，早期胚胎發育過程(著床前)，以及在子宮內原始生殖細胞的發育過程中，有兩個表觀遺傳學的重編程階段，重新設置DNA的甲基化模式。這兩個發育的表觀遺傳重編程事件有可能是破壞表觀遺傳編程的敏感窗口。發育和生殖毒理學家特別感興趣的是毒物暴露是否可以直接改變發育的表觀基因組，有害的表型是否可跨代遺傳，及因此存在的潛在危害。表觀遺傳編程紊亂可能有助于對表型的跨代遺傳。使用Avy小鼠(黃色刺小鼠)模型，飲食暴露雙酚A，使Avy和CabpIAP亞穩外延等位基因低甲基化。甲基供體膳食補充劑或染料木素可抵消此低甲基化效應。這些結果與造成表觀遺傳影響的其他內分泌干擾物報告一致。在環境相關水平低濃度的雙酚A(1.2和2.4μg/kg體重)對大鼠可誘導跨代遺傳表型異常。暴露于雙酚A圍生期雄性后代的計數和活力降低，并在F3代持續這些表型。甲氧滴滴涕和乙烯菌核利在子宮中暴露也會導致跨代生殖遺傳表型異常。雖然甲氧氯和乙烯菌核利在高于人類接觸的劑量觀察到病理學改變，但此研究提供了一個模型來研究表觀遺傳跨代的機制。已證明，乙烯菌核利暴露后破壞了多達3代的小鼠一些印跡基因甲基化模式，這表明跨代遺傳異常的表型也有表觀遺傳的基礎。
2.4免疫毒理學已發現，表觀遺傳調控多能幼稚輔T細胞(Th)分化的啟動和其效應亞群的成熟。啟動后不久，幼稚T細胞同時轉錄低水平的Th1(CD4)和Th2(CD8)細胞因子，包括IL-2。在選擇性轉錄成為Ifng(Th1細胞因子標記)或Th2細胞因子基因(IL-4和IL-5，IL-13)之前需要幾次復制。在體外用5-aza誘導T細胞，導致由早先不產生這些細胞因子的T細胞系產生IL-2和IFN-g。在用組蛋白去乙酰酶抑制劑處理的CD4T細胞研究證實干擾素IFN-G和Th2型細胞因子的表達增強。上述研究結果表明，表觀遺傳機制是Th細胞分化和功能的關鍵因素。盡管與小鼠相比，人類IFNG基因缺乏脫甲基化，分化的人類Th細胞CpG甲基化分析顯示出與小鼠類似的結果。將化學物誘導的小鼠T細胞分化的表觀遺傳學改變數據外推到人應要謹慎。
2.5其他終點從鼠類模型或單一基因的表觀遺傳學的某些成果已被外推于人類疾病原因。表觀遺傳學基礎的表型被認為是人類疾病的起源有待進一步的研究，特別是確定表觀遺傳的正常變異和評價表觀遺傳影響需要適當的實驗設計和對照。已經提出，內分泌干擾物的表觀遺傳毒性可能導致暴露人群的許多發育，代謝和行為障礙。對其他靶器官或終點的表觀遺傳毒性還有待研究。
2.6檢測流程和模型Szyf2007年對檢測表觀遺傳毒性提出的研究思路為:①在生命一個時間點的環境暴露可能會改變表觀遺傳編程，導致穩定改變表型和反應性，②毒物暴露可能導致表觀遺傳重編程，導致生命后期表型的變異。Reamon-Buettner和Borlak提出使用動物模型(如鼠類)環境暴露后分析表觀遺傳機制的研究方案，見圖1。已推薦了檢測表觀遺傳毒性的動物模型，特別是Avy小鼠和Axin1融合(Axin1Fu)小鼠能用于研究表觀遺傳學和發育畸形之間的聯系，因為在特定的DNA甲基化模式的改變可以與小鼠遺傳疾病廣泛鏈接。
3ILSI的“評估表觀遺傳變化”研討會
2009年10月ILSI的健康與環境科學研究所(IL-SI/HESI)主辦“評估表觀遺傳變化”研討會，評估和提高表觀遺傳學方面的科學知識基礎及其在疾病中的作用，包括跨代的表觀遺傳變化的影響，還討論了將表觀遺傳納入安全性評價的幾個問題。
3.1可能用于評價化學物產生表觀遺傳毒性的模型系統大鼠和/或兔可能是評價外源化學物產生表觀遺傳變化影響F1和/或F2和F3代的適當的模型。小鼠可能是更易于處理的模型，因為小鼠基因組有更多的數據，并已有用于檢測表觀遺傳變化的工具。已建議Avy小鼠模型作為潛在的篩查工具，其毛色受亞穩Avy等位基因IAP隱蔽啟動子附近CpGs甲基化狀態的影響。然而，Avy小鼠模型用于篩選可能過于敏感。其他可能的模型包括斑馬魚和秀麗隱桿線蟲，以及蜜蜂和果蠅。體外模型是使用哺乳動物細胞或利用干細胞。干細胞包括其他物種不存在的印跡基因。印跡基因有可能作為確定表觀遺傳改變的感應器。以上討論的模型有可能用于潛在危害識別，并提供機制基礎。然而，將很難直接解釋這些數據對整體動物和人類的意義。在表觀遺傳模型轉化為管理決策測試之前，需要進行大量的基礎工作和驗證研究。
3.2可能評價的終點/靶對于表觀遺傳變化的指標，應確定適應反應還是有害反應。確定表觀遺傳修飾與可能提示特定有害影響的疾病相關基因表達改變之間的因果關系或強的關聯需要表型錨定。在發現受影響的表觀遺傳效應的基因與某種疾病相關的基礎上，應建立由表觀遺傳機制調控的基因數據庫。表觀遺傳效應很可能有物種，組織，暴露和時間特異性。目前，在研究中實驗對照組是化合物反應表觀遺傳變化的最適當的參照，建立表觀遺傳印跡的參考對照范圍可能是有意義的，因為這些區域甲基化模式可能更趨于穩定和遺傳。
3.3可能應用的技術關于DNA甲基化和miRNA，以陣列為基礎的平臺，針對人類和小鼠樣品已優化。針對大鼠可用的工具有限，但可用根據大鼠基因組序列基于陣列的高通量方法。雖然硫酸氫鹽為基礎的測序評價DNA甲基化方法可用于所有物種，但需要發展高通量測序方法。區分異常信號和背景信號并不容易，最大的挑戰將是數據分析和解釋，應發展信息學。
3.4管理機構的觀點為了將表觀遺傳毒性納入風險評定，有很多的考慮。必須明確的問題，理解環境、營養和/或藥物暴露對個人，群體及跨代水平的公共健康的潛在長期影響，界定希望解決的問題，確定模型系統。這就需要努力使與有害結局和基線改變相聯系的研究設計、方法和模型標準化。以適當的參考化合物、途徑和劑量驗證該模型。模型試驗檢測的任何變化必須以合理的方式鏈接到表型或臨床結局。對于法規測試，方法必須標準化，具有重復性和重現性。為了將表觀遺傳數據有效地納入人類風險評定，最好與管理機構共同努力，確定一個正?；€范圍，并與有害結局關聯，界定公共衛生關注的適當水平。管理機構將需要開發分析工具，以對公共健康方面的數據進行解釋，并將此類數據應用于風險評定模式和慢性健康結局。
表觀遺傳學和遺傳學的關系范文2
1 dna甲基化和組蛋白乙?；?/p>
1.1 dna甲基化 dna甲基化是指在dna復制以后，在dna甲基化酶的作用下，將s-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到dna分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向dna分子的引入，改變了dna分子的構象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的dna甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉移酶；另一種是重新甲基轉移酶。
