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基因組學方法范文1
關鍵詞：少數民族 學校教育 現狀 發展
20世紀末，隨著以“中華文化為母語的音樂教育”①口號的提出，越來越多的學者開始把關注點放在對中國傳統音樂文化自身的繼承與發展上面。而少數民族地區因其獨特的人文風情，擁有著豐富的民族音樂文化資源，這些已然成為少數民族地區學校音樂教育的關注點，但是少數民族地區一般都是經濟欠發達的貧困地區，教育資源相對貧乏，尤其是在音樂教育方面，普遍存在著師資力量薄弱、教學設施匱乏、教育理念落后等現象。
一、當前少數民族地區學校音樂教育的現狀
由于經濟欠發達，桑植地區現今仍屬處于國家標準之下的貧困縣范疇。由此，在學校音樂教育中所體現出的問題尤為突出。
（一）教學資源極度缺乏仍舊是制約學校音樂教育發展的重要因素
教師隊伍薄弱。教師是課堂教學活動的引導者、參與者，是音樂教學中不可缺少的部分。然而在桑植一些偏遠的“老、少、邊、窮”地區，音樂教師的缺乏仍是制約其學校音樂教育發展的重要因素。相較于桑植縣城鎮地區的音樂教育而言，位于桑植縣偏遠的鄉村地區，音樂教師的缺乏是存在的普遍現象。尤其是在一些偏僻的鄉村學校，音樂教師的崗位常常處于缺乏的狀態，甚至一些學校根本就沒有專職的音樂教師，音樂課一般由文化課老師兼任，這種狀況，嚴重制約了音樂教育的良好開展。
教學設備匱乏。教學設施包括專門的音樂教室，多媒體設備，各種樂器，輔助實施設施及教材等。其中，最主要的是器材。音樂器材的演繹，是音樂的重要表達形式，因而教學設備對于音樂文化的有效傳播起著十分重要的作用；同時，隨著互聯網時代的到來，多媒體教學在現今社會已然成為了不可或缺的一種教學手段，利用多媒體創設情境，讓學生身臨其境的感受音樂并融入到音樂學習的文化語境之中去，可以有利于學生更好的理解音樂文化。而桑植地區除了極少數城鎮學校配置了音樂教學所必備的相應設備之外，大部分學校連音樂課所必需的基礎設施都沒有，甚至于在一些鄉村小學，每位同學一本音樂課本都是不具備的，這對于學生來說，是多么的可悲！
（二）落后的教學理念是制約當前學校音樂教育發展的主要因素
首先，應試教育背景下忽視了音樂教育的價值。音樂教育對學生健全人格的塑造，創造力思維能力的培養以及自信心的樹立等方面有著其它學科所不能替代的作用。但在現行應試教育的背景下，在大多數老師以及家長的思想觀念中，音樂課是可有可無的。特別是在“老少邊窮”地區的學校這種情況尤為突出。為了在中考、高考中能夠取得好成績，音樂課時被大量占用的現象實屬常見。一些教師認為對于身處于偏遠地區的學生而言，應該把更多的時間用在文化課的學習上面，只有學好文化課，在考試中取得好成績，考出高分數才是學習的唯一目標。
其次，音樂課缺乏以文化理解為目標的教學范式。長期以來，學校的音樂教學過程仍舊以教授音樂基礎知識和音樂基本技能的“雙基”為音樂教學主要目標，甚至是唯一目標。而音樂課的教學模式則為老師給學生教唱一首歌曲，學生通過對音符的學習而學會了該首歌曲，音樂課的任務就算是完成了。而學生對于歌曲所要表達的內容是什么、歌曲背后所蘊含著什么樣的文化全然不知。這種缺少文化背景的音樂教學，實際很難達到音樂教育的目的，也不可能讓學生真正懂得音樂的內涵。
再者，刻板的教學方式是對音樂教育錯誤認識的直接體現。許多老師、家長乃至于學生，都沒有充分認識到音樂教育的重要性，沒有將之作為一門重要的學科來對待，使得音樂課成為了“純玩課”、“休閑課”、“應付課”、“教唱課”。在桑植縣偏遠的鄉村學校，此種情況尤為突出，音樂課的上課方式為老師教唱一首歌曲，在教唱的過程中，老師先唱一句，學生緊跟著學唱一句，由此刻板循環，直至學生學會為止。整堂課下來，學生猶如“復讀機”一樣，只知道一句一句的重復老師所唱，一味的機械式的被動學習，而沒有充分的發揮自己的主觀能動性，其主體地位沒有得到實現。
二、少數民族地區學校音樂教育的發展方向
