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【摘要】華法林是雙香豆素衍生物，臨床實踐中常用抗凝血劑，用于防治各種血栓栓塞性疾病。1例腦梗塞合并多種基礎疾病患者，有房顫史，入院后給予改善腦組織血液循環及能量代謝、抗凝、營養神經細胞、降脂穩斑、控制血壓、護胃等藥物治療，但INR值一直未達標，華法林劑量已達5.625mg。對患者進行VKORC1和CYP2C9基因檢測，運用多元線性回歸分析法(MRA)和最大后驗貝葉斯法(MAPB)預測華法林的日劑量分別是2.43mg和9.8mg?？紤]患者在抗凝治療期間已出現兩次尿隱血，臨床藥師建議停用華法林改用達比加群酯。該案例根據基因檢測結果運用不同模型綜合考慮各種因素，為華法林患者制定了個體化給藥方案，提供理想抗凝效果，減少出血和栓塞等不良反應。
【關鍵詞】華法林;基因檢測;多元線性回歸分析法;最大后驗貝葉斯法;個體化給藥;藥學監護
華法林是迄今為止使用最多的口服抗凝血劑量，通過抑制肝臟環氧化物還原酶，使無活性的氧化型維生素K(VitK)無法轉化為有活性的還原型VitK，阻止VitK的循環應用并干擾各VitK依賴性凝血因子的羧化，從而達到抗凝作用，防治各種血栓栓塞性疾?。?］。治療窗窄、劑量變異性大、基因多態性、與其他藥物及食物相互作用等原因，導致華法林在臨床治療率偏低。平衡獲益和風險、判斷異常的國際標準化比值(INR)、制定個體化給藥方案，均是華法林研究的熱點問題［2］。本文討論1例腦梗塞合并多種基礎疾病老年患者使用華法林的用藥監護，分析華法林療效個體差異的原因，探索臨床藥師參與制定個體化給藥方案的工作模式。
1病例摘要
患者，男，82歲，2018年11月因“右側肢體乏力3個月余”收治入院?；颊哂?個月前右側肢體乏力、不能活動和言語，尿失禁，診斷為大面積多發性腦梗死、帕金森綜合征，有高血壓病史，每天服用酒石酸美托洛爾片25mg，血壓控制不明，有高血壓性心臟病、心房顫動，無系統治療?；颊呷朐簳r神志清，右肢乏力，活動不利，語言不利，咳嗽咳痰，痰白量少，飲水嗆咳，無發熱惡寒，無頭暈頭痛，無胸悶心悸，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，留置胃管，注食注藥，睡眠一般，二便失禁。體征示T36.8℃，P84次/min，R20次/min，BP124/60mmHg?；颊吆粑巾?，雙瞳孔等大等圓，光反射正常，伸舌稍可配合，不能伸出口外，右側鼻唇溝稍淺，留置胃管，咽反射減弱，余顱神經檢查(－)。頸軟，無抵抗。四肢肌張力鉛管樣增高，左側肢體肌力III級，右側肢體肌力0級。共濟運動檢查無法配合。雙側膝反射(+)，雙側跟腱反射(+++)。右巴氏征(+)，左巴氏征(－)。腦膜刺激征(－)。雙側肢體淺感覺檢查無法配合。結合2018年8月頭顱MR、2018年9月頭顱CT及頸動脈彩超和心電圖結果，入院診斷為①大腦動脈的閉塞或狹窄引起的腦梗死;②帕金森綜合征;③高血壓3級很高危組;④高血壓性心臟病，心房顫動，心功能Ⅲ級。
2藥學監護
2．1華法林治療
患者高齡，入院檢查提示腦梗塞，給予改善腦組織血液循環及能量代謝、營養神經細胞、降脂穩斑、控制血壓、護胃等藥物治療，并予中醫中藥等治療促進康復。12月12日大便常規提示隱血，中段尿培養提示奇異變形桿菌。2019年1月2日示無大便隱血，考慮患者合并房顫，加用華法林鈉片進行抗凝治療，初始劑量為2.5mgqd，同時監測INR。1月16日INR為1.13，華法林片劑量調整為3.75mgqd。1月25日INR為1.39。1月27日尿隱血、大便隱血弱陽性。1月28日華法林片劑量調整為5mgqd。2月15日INR為1.72。2月16日尿隱血弱陽性。3月1日INR為1．1，華法林片劑量調整為5.625mgqd。3月5日INR為1.78?；颊叻萌A法林劑量及其INR值如圖1所示。
2．2個體化給藥