1.2 組蛋白乙?；?nbsp; 染色質的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和dna纏繞而成。組蛋白乙?；潜碛^遺傳學修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態過程。
1.3 dna甲基化與組蛋白乙?；年P系 由于組蛋白去乙酰化和dna甲基化一樣，可以導致基因沉默，學者們認為兩者之間存在串擾現象。
2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥
2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調，并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hmlh1，它編碼dna錯配修復酶。此外，由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因，均可導致惡性腫瘤耐藥。
2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調，包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因fancf編碼一種相對分子質量為42000的蛋白質，與腫瘤的易感性相關。2003年，taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，fancf基因發生dna去甲基化和重新表達。另一個上調基因synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣，由表觀遺傳學修飾導致的mdr-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。
3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用
3.1 dna甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-c）相比，5-aza-dc首先插入dna，細胞毒性比較低，并且能夠逆轉組蛋白八聚體中h3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明，它能夠恢復一些沉默基因的表達，并且可以恢復對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hmlh1基因。有關地西他濱（dac）治療的臨床試驗，研究結果顯示，結果顯示：dac是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。
3.2 hdac抑制劑 由于組蛋白去乙?；腔虺聊牧硪粰C制，使用hdac抑制劑（hdaci）是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構，可將hdaci分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸（vpa）屬短鏈脂肪酸類。pb是臨床前研究最深入的一種hdaci，在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤（21例）ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期，其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進一步在ⅰ、ⅱ期臨床試驗中確定。在vpa的臨床試驗中，kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用vpa進行了ⅱ期臨床試驗，結果顯示，不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸（saha）是氯肟酸類中研究較深入的一種hdaci。其研究表明，體內使用安全劑量saha時，可有效抑制生物靶點，發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示，聯合使用dna甲基化抑制劑和hdaci會起到更明顯的協同作用。
3.3 逆轉耐藥的治療 balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療，發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，oki等將dac和伊馬替尼（imatinib）聯合使用治療白血病耐藥患者，結果說明，應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。kuendgen和pilatrino等對hdaci和化療藥物的給藥順序進行研究，結果顯示，在使用vpa達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與vpa引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。
4 展望
總的來說，應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良好的應用前景，與傳統化療藥物聯合來逆轉耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。
參 考 文 獻
表觀遺傳學和遺傳學的關系范文3
[關鍵詞] 心力衰竭；表觀遺傳學：藥理學
[中圖分類號] R541.61 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2012）06（a）-0007-03
表觀遺傳學是研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下，基因及基因表達發生了可遺傳的變化。這些改變包括DNA的甲基化、多種形式的組蛋白修飾及小分子RNA（microRNA）等。個體間疾病易感性及治療反應性的差異在很大程度上取決于遺傳因素[1]。然而，根據全基因組研究，筆者不得不承認遺傳表型的改變不僅僅是核苷酸序列的變化[2-3]。表觀遺傳學與核苷酸的改變共同調控了基因的表達，因而從另一種角度解釋了個體間的差異。
