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【摘要】目的：分析臨床藥師參與1例藥物熱患者診治的藥學監護過程，為更好地診斷、處理藥物熱和促進臨床合理用藥提供參考。方法：根據臨床藥師參與1例胃部腫瘤患者手術后腹腔感染的診斷和治療用藥的過程，分析藥物熱的特點、診斷依據及其處理方法。結果：臨床藥師根據患者的臨床癥狀、實驗室檢查結果及其用藥治療情況，判斷該患者的發熱可能是使用抗菌藥物所導致，經停用相關抗菌藥物治療后其發熱消失。結論：臨床藥師發揮自身藥學專長參與患者藥物治療過程，發揮了保障患者用藥安全、促進臨床合理用藥的作用。
【關鍵詞】藥物熱；臨床藥師；藥學監護
藥物熱屬于藥物不良反應，是一種在藥物治療過程中出現、停藥后消失，經詳細評估和實驗室檢查無法明確原因的發熱反應[1]。大多數藥物均能引起藥物熱（如抗菌藥物、抗腫瘤藥、心血管系統藥物和免疫抑制劑等），其中以抗菌藥物導致的藥物熱為最常見[2]。藥物熱沒有明確的診斷標準[3]，多數感染性疾病常同時伴有發熱癥狀，因此鑒別藥物熱和其他原因導致的發熱較為困難。為更好地了解藥物熱發生的癥狀特點，筆者分析了臨床藥師參與臨床1例藥物熱患者診治的藥學監護過程，為臨床合理用藥提供參考。
1病史資料
某患者，女，62歲，體質量42kg，身高150cm。因“中上腹不適2周余”來院就診，于2018-03-21入院治療。該患者入院2周前無明顯誘因出現中上腹不適、胃納差，無嘔吐、腹瀉，全腹無壓痛、反跳痛和肌緊張等，至醫院就診。經胃鏡檢查結果提示：胃體中部大彎側可見有一呈BorrmannⅢ型浸潤性潰瘍、面積為5cm×5cm、周圍黏膜充血、水腫，黏液池清亮，黏液量中等，病理結果暫未報告。為求進一步診治收入院。主訴：有高血壓病史6年余，曾用吲達帕胺片2.5mg，q24h，口服治療，自述血壓控制尚可；有類風濕病史10余年，曾用醋酸地塞米松片0.75mg，q24h，口服治療。否認有糖尿病、冠心病等。入院查體：體溫37℃，脈搏（P）72次/min，呼吸頻率（R）19次/min，血壓（BP）127/77mmHg，神志清楚，腹軟，中上腹壓痛明顯，無反跳痛。入院診斷：（1）胃部腫瘤；（2）類風濕性關節炎；（3）高血壓病。
2治療經過
該患者入院后，查血常規結果顯示：白細胞計數（WBC）8.1×109/L、中性粒細胞比例（NEUT）75.6%，血紅蛋白（Hb）62g/L、C-反應蛋白（CRP）15.8mg/L、降鈣素原（PCT）0.371ng/mL，給予糾正貧血并排除手術禁忌后于03-29進行腹腔鏡檢查與胃癌擴大根治術，術前1h及術后1d給予其注射用頭孢西丁鈉溶入0.9%氯化鈉注射液適量中，靜脈滴注，預防感染治療。04-04，該患者腹痛腹脹明顯，腹腔引流液渾濁，查體示體溫38.4℃、WBC26.77×109/L、NEUT%93.70%。增強CT檢查結果示結腸脾曲局部缺損，考慮橫結腸壞死穿孔。給予其施行結腸切除術與橫結腸造瘺術，術后轉入ICU，經驗性給予其注射用亞胺培南-西司他丁鈉1g，溶入0.9%氯化鈉注射液適量中，q8h，靜脈滴注；以及萬古霉素1g，溶入0.9%氯化鈉注射液適量中，q12h，靜脈滴注，抗感染治療。04-05，血液檢查結果顯示WBC11.70×109/L、NEUT94.60%、CRP308.2mg/L和PCT10.21ng/mL。04-07，腹水細菌檢查結果顯示糞腸球菌，藥敏試驗結果顯示其對利福平耐藥，而青霉素、氨芐西林、環丙沙星、左氧氟沙星、達托霉素、利奈唑胺、萬古霉素、紅霉素、四環素、高濃度慶大霉素和高濃度鏈霉素對其敏感。經抗感染治療5d后，該患者一般情況尚可，無發熱腹痛不適，查WBC9.91×109/L、NEUT90.4%，轉入普通病房。將抗感染治療方案調整為：頭孢哌酮-舒巴坦3g，q8h，靜脈滴注；與替考拉寧200mg，q24h，靜脈滴注治療（均溶入0.9%氯化鈉注射液適量中）。之后2周，該患者無發熱、腹痛不適，復查感染指標水平測得值逐漸下降，腹腔引流液無明顯增加。04-22，該患者出現高熱，熱峰達39.2℃，查WBC4.45×109/L、NEUT81.20%、CRP120.5mg×109/L和PCT0.455ng/mL。予加用伊曲康唑注射液250mg，q24h，靜脈滴注，抗真菌治療。此后，該患者仍反復發熱，最高體溫達39.2℃。04-28，改替考拉寧、伊曲康唑為達托霉素0.5g，溶入0.9%氯化鈉注射液適量中，q24h，靜脈滴注，與卡泊芬凈50mg，q24h，靜脈滴注治療。經上述抗感染及采用對乙酰氨基酚對癥治療后，患者仍間斷發熱，治療期間患者的深靜脈導管及多次血培養結果均為陰性，復查感染相關指標水平無明顯升高。05-02，臨床藥師參與查房，考慮不排除藥物熱可能，建議停用抗菌藥物后密切觀察患者體溫及病情變化情況，次日患者體溫恢復正常，未再次發熱。05-08，該患者連續5d無發熱，無特殊不適主訴，切口愈合良好，造瘺口創面清晰，予以出院。