患者服用華法林已超兩月，劑量是初始劑量的兩倍以上，但INR值沒有顯著增加，仍低于2。臨床藥師建議進行華法林相關基因檢測。華法林主要由肝臟CYP酶代謝，其中CYP2C9多態性顯著影響華法林的代謝、劑量和抗凝作用，而CYP2C9×3在亞洲人突變率達1.7%～5%。同時，華法林可抑制VKORC1的活性，阻礙VitK從環氧化物向氫醌的轉化，進而阻斷凝血因子的活化，發揮抗凝作用。檢測結果顯示該患者CYP2C9×3(1075A＞C)基因型為野生純合型(AA)，提示該酶活性高，華法林在體內代謝正常，蓄積風險較小。VKORC1(1639G＞A)基因型為突變純合型(AA)，提示該酶表達水平下降，VitK循環受限，對華法林敏感性增強，提示應減少華法林的使用劑量。根據國際華法林藥物基因組協會(IWPC)公式，參考患者的年齡、身高、體重、基因多態性及聯合用藥，計算出患者每周服用華法林總劑量為17mg，約2.43mg/d。運用WarfarinDosingCalculator(WDC)計算個體參數，預測該患者目標INR為2～3時的華法林劑量為9.8mg/d。然而，該患者實際服用劑量已達IWPC推薦劑量的兩倍，但仍遠小于WDC推薦劑量，其INR值一直低于2，期間還出現兩次尿隱血和大便隱血。對此，臨床藥師不建議繼續加量使用華法林，而改用達比加群酯膠囊110mgbid進行抗凝治療。患者改服達比加群酯一天后其凝血酶原時間(PT)已達32s，隨訪觀察顯示癥狀平穩，凝血功能正常，全身粘膜和皮膚無出血點。
3分析與討論
華法林的劑量－效應關系存有很大的個體差異，直接影響其有效性和安全性，臨床常用INR值調整華法林的劑量，一般需維持在2～3之間。其中主動脈瓣置換術后INR目標為2.0～3.0，而二尖瓣置換術后建議INR目標為2.5～3.5，植入2個瓣膜的患者其INR目標則為2.5～3.5。當INR值過高出血風險增加，反之血栓風險增加［3］。受年齡、體重、遺傳因素(基因多態性)、食物和環境等因素影響，華法林的藥效學－藥動學個體間差異大，通過運用定量藥理學建立預測模型，計算華法林個體化的給藥劑量，能減少患者出血或栓塞的風險。目前使用最為廣泛的是Gage等學者和IWPC運用多元線性回歸分析法(MRA)所建立的模型［4］。該方法基于患者的種族、年齡、身高、體重(體表面積)、基因多態性以及是否聯合使用酶誘導劑或胺碘酮，測算每周使用華法林的總劑量，計算簡便。但MRA并未考慮個體間的變異，難以充分利用患者INR值調整劑量，也無法估算出非穩態時華法林的劑量及INR水平。通過IWPC提供的公式計算該患者每周服用華法林總劑量為17mg，約2.43mg/d，與實際服用劑量已達推薦劑量的兩倍多不符，而且INR值一直未達標。顯然IWPC不適合該患者。研究［5－6］顯示，對于非線性因素，尤其在華法林低劑量(＜1.5mg/d)和高劑量(＞7mg/d)人群，MRA預測效果往往欠佳。與MRA不同，最大后驗貝葉斯法(MAPB)基于華法林的群體藥動學－藥效學模型，綜合患者的特征信息及INR監測值制訂個體化給藥方案。該模型既利用了未達穩態的INR值，也根據PK/PD原理進行INR或劑量的相互推算［7－8］。WDC是Ham-berg等利用JAVA語言運用MAPB原理開發的軟件［9］。使用WDC，計算個體參數，預測該患者目標INR為2～3時的華法林劑量為9.8mg/d。但綜合考慮患者在INR值未達標情況下已有兩次尿隱血，以防出現嚴重出血，臨床藥師建議使用半衰期較短、不用常規監測凝血功能、不需常規調整劑量、受食物影響較少、安全系數較高的達比加群酯。華法林的吸收、轉運、代謝受遺傳和環境等因素影響，但CYP2C9和VKORC1的基因多態性僅能解釋30%～60%的華法林個體差異［10］。凝血因子的基因突變、先天性華法林抵抗均是造成個體差異的重要原因。近年，高齡已確定是華法林導致出血的獨立危險因素。報告［11］表明，對于60歲以上老人，每增加10歲，華法林劑量應減少8%，否則出血風險將增加。通過上述案例分析，可以看出臨床藥師發揮專業優勢，參與臨床個體化給藥方案制定，并協助管理華法林患者，能提供理想的抗凝效果，減少出血、栓塞等不良反應的發生，促進合理用藥。
作者:劉若軒 馮麗娟 鄧志軍 單位:廣州市中醫醫院