表觀遺傳學研究發現，基因及其表達的遺傳性改變不僅僅是指基因突變或基因多樣性等DNA序列的變化。已知的三種可調節基因表達的表觀遺傳學改變主要是：基因組DNA的甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA的調節（如microRNA）。上述機制均涉及外在因素在蛋白質編碼序列不變的情況下仍可調節基因轉錄[4]。表觀遺傳學調節機制存在個體及組織差異性，并且可以隨年齡增長、環境及疾病狀態的改變而變化。表觀基因組在基因組表達過程中起關鍵作用，個體間基因表達的不同造成藥物不同的反應性，這可能是通過表觀遺傳學改變進行調節的。因此，目前認為表觀遺傳學改變可以幫助解釋基因突變在藥物反應中的作用，繼而在臨床醫學中發揮作用，這一迅速崛起的新學科稱為表觀遺傳藥理學。個體間藥物的反應性不同，該學科不僅研究表觀遺傳因子在這一過程中的作用，而且旨在開發新的藥物靶點[5]。筆者認為表觀遺傳藥理學與遺傳藥理學將共同在藥理學、臨床醫學中發揮重要作用。
目前為止，表觀遺傳藥理學的大多數研究集中于腫瘤學領域，例如，研究細胞色素p450在個體間表達的差異。幸運的是，表觀遺傳學修飾的作用已被應用于解釋其他復雜并且多源的現象，應用的范圍越來越廣。在這里，筆者總結了表觀遺傳修飾在心衰及心血管疾病治療方面最新的研究。
1 表觀遺傳修飾與心力衰竭
1.1 組蛋白的修飾
龐大的真核生物基因組在高度保守的組蛋白的作用下得到了緊密的壓縮。在核小體中，基因組DNA圍繞核心組蛋白（核心組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩組）折疊、壓縮，形成了染色體的基本單位。基因組DNA與染色體蛋白的相互作用有助于轉錄因子向靶基因片段聚集，從而調節轉錄活性[6]。通過這種機制，核小體利用其核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學信息。這些修飾包括組蛋白乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化及SUMO化修飾。核心組蛋白的氨基末端從染色質絲上伸出來，與DNA或其他組蛋白、蛋白質等相互作用。該末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是組蛋白修飾的主要靶點。多數研究旨在了解賴氨酸乙?；?、甲基化的作用。事實證明，賴氨酸的乙?；饔弥饕c染色質親和力及轉錄相關，而賴氨酸的甲基化作用取決于何種殘基被修飾。
有趣的是，正如Mano所總結的那樣，組蛋白乙酰化的調控與心肌肥厚相關。去氧腎上腺素可誘導心肌細胞肥大，這一過程需要乙?；D移酶介導的組蛋白乙酰化。與此結果相一致的研究是針對Ⅱ類組蛋白去乙酰基酶（HDACs）5、9的研究，其通過抑制心肌細胞增強因子2（MEF2）的活性進一步阻礙致肥厚基因（pro-hypertrophic genes）的表達來發揮抗肥厚的作用。與此相反，Ⅰ類HDACs具有相當強的致肥厚作用，其通過調節磷脂酰肌醇三磷酸酰胺磷酸酯酶的表達發揮作用。這意味著，HDACs在多水平上控制肌肉細胞的體積。
1.2 DNA甲基化
在真核生物中，DNA甲基化是通過將甲基團轉移到核苷酸胞嘧啶環的5''位碳原子上完成的。在哺乳動物體內，DNA甲基化主要發生在基因的5''-CG-3''序列，也指的是CpG雙核苷酸；人體內，大約70%的CpGs發生甲基化。另一方面，未甲基化的CpGs存在于許多基因的5''端調控區域，以CpG島的形式出現。與其他DNA區域相比，CpG雙核苷酸在CpG島出現的概率較高。人體內CpG島甲基化的不同是表觀遺傳學改變的組成部分。
DNA胞嘧啶甲基化有助于局部轉錄因子復合物的結合，其與組蛋白修飾共同在局部及整個基因組中影響染色體的結構。因此，DNA甲基化的一個重要作用是調控基因的表達。在這方面，CpG島超甲基化可以使基因沉默，而低甲基化使基因發生轉錄。有人認為，甲基化是一種穩定遺傳的修飾，但同時它也受到環境因素的影響。如小鼠野鼠色基因位點，可以受到其上游轉座子甲基化狀態的影響。從遺傳角度來講，完全相同的親代其野鼠色基因不同的甲基化狀態可使得后代出現不同的毛色[7]。
最近，Kao等[8]的研究結果發現，DNA甲基化在心衰特定的基因轉錄調控中發揮作用。他們發現促炎癥基因TNF-α可下調肌漿網Ca2+-ATPase（SERCA2A）的表達，這是通過增強SERCA2A啟動子的甲基化狀態完成的。Movassagh等[9]發現，在心肌病及人類心肌組織形成時甲基化的狀態是不同的。而且，他們鑒別出三個基因位點（IECAM1、PECAM1、AMOTL2），在不同的心臟樣本中，位點甲基化狀態與基因表達的調控密切相關。
1.3 MicroRNAs
MicroRNAs是短的雙鏈RNA分子，來源于細胞核及細胞質中較大的RNA前體，其可以在基因轉錄后對基因表達發揮調節作用。miRNAs可以對30%～50%的蛋白質編碼基因進行調控，這一過程主要是通過與mRNA3''端未轉錄區域的堿基對進行互補結合，繼而干擾轉錄，靶mRNAs可降解或暫時沉默[10]。miRNAs調節蛋白的表達是非常復雜的，多種miRNAs可以作用于同一基因，不同基因也可受到同一種miRNAs的調節。miRNAs的表達具有組織、疾病特異性。近年來，多種病理狀態下的miRNA分子標記已被檢測出來，如各種類型的腫瘤以及多種心血管疾病[11]。
越來越多的證據表明，miRNAs與基本的細胞功能密切相關。目前，miRNAs與心衰的關系已得到明確，在過去的幾年中，該領域的報道層出不窮。對心血管疾病的研究主要集中于兩種心臟組織特異表達的miRNA家族（miRNA-1/miRNA-133、miRNA-208）。多項研究顯示，miRNA在健康、高血壓以及不同病因所導致的人、小鼠、大鼠衰竭的心臟中均有表達，Divakaran等[12]發現心臟特異性的miRNA-208不僅可調節心肌細胞肥大、纖維化同時可在應激、甲退時調節β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）的表達。這種miRNA由α-MHC基因的內含子編碼。該基因編碼α-MHC及一種主要的心肌收縮蛋白，使心臟變大，在應激以及激素信號作用下通過miRNA-208及其作用位點發揮調節作用。再者，定向刪除心肌特異性的miRNA，miRNA-1-2，揭示了它們在心臟中的多種功能，包括調節心臟的形態發生、電信號傳導及細胞周期的調控。Thum等[13]發現，受損心肌中miRNA標記與胚胎心中miRNA表達的類型極為相似，這說明受損心肌中重啟了胚胎基因的表達程序。Thum等[13]另一個發現是miRNA-21可以調控ERK-MAP激酶途徑，這種調控在心臟成纖維細胞中尤為明顯，心肌細胞中卻沒有這種表現，這可以影響到心臟的結構及功能。在成纖維細胞中，miRNA-21水平的增高可通過抑制特定基因來激活ERK激酶，經由這種機制，miRNA-21調節了間質纖維化、心肌肥厚。上述研究揭示了在心臟成纖維細胞中，基因調節的另一種方式是在miRNA介導的旁分泌水平上進行的。
miRNA在心臟肥厚反應中的意義得到了進一步的研究，miRNA成為基因調控的主要調節因子。到目前為止，miRNA已被證實不僅可以影響心肌，還可以影響心臟電信號轉導及調節血管再生[14]。
2 表觀遺傳篩選方法