3分析和討論
3.1藥物熱的特點
藥物熱是一種經常被誤診的藥源性疾病，其與用藥起止時間有相關性[4]?；颊咴谒幬镏委熯^程中的任何時間都可能發生藥物熱，但患者使用不同種類藥物發生藥物熱的時間差異顯著，如抗腫瘤藥物引起藥物熱時間的中位數為0.5d，平均6d；抗菌藥物引起藥物熱時間的中位數為6d，平均7.8d；中樞神經系統藥物（引起藥物熱時間的中位數為16d，平均18.5d）和心血管藥物（引起藥物熱時間的中位數為10d，平均44.7d）則相對較長[1]。18%~29%患者發生藥物熱時有可觀察到的過敏性皮炎表現，其體溫曲線無規律，有可能出現間歇熱、稽留熱和弛張熱等熱型。不同患者個體發熱時體溫高低不同，其體溫通常介于38~40℃之間，也有部分患者體溫＞40℃[2]。除發熱癥狀外，患者一般無其他不適癥狀且其發熱嚴重程度和脈搏不表現出相關性，CRP水平測得值的升高與發熱也不成正比，撤藥后其體溫在72h內恢復正常[5]。
3.2診斷依據
藥物熱的診斷具有一定的難度，目前尚無統一的診斷標準，主要采取排除性診斷來判斷用藥與發熱兩者之間的相關性[3]。本病例中，臨床藥師根據患者病情進展、實驗室檢查結果的變化情況及其藥物治療史，考慮體溫升高為藥物熱引起的可能性較大，其依據為：（1）患者經抗感染等治療后，病情已明顯改善，體溫恢復正常后再次升高，除發熱癥狀外無其他不適主訴；（2）患者的心率不隨體溫升高而加快；（3）患者經多次血病原菌培養檢查結果為陰性；（4）04-22，患者再次發熱時的實驗室檢查結果示WBC水平測得值恢復正常，CRP、PCT水平測得值有所升高，但CRP水平測得值較前明顯下降，PCT水平測得值與入院時比較無明顯差異；（5）患者經抗感染治療后，無腹痛腹脹、無腹腔引流液增加及其顏色改變等提示病情惡化的癥狀，且排除呼吸系統感染、泌尿系統感染等可解釋其突發高熱的原因；（6）患者停用抗菌藥物次日體溫即恢復正常，連續監測5d未再次發熱，期間未采取特殊降溫措施；（7）患者的發熱與頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉、替考拉寧的使用在時間上具有相關性，但將替考拉寧更換為達托霉素后其仍有間斷發熱，伊曲康唑及卡泊芬凈均為患者出現高熱之后使用故予以排除。此外，患者住院期間其他所有藥物使用的起止時間與發熱的出現在時間上缺乏相關性，因此認為頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉引起患者發熱的可能性較大。
3.3處理方法
最有效治療藥物熱的方法是在適當情況下停用可疑藥物[1-2，6]。在難以確定引起藥物熱的藥物時，停用近期開始使用的藥物或所有非必需藥物也是一種較好的方法。停用相關藥物前必須進行風險/效益評估，因為在某些情況下繼續治療的益處可能超過持續發熱所帶來的風險。如果需要繼續治療，可考慮選用另一種藥物替代，若沒有替代藥物，對于某些有嚴重過敏癥狀的患者可預防性使用糖皮質激素、非甾體類抗炎藥和組胺受體拮抗劑[7]。在尚未明確引起發熱的藥物前，應盡可能避免使用退熱藥以避免干擾臨床觀察體溫變化與用藥間的關系[8]。本文中，該患者繼發性腹腔感染已得到控制，且抗菌藥物使用療程已足夠，無需繼續進行抗感染治療，故在停用可疑藥物頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的同時停用達托霉素、卡泊芬凈，停藥后患者未再次發熱，也進一步確證了藥物熱的診斷。藥物熱在使用抗菌藥物尤其是β-內酰胺類抗菌藥物治療期間并非少見，在抗感染治療過程中由使用抗菌藥物所導致的藥物熱較為隱匿而易被忽略，特別是對于未合并過敏癥狀的患者，常被誤認為抗感染治療失敗從而導致不必要甚至對患者不利的診斷，甚或采取相應治療措施。臨床藥師應更全面、深入地認識藥物熱，在臨床實踐過程中，當未發現患者有其他可導致發熱的原因時，應當警惕藥物熱的可能，并發揮自身藥學專長知識，對其進行及時地識別和處理，從而保障患者用藥安全，避免和減少藥源性疾病的發生。
作者:黃少楷 林燕純 高愛梅 單位:上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科 揭陽市人民醫院藥學部