表觀基因組學示意圖不是固定的，它因細胞類型、時間的不同而不同，并且可在生理學、病理學、藥物作用情況下發生改變。因此，作為人類基因組計劃的后續工程，表觀基因組測序是一項艱巨的任務。雖然判斷基因組序列的表觀遺傳學狀態是比較容易完成的，描繪整個表觀基因組需要對數十個基因組進行測序，覆蓋一個有機體在生命不同階段的所有細胞類型。
亞硫酸氫鹽測序法是標測DNA甲基化類型最為準確的方法?；蚪MDNA與亞硫酸氫鈉相作用，導致未甲基化的胞嘧啶脫氨基轉變成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不變。為觀察特定基因的甲基化狀態，用特異性引物對目的片段進行擴增，隨后對產物測序。在序列中，甲基化的胞嘧啶被標記為Cs，未甲基化的胞嘧啶為Ts。
近來出現了多個對甲基化進行定位的全基因組研究方法，它們都是以甲基化和未甲基化的CpGs對限制性內切酶的敏感性不同為基本原理的。限制長度的基因組掃描利用兩種酶雙酶切DNA，一種是頻繁切割的甲基化非敏感性限制內切酶，另一種是罕見的甲基化敏感性的酶如Not1，這種酶只有在非甲基化狀態時才可以酶切所識別的位點。還有一種完全不同全基因組研究方法是利用DNA芯片技術，它可以一次性標測成千上萬的CpG島的甲基化狀態。這種方法可以用來識別CpG島，相對于正常的調控過程來說，CpG島在腫瘤組織中發生甲基化。
亞硫酸鹽轉化的替代方法是ChIP-seq方法（一種與測序相結合的染色質免疫沉淀方法）。通過免疫共沉淀技術使得目的蛋白與DNA發生交聯，然后對DN段進行基因組測序。這一方法可以幫助識別任何DNA相關蛋白的DNA結合位點。該技術還可以提供組蛋白修飾的信息，如乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、SUMO化修飾。對ChIP技術進行改進得到的DCS方法，是將ChIP與消減式PCR進行偶聯。該方法旨在避免基因組片段與芯片雜交后產生非特異性信號。
以同樣的方式可以檢測人體病理狀態下miRNA的作用，大多數研究是利用高通量的方法分析臨床病例中總miRNA的表達情況。高通量技術是以miRNA基因芯片和real-time RCP為代表的。盡管分子間的差別給這些技術帶來了巨大的挑戰，但miRNA芯片最大的優點是具有很高的特異性，而缺陷是其敏感性較低。
3 藥物可以改變表觀遺傳狀態
表觀遺傳學改變正常及疾病狀態下的表型，這可能意味著充分理解和調控表觀基因組對于人類常見疾病的防治具有重要意義。表觀遺傳學為我們提供了一個重要的窗口，來認識環境與基因在疾病發生過程中的相互作用以如何調節這些作用達到改善人類健康的目的。
miRNA派生的反義寡核苷酸是單鏈RNA分子，對其進行化學修飾可能是針對致病miRNA新的方法。但是這種方法困難重重，miRNA屬于密切相關的家族，且很難合成針對每一種miRNA的反義寡核苷酸。再者，一個單獨的miRNA可針對多種基因發揮作用，它們之中可能含有對心肌有益的分子。在這方面，寡核苷酸的化學修飾可能會特異性破壞miRNA與單個mRNA的作用，這可能是疾病治療良好的備選方案。每一種miRNA可以以不同的強度針對成百上千的基因發揮作用，所以在體內miRNA修飾的最終作用尚不明了。最終，將miRNA拮抗劑應用于臨床領域將面臨很多困難，這與我們在基因治療方面所遇到的極為相似，如導入方式、載體、特異性以及毒性等問題[15]。至少在理論上，針對特異性miRNA的方法將來可能是治療缺血性心臟病、心肌肥厚、心衰、血管再生、離子通道病的有效手段，可控制心衰的發展。
另一種方法可能是將靶DNA甲基化。一些影響基因組DNA甲基化的化學合成劑已經應用于臨床，例如5-氮胞嘧啶、抑制甲基轉移酶的氮胞嘧啶可以使DN段脫氨基。其它藥物是通過阻礙甲基化酶的活性而發揮抑制甲基化作用。更多信息可參照Gomez等[16]的文章。除了要開發可以調節DNA甲基化的藥物外，還需要設計可以影響組蛋白修飾的藥物。
在抗腫瘤藥物的發展過程中，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑占據著重要地位，它可以通過逆轉與腫瘤相關的異常表觀遺傳改變，繼而發揮作用。已有證據表明，在心肌肥厚時，HDAC抑制劑可修復基因表達程序。Gallo等證明體外試驗中，曲古霉素A、丁酸鈉可延緩心臟肥厚。
4 表觀遺傳學和環境
眾所周知，環境因素如毒素、飲食可以影響DNA甲基化和染色質修飾，并且可遺傳給下一代。雌激素、抗雄激素類物質可改變DNA甲基化狀態降低男性的生育能力，這也是可遺傳的。該假說認為，環境因素可以改變表觀遺傳學標記和基因表達形式，這可能在人類疾病研究中具有重要意義。常見疾病大多受到基因和環境因素的雙重影響，環境可誘導表觀遺傳結構發生改變，進而將基因和環境因素聯系起來[17]。
年齡在基因與環境相互作用中發揮重要作用。常見病的發病率隨著年齡的增加不斷增高，這與在人的一生中表觀遺傳學改變不斷累積有關。有研究發現，相對于年輕者而言，年長的同卵雙胞胎體內總DNA甲基化及組蛋白H3K9乙?；乃捷^高，但該研究沒有檢測同一個體中表觀遺傳學改變隨時間變化的情況。
5 結論
表觀遺傳學為研究個體在臨床療效、藥物反應及毒性間的差異，以及發現新的藥物治療靶點等方面開拓了更為廣闊的空間。隨著人類表觀基因組工程的開展，表觀遺傳學機制得到不斷完善，這有助于更為充分地了解人類疾病和表觀遺傳藥物的一系列分子靶點。表觀遺傳藥理學已被應用于腫瘤學領域，對于心血管疾病的表觀遺傳學研究不斷增多，尤其是在miRNA方面的研究最為突出。Mishra等[18]清楚地描述了心血管疾病微觀RNA組學的最新進展，以及miRNA作為一種潛在治療靶點或藥物制劑的前景。
表觀基因組學在健康或疾病狀態下表現型的形成過程中發揮重要作用，這可能意味著充分認識和合理調控表觀基因對于人類常見病的防治具有重要意義。
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表觀遺傳學和遺傳學的關系范文4
教學過程中經典理論教學與專題討論課教學這兩條主線需要相互配合，相得彰宜。因此，對于文獻專題的選則應當把握三個原則：所選文獻專題確系當今醫學、生命科學研究領域的前沿與熱點問題（高于課本）；專題與經典理論相聯系（不脫離課本）；專題內容為教學過程中學生興趣較濃、質疑較多而課本講授深度有限的內容（符合學生興趣）。在一門課程教學的具體實施中，根據以上三個原則，由教學組全體教師共同擬定4-5個文獻專題，而后在國際權威科學雜志如《自然》、《科學》及《細胞》上就每一個專題選擇近年來發表的5篇文獻，并指定各專題的輔導教師。文獻內容以能夠體現該專題重要科學概念、里程碑式科學發現及先進的研究技術方法為標準。文獻選定后，由學生依據自身興趣自主選擇，就某一專題形成興趣小組。經過一段時期的分組學習及教師輔導，最終由每個小組推選兩名報告人，在本專題內選定兩篇精讀文獻，以科研論文討論的形式進行學生課堂匯報。例如在《分子遺傳學》的理論教學中，講授了“表觀遺傳學”內容，但囿于課本內容的深度及課時數，僅介紹了其基本概念和發展簡史。然而，學生在課后提問中表現出強烈興趣，該專題也無疑是當今生命科學研究領域的熱點研究問題。
2學生課堂匯報
學生課堂匯報安排在復習指導課之前1-2周，讓學生在結束文獻精讀訓練后，轉而全身心投入復習考試過程。匯報課由主講教師主持，學生代表依次上臺，以幻燈為輔助進行匯報陳述，教研室主任、教授及教學組全體教師共同參與討論，并給予點評。以上述表觀遺傳學文章為例，學生代表先介紹了完成該研究工作的美國研究小組，而后介紹了與課題密切相關的研究背景：組蛋白（Histone，H）泛素化與組蛋白甲基化，與理論課上講授的基本概念密切相關。作者在《分子遺傳學》的DNA結構中講過，一個核小體由兩個H2A，兩個H2B，兩個H3，兩個H4組成的八聚體和147個堿基（bp）纏繞在外面的DNA組成。在哺乳動物基因組中，組成核小體的組蛋白游離在外的N－端可以受到乙?；谆?，磷酸化，泛素化等修飾，從而影響基因的轉錄活性。而本篇文獻則重點討論H2B泛素化與H3甲基化之間的關系。在對研究結果的講解中，學生用逐步深入的科學問題作為邏輯主線，體現出文章作者的科學研究思路。作者首先根據H2B泛素化影響H3甲基化這一保守的生物現象，提出了三種假說：①調節泛素化的Rad6復合物可影響調節甲基化的COMPASS復合物中Set1組分的活性；②Rad6復合物可影響COMPASS復合物中其它組分的活性；③Rad6復合物影響COMPASS復合物中各組分的組裝、穩定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突變體與野生型相對照，利用色譜分析、蛋白雙向電泳、染色質免疫共沉淀等生物技術，對三種假說依次進行驗證和排除，最終揭示Rad6復合物通過影響COMPASS復合物中Csp35這一關鍵組分與染色質的結合，實現H2B泛素化對H3甲基化的調控作用。通過文獻精讀，學生從表觀遺傳學的基本概念（如組蛋白甲基化、泛素化）出發，進入到基本而又深刻的科學問題，了解到上述確切的科學研究結論，以及尋找科學結論所需的生物技術方法。這個學習過程，在引申了經典理論知識的同時，教會了學生自主學習前沿知識的方法，有效地培養了本科學生的科學研究素質。
3文獻討論、點評
在文獻討論過程中，鼓勵學生最大限度的發揮主動性與創造力，發表自己的見解。以上述表觀遺傳學文章為例，H2B泛素化對于H3甲基化的影響不僅存在于第4位賴氨酸上（H3K4），也存在于第79位賴氨酸上，而該文獻的研究對象僅限于前者。有學生在完成文獻精讀后，就H2B泛素化對H3K79甲基化的影響機制提出了自己的假說。教師對于有獨到見解，甚至能提出假說的學生給予高度贊揚，并鼓勵其撰寫科學假說論文，進一步鍛煉自己的科研素質。在每一名學生的匯報及討論結束后，教研室主任、教授給予點評，在肯定其優點的同時指出存在的問題和不足。問題通常表現在背景知識介紹不充分、邏輯主線不明晰、以及研究方法講解不清等方面。
4結語
表觀遺傳學和遺傳學的關系范文5
【關鍵詞】釘螺；血吸蟲病；生物學特性；人工培養；綜述
【中圖分類號】R532．21【文獻標識碼】A【文章編號】1673－5234（2015）12－1148－03
血吸蟲?。╯chistosomiasis）是一種嚴重的共患寄生蟲病，呈全球分布。在我國主要流行的是日本血吸蟲病。2013年全國共報告血吸蟲病感染184943例，晚期血吸蟲病患者29796例［1］，血吸蟲病的流行位居水傳播疾病之首，嚴重影響我國的社會經濟發展和人類健康。釘螺（Oncomelaniahupensis）是日本血吸蟲的唯一中間宿主，主要分布在亞洲東部和東南部，中國內地僅有湖北釘螺一種，釘螺分布與血吸蟲病的流行息息相關。目前防控該病最常用的方法是消滅釘螺，人工培養釘螺對研究釘螺的生物學特性和篩選滅螺藥物具有重要意義。本文對釘螺的生物學特性和人工培養的方法進行綜述。
1釘螺的生物學特性
1．1形態學
釘螺為水陸兩棲，常棲息于田間、池藻等淡水水域。它主要由螺殼和軟體兩部分組成，軟體部分的前部為頭、頸、足和外套膜，后部是內臟；表面有縱肋者稱“肋殼釘螺”，殼長約10mm，寬約4mm。殼面光滑者稱為“光殼釘螺”，比肋殼釘螺稍小，長、寬分別為6mm和3mm，多見于山丘地區。釘螺形態學特點主要包括形態特征、解剖結構等方面。釘螺早期的研究重點集中在釘螺內外部的形態結構變化，如螺殼形狀、螺肋的數目及厴核的旋數［2］，并以此來認識與鑒別釘螺，如巴西釘螺被認為是光殼釘螺的一種，螺殼黑色，螺殼外唇無隆起線，殼光滑有黃色“假眉”，厴與齒舌與湖北釘螺相同［3］。釘螺的形態特征是研究釘螺的分類、遺傳和進化的基礎，分布于山區的光殼釘螺和分布于湖沼水網地區的肋殼釘螺生存條件不同。湖北釘螺具有遺傳多樣性，而且具有不同程度的遺傳變異［4］。石朝輝等［5］通過對湖北廟河上下游釘螺調查發現，兩個地區釘螺分別為光殼釘螺和肋殼釘螺，上下游螺群的遺傳距離并無明顯差異。
1．2分類學
釘螺俗稱釘螺螄，為動物界第二大動物門－軟體動物門腹足綱中的一類，有雌雄之分。早期對釘螺分類的研究主要是以釘螺形態學和解剖學為依據的，自1913年宮入慶之助和鈴木稔在日本證實光殼釘螺為日本血吸蟲的中間宿主以來，對釘螺分類的依據主要是根據形態和解剖結構，如螺殼、螺厴和螺肋數目及齒舌形態特征。美國Bartsh根據螺旋數、齒式將釘螺分為Oncomelania、Katayama和Schistomophora［6］。有學者發現螺殼顏色、螺厴、齒舌等差異不大，認為釘螺的分類以形態結構為依據并不嚴謹［7－8］。近年來分子生物學技術的發展對釘螺分類的研究起到了重要作用。George等［9］通過對中國大陸不同地區、不同種群釘螺的同工酶進行比較，再結合螺殼形態學的基礎將湖北釘螺再分成3個亞種：滇川亞種（O．h．robertsoni）、福建亞種（O．h．tangi）和湖北亞種（O．h．hupensis）。牛安歐等［10］利用單重復序列錨定PCR技術（SSR－PCR）將中國大陸7省的湖北釘螺分為4類。周藝彪等［11］采用微衛星錨定PCR分子技術對19個種群釘螺的基因DNA進行分析，進一步驗證了中國大陸湖北釘螺分為滇川亞種、廣西亞種、福建亞種和指名亞種等4個亞種。
1．3遺傳學
釘螺的生物特征、地理分布以及日本血吸蟲和釘螺之間的相容性都與釘螺遺傳學特性密切相關。表觀遺傳學、分子遺傳學和景觀遺傳學的研究應用在生物滅螺中起著不可替代的作用。早期，表觀遺傳學常用來作為釘螺分類依據，劉月英等［12－13］認為中國大陸釘螺屬于一屬一種，世界各地釘螺作為同一種屬只有種下亞種和地理株之分，但種下具體如何分類尚未得到解決。隨著分子生物學的發展，釘螺種群同工酶譜的分析、DNA基因序列的研究進一步得到發展。日本血吸蟲與釘螺之間的相容性主要取決于兩者之間的同工酶等位基因［14］，而且不同種群的釘螺對日本血吸蟲的相容性不同［15］。周曉農等［16］研究了中國9省34個地區螺群的同工酶，結果表明釘螺種群間的變異程度較大，而同種群內的變異較小，肋殼釘螺的遺傳變異分化程度小于光殼釘螺，且釘螺從喜馬拉雅山脈擴散至世界各地，因環境變化，基因也發生了劇烈漂移。景觀遺傳學是在2003年由Manel［17］首次提出，其結合了景觀生態學和種群遺傳學的特點，意義在于研究物種微進化與景觀環境之間的關系，為研究釘螺遺傳變異分化提供了新的研究方法［18］。崔斌等［19］采用微衛星錨定技術對湖北松滋地區不同景觀環境下釘螺遺傳特性進行分析，結果表明湖北釘螺種群間遺傳變異并不明顯，而釘螺個體間變異顯著。景觀遺傳學作為一門新興學科，將人類及其活動納入了研究范疇，在理論和方法方面有很大的發展空間。
1．4生態學
釘螺繁殖、分布及擴散等生態學特征與血吸蟲病的流行息息相關。釘螺生態學的研究對血吸蟲病的傳播和預防可以起到理論指導作用。釘螺的生長繁殖易受滅螺藥物和環境改變的影響，其分布密度與植被蓋度有關［20］。林丹丹等［21］對鄱陽湖的自然環境進行研究發現植被總蓋度與釘螺分布成正比，總蓋度越高釘螺分布越廣。地形是影響釘螺分布重要的因素之一，楊慧等［22］對云南地形的考察，發現云南地形以山區為主，呈孤島性分布，擴散不明顯，建議滅螺范圍應以陽性釘螺分布地區為主，并適當擴大范圍。釘螺的擴散方式主要以主動擴散和被動擴散為主，水流、光照強度、釘螺吸附能力以及水中障礙物均可影響釘螺的擴散［23］。此外，自然因素和社會因素如水災、水利工程建設及旅游開發等也可影響釘螺分布與擴散。
1．5生理生化
釘螺的生理生化對研究滅螺藥物的作用機制以及滅螺效果具有重要意義。杜小華等［24］用不同濃度的水和乙醇提取物配置成不同濃度的羊躑躅溶液進行滅殺釘螺實驗，結果顯示濃度不同的提取物處理釘螺后的滅殺率不同，其中以70％乙醇提取物滅殺釘螺的效果最佳。周康等［25］通過實驗發現瑞香狼毒同上述幾種藥物一樣對釘螺的主要能量代謝物質糖原有較強的抑制作用，而且以濃度為70％乙醇提取物的效果最好。黃春蘭等［26］用硫酸、蒽酮比色法鑒定湖北釘螺各月份的肝、頭足部肌肉和整體軟體組織的糖原含量，結果表明整體軟體組織和肝的糖原含量隨著時間的推移而下降。吳明煜等［27］用不同濃度的蛇床子總香豆素處理液浸泡釘螺，在浸泡液處理的前96h內，釘螺體內糖原的含量隨著浸泡時間的延長而降低，說明蛇床子總香豆素可以影響釘螺的糖原含量。胡彥龍等［28］研究發現田皂角甙當濃度超過0．80g／L時可以明顯降低釘螺體內糖原含量，降低的幅度達12．49％～73．16％。劉金濤等［29］發現濃度大于0．85g／L的苦楝子可以降低釘螺內的糖原含量，降低幅度為10．78％～69．94％。過氧化物酶、三磷酸腺苷酶、琥珀酸脫氫酶、乳酸脫氫酶是釘螺進行有氧呼吸的關鍵酶，抑制這些酶的合成可以有效地殺滅釘螺。顧文彪等［30－31］用苦楝葉提取液浸泡釘螺發現三磷酸腺苷酶、琥珀酸脫氫酶和乳酸脫氫酶降低，而一氧化氮合成酶增高，一氧化氮合酶的升高可以使NO合成增加，破壞釘螺機體內的線粒體氧化磷酸化，使能量合成受抑制，達到殺滅釘螺的效果。王萬賢等［32］分別采取樟樹的新鮮葉、莖皮和根皮調配成1％、0．5％、0．1％、0．05％等4個不同濃度的溶液處理釘螺，結果顯示釘螺體內的過氧化物酶的活性隨著浸泡的時間延長活性降低，其中以根皮的效果最好，葉的效果較差，建議大量種植樟樹作為生態林可達到較好的抑螺效果。
2釘螺的人工培養研究
2．1釘螺螺卵的孵化和幼螺的生長
對于釘螺螺卵的孵化和幼螺的生長，主要的影響因素為溫度、水和食物。釘螺螺卵的正常孵化需要在水中或是濕潤的泥面上［33］，飼料以奶粉及復合動物飼料為主，其中藻類喂養幼螺存活率較高，達90％以上，且生長良好［34－35］。田建國等［36］采用了收集螺卵恒溫孵化法、直接恒溫孵化法和自然狀態孵化法三種方法對釘螺螺卵進行孵化，結果顯示泥土也可以影響釘螺螺卵的孵化。
2．2成螺的人工培養
成螺培養因實驗目的不同，室內培養方法也不盡相同，常用室內培養感染性釘螺是泥盤草紙飼養法［37］。成螺培養主要為感染性釘螺，其中毛蚴感染釘螺的比例至關重要，張聰等［38］采用泥缽內鋪細土泥法，按毛蚴與釘螺數量比為5：1、10：1、20：1三種不同比例進行感染，結果顯示毛蚴感染的比例為10：1時，釘螺陽性感染率最高。
3結語
表觀遺傳學和遺傳學的關系范文6
三種主要的壽命理論
端粒理論指的是，所有的細胞染色體都有一個端粒（Telomere），年輕細胞的端粒很長，但在細胞不斷復制的過程中會逐漸變短，當端粒太短時，細胞就會衰老，進而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不過，端粒酶（telomerase）可以延長和保護端粒，因而可以延長壽命。2009 年的諾貝爾生理學或醫學獎授予美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白?布萊克本、美國巴爾的摩約翰?霍普金斯大學醫學院的卡羅爾?格雷德和美國哈佛醫學院的杰克?紹斯塔克，就是表彰他們發現了端粒和端粒酶保護染色體的機理。
長壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內有長壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個和一種，而是有多種和多個。早在2008年，德國基爾大學醫學院布拉德利?威爾科克斯等人就比較了德國388位逾100歲老人與731位年紀較小者的基因組成，發現100歲老人中頻繁出現一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種堿基變異讓人更長壽。同時，該研究對3741名逾95歲日本老人的基因檢測后，也獲得了同樣結論。因此，研究人員認為，FOXO3A基因是長壽基因的一種。
如今，韓國成均館大學醫學院分子細胞生物學教研室的申在均等人又通過老鼠試驗證明，P62基因也是一種長壽基因，如果缺少這種基因，細胞內線粒體的功能會衰減，使生物體快速老化。P62基因能穩定名為Nrf2的轉錄因子，從而使稱為Nqo1的抗氧化酵素維持在一定水平，結果會讓細胞內的氧化物質和自由基減少，因而抑制老化，延長壽命。實驗也證明，正常老鼠到老年時，體內的P62基因會急劇減少，也無法抑制老化。
相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質會使細胞進入衰老環節，讓人呈現衰老外貌。
氧化劑理論是指，由于細胞中新陳代謝會產生氧化劑，后者可導致細胞的損害，這種損害累積到一定程度就引起衰老，最后導致生命的終結。因為，細胞分解食物獲取能量的過程和持續燃燒過程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃氣，即便燃料很環保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對細胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會不可避免地產生。
研究人員認為，任何針對這幾種長壽和衰老機理的方式，如基因調控和服用藥物都有可能抗御衰老和延長壽命。
基因調控仍然處于動物試驗階段
研究人員發現，一些動物，如燕鷗的細胞端粒比與其同樣大小的其他動物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對縮短的端粒進行補充或維持端粒的長度。大部分動物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒有揭秘，但是，研究人員通過對渦蟲的研究獲得了一些答案。
一種叫做真渦蟲（Planarian）的扁形蠕蟲有著驚人的組織修復能力，把它們切成兩段后，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無限地進行下去。英國諾丁漢大學生物學院的阿齊茲?阿博貝克等人發現，真渦蟲的成熟干細胞能修復缺損的組織和器官，避免老化。此外，它的染色體能主動保持端粒的長度，似乎能讓真渦蟲永生。
阿博貝克等人在實驗中發現，有一種端粒酶基因在維持著真渦蟲端粒的長度。在關閉該基因的活性后，真渦蟲端粒開始變短，于是出現衰老的體征。但是，這種基因又與它們的繁殖方式有關。研究人員用兩種真渦蟲做實驗，一種是有性繁殖，另一種是無性繁殖（克?。?。結果發現，無性繁殖的真渦蟲再生時，端粒酶基因的活性大大增加，使干細胞能在分裂中保持端粒長度，但有性繁殖的真渦蟲卻沒有出現這樣的情況。
不過，研究人員現在對無性和有性繁殖造成的渦蟲的端粒酶基因活性差異的機理并不十分清楚，如果能弄清其中的機理，對生物和人的長壽是有幫助的。因為，如果是無性繁殖增加了端粒酶的活性，從而保持端粒不變短以延長壽命，就說明這種方式能延長人和動物壽命。但是，無性繁殖對于人和高等生物來說是不可能的，盡管有人希望克隆人，但卻為人類社會倫理和法律所不容，因此，目前要用這樣的方式來增加壽命顯然行不通。
但是，無性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的機制，因此，可以繞開無性繁殖來增加端粒酶基因活性。目前，這也只是一種想象，離現實還比較遙遠。
當然，基因調控并非只是針對端粒和端粒酶，還有其他分子機制，如其他的基因調控。以色列巴伊蘭大學的哈伊姆?科恩等人發現，Sirt基因能延長小鼠的壽命。此前，研究人員發現，包括人類在內的許多生物體內都有Sirt基因家族的成員，Sirt系列基因能延長線蟲和果蠅的壽命。但哺乳動物通常擁有7種Sirt基因，確認這類基因能延長小鼠的壽命還是首次。不過，該種基因只是延長了雄鼠的壽命。
科恩等人首先在實驗中發現，老鼠如果沒有Sirt6基因，其生存狀態就會出現與衰老相似的表現，于是他們通過轉基因技術培養出Sirt6基因更為活躍的兩個小鼠種群，并觀察它們的壽命。結果表明，這兩個種群中的雄鼠平均壽命分別延長了14.8%和16.9%，但雌鼠未發生類似變化。
目前，研究人員還不能解釋這其中的原理，更不能解釋為何Sirt6基因只使雄鼠延長了壽命而對雌鼠不管用。不過，即便可以通過轉基因技術來移植Sirt6基因或通過基因調控使人體內的Sirt6基因活性提高，目前對人也還做不到。因此，讓這一技術增加人的壽命也還只是一種希望。
表觀遺傳左右壽命
盡管長壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是，要讓基因發揮作用，尤其是讓長壽基因發揮作用并同時抑制衰老基因的功能，就需要一種調整和修飾基因外觀從而讓特定基因發揮作用的機制，研究這種機制的科學就是表觀遺傳學（表觀基因組學）。當然，表觀基因組學更為嚴謹和學術的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調控基因表達并可穩定遺傳下去的學科。
例如，DNA的后天性修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內容。人們都知道，同卵雙胞胎由于有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人后出現性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現象長期困擾著遺傳學家?，F在表觀遺傳已經能解釋這種現象了。
一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導致遺傳物質一致的孿生子出現個體差異的主要原因。
現在，長壽和衰老、人類多種重大疾病、干細胞研究、體細胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯系。西班牙、葡萄牙和中國研究人員合作的一項研究證明，人的衰老與表觀遺傳有很大的關系。西班牙巴塞羅那市貝爾維特戈生物醫學研究所癌癥表觀遺傳學與生物學項目主任馬尼爾?埃斯特爾等人比較了1名103歲老年男子和1名新生男嬰的DNA樣本，發現他們基因組上的甲基化修飾是不一樣的。
在人類基因組中的1600多萬個位置上，DNA都會通過甲基化的過程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。
總體而言，百歲老人DNA的甲基化區域比新生兒少50萬個，這提示百歲老人存在不適當的基因轉錄模式。此后，埃斯特爾等人又對更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進行分析和觀察甲基化的情況。結果發現，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。為了進行更多的比較，研究小組又對中年人的DNA甲基化進行了觀察，結果發現，中年人的DNA甲基化水平介于高齡老人和新生兒之間。
研究人員認為，這些結果提出了一種解釋衰老的機理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時間推移而變化，在導致基因表達和細胞功能更廣泛的變化的同時，影響人的壽命。但是，表觀遺傳中的DNA甲基化是如何影響人的壽命的，還需要更多和更深入的研究來揭示。
與此同時，另一項研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動關系，這種互動關系可能影響人的壽命。英國倫敦大學國王學院的研究人員與威康信托基金會桑格研究所的研究人員合作，發現一組衰老基因與表觀遺傳有關，也影響老年人的健康和壽命。
研究人員分析研究了172對32～80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進行表觀基因組掃描分析時，研究人員發現了490個與年齡有關的表觀遺傳變化，其中4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長壽等有關。
這表明，許多與年齡有關的表觀遺傳變化在一個人的整個生命過程中不斷發生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機理，從而根據這些機理開發未來抗衰老的藥物和療法。
更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長壽命。因此，表觀遺傳是解開人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。
清除體內的氧化劑
隨著年齡增長和食物的消化供能，人體內堆積的垃圾和污染物，如氧化劑越來越多，從而損壞細胞，促進衰老和死亡。那么，使用能減少氧化劑的技術或藥物是否能增壽呢？
美國南加利福尼亞大學的列奧納多?戴維斯老年醫學研究所教授凱文?戴維斯等人發現，隨著細胞老化，它們調動一種天然抗氧化劑――Lon蛋白酶的能力會大大下降，而Lon蛋白酶負責把損壞的蛋白質分解并清除掉。這就意味著，如果能補充Lon蛋白酶，就有可能延長壽命。
在動物和人的細胞中有一種細胞器叫做線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過程中，氧氣會跑出來與其他元素結合，生成具有破壞性的氧化劑，如過氧化氫，后者能損害或殺死細胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質，因而能保護線粒體，并維持線粒體再生。
Lon蛋白酶是由南加州大學的研究人員于2002年發現的。隨著年齡的增長，生物體內的線粒體功能會隨機體老化而下降，而且，Lon蛋白酶的數量也會減少。正常情況下，當氧化劑攻擊細胞時，細胞會召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無力對抗氧化劑。
研究人員把人的肺細胞暴露在過氧化氫之中，觀察肺細胞應對氧化劑的反應。結果發現，年輕細胞能在5小時內使細胞中的Lon蛋白酶數量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些實驗中，年輕細胞甚至能將Lon蛋白酶數量增加到7倍，這就大大增加了細胞抵御氧化劑從而防止衰老的能力。
但是，中年細胞要花一整天才能調動Lon蛋白酶，使其數量成倍增加，在此期間肺細胞則暴露于有害的氧化蛋白中。在老年細胞中，Lon蛋白酶只能調動起一半，而且在24小時內并無Lon蛋白酶趕來增援。這也意味著，中年人和老年人的細胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老。或者說，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。
但是，是否可以通過生產Lon蛋白酶讓人服用來增強細胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因為，Lon蛋白酶到達細胞之前，就會被消化系統分解成氨基酸。但是，是否能用注射來避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認為，這是一種方向，還需要大量的研究來證實。不過，通過其他方法提高人體內自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當然，這也需要研究來證明。
藥物的作用
很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。
早在2009年，美國得克薩斯大學健康科學中心、杰克遜實驗室和密歇根大學的研究人員就用2000只實驗鼠進行了延長老鼠壽命的藥物研究，這種藥物是一種免疫抑制劑――雷帕霉素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長酵母菌、線蟲、果蠅等無脊椎動物的壽命。
研究人員在對小鼠的研究中發現，從小鼠20個月（相當于人類的60歲）開始，將雷帕霉素作為食物補充劑喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長9%，雌性小鼠的平均壽命延長13%。研究人員認為，雷帕霉素延長小鼠壽命的機理可能與飲食限制法相似，即采取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長了壽命。
但是，杰克遜實驗室的主要研究人員大衛?哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長壽命恐怕難以實現，因為在人年輕時就開始服用這種藥物，會讓人遭受長時間的副作用影響，藥物會抑制免疫系統，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕霉素的用藥量也是一個障礙。人服用雷帕霉素的劑量通常為每天2～5毫克，而給實驗鼠服用雷帕霉素以延長壽命的劑量高達每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。
既然服用雷帕霉素延長壽命不現實，研究人員的目光又轉移到延長端粒上面來，這就是用一種端粒酶來保護和延長端粒，從而延緩或不讓細胞死亡，以延長壽命。人的端粒酶主要由三部分組成，一是端粒酶逆轉錄酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一種假尿嘧啶合成酶?，F在，美國哈佛大學的研究人員發現，給老鼠使用TERT能延長其壽命，而TERT也就可以當作一種藥物來使用。
研究人員發現，TERT是一個環狀結構，在外形上與HIV病毒中的逆轉錄酶相似。研究人員用TERT對老鼠進行實驗。他們首先飼養了一些經基因改造的老鼠，使這些老鼠因缺乏端粒酶造成端?？s短而未老先衰，出現嗅覺衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病和癥狀，另外，它們的皮膚、大腦、內臟和其他器官也迅速老化。
然后，哈佛大學的羅納德?德皮尼奧等人在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時釋放藥物，以重啟它們體內休眠的端?；颍尪肆Ｔ鲩L。一個月后，老鼠產生了康復跡象，大腦長出新細胞。在兩個月內，注射了TERT的老鼠體內多處長出許多新的細胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復了生殖功能。這些實驗鼠最終活到正常鼠的壽命，但并不比普通老鼠壽命長。