基于以上現象，筆者認為，邊遠落后少數民族地區的音樂教育，在發展中應當著重從以下幾方面入手。
（一）樹立正確的教育思想，重視音樂教育
音樂是與生命、生活息息相關的一種藝術形式，是生命意志的直接表現。音樂生于人心，與人的情感聯系非常緊密?！胺惨粽?，生人心者也。情動于中，故形于聲。聲成文，謂之音?！雹谌说乃妓耄才?，素質修養，都會通過音樂表現出來。因而音樂本身就是人類生活的重要組成部分，沒有哪一個民族不熱愛。再者言之，“致樂以治心者也。”③音樂是社會生活中最廣泛又最容易為人們接受的文化形態，也是提高生活質量最直接、最有效的手段，對人的思想、人格、情趣等各方面健康成長具有重要意義，必然成為育德啟智和調節情感，提高素質的重要工具。
（二）創辦特色教學，將民族音樂納入到音樂教育之中
近年來，在重視、發揚和傳承傳統文化的時代背景中，音樂界“以中華文化為母語”的音樂教育理念，呼吁重視中華傳統音樂文化，使學生在學習音樂的同時能夠理解其所蘊含的文化，理解音樂文化成為了音樂學習的一個重要方面。筆者認為，落實這一理念，關鍵在于兩個方面：一是堅持傳統樂教理論，堅守人格培育、美化生活的方向。今天我們的音樂教育，就應當采用優良的音樂資源引導教育學生，接受高尚，擁抱正能量，最終走向幸福美好的前景；二是抓住民族音樂的靈魂，將音樂教育扎根于民族傳統文化的沃土之中，中華民族幾千年的文化當中，不乏豐富的音樂理論和音樂教育理論，擁有眾多令世界驚嘆的音樂表現形式。
（三）將學校作為保護、傳承和弘揚本地音樂文化的主渠道
少數民族是擅長歌舞的民族，其獨特的民俗風情孕育著多姿多彩的音樂文化，桑植縣是一個少數民族聚居地區，孕育出了桑植民歌、土家族擺手舞、白族仗鼓舞等多種民間藝術形態，但是現今隨著大量年輕人離開村寨外出打工，民族文化難以為繼，大多數傳承模式都是靠個別年逾古稀的傳承人帶幾個親傳弟子，無法大面積保留和規?；瘋鞒?，使得一些文化遺產瀕臨滅絕。因此，將本地特色的音樂文化遺產的保護傳承與學校音樂教育相結合，以學校為依托，利用學校音樂教育來發掘傳承本地音樂文化，使學校成為其宣傳、保護、傳承的主渠道，對于保護本地音樂文化是一種行之有效的方式。
現今，隨著多元文化背景下的文化沖擊，越來越多的學者開始把注意力聚焦在對中國自身傳統文化的繼承與發展方面，保護好、發展好本地的特色文化成為大家普遍關注的問題，學校作為文化傳播的主要途徑，理應承擔起傳承民族音樂文化的重任。但是由于受到種種條件的制約，致使現今大多數少數民族地區的學校音樂教育狀況都不容樂觀，無論是教學資源，還是教學理念，都存在一定的問題，這就需要切實下大力去改善，一方面地方政府應當加大對少數民族地區學?；A設施的投入，另一方面組建專門的民族音樂師資隊伍，更新教育理念，賦予學校研究、傳承和保護地方民族音樂文化遺產的責任。由此，不但可以發展少數民族地區的學校音樂教育，體現少數民族地區學校音樂教育的鮮明特色，且通過學校音樂教育的方式來保護和開發本地的音樂文化，從而拓寬了保護傳承的渠道，使得少數民族地區的民間音樂文化得以更好的保護與傳承。
注釋：
①關新.《中華文化為母語的音樂在京研討會紀要》，《中國音樂》，1996.2
②王書良等：《論語?秦伯》中國文化精華全集哲學卷，北京：中國國際廣播出版社，1992：83.
③《禮記?樂記》，北京：北京華文出版社，2009：331.
參考文獻：
[1]謝嘉幸，郁文武.音樂教育與教學法[M].北京：高等教育出版社，2006.
[2]管建華.21世紀初：世界多元文化音樂教育與音樂人類學在中國[J].音樂藝術（上海音樂學院學報），2009，（01）.
基因組學方法范文2
關鍵詞: 基因組學 教學實踐 教學模式
人類基因組計劃的成功實施與完成標志著基因組學的誕生,她是一門新興起的生命科學邊緣學科。以人類基因組測序完成為標志,基因組生物學的研究重點由結構基因組學轉向以蛋白質組學為重要研究領域之一的功能基因組學?；蚪M學與蛋白質組學研究的實施與發展又孕育了生物信息學這一新興交叉學科的產生與發展?；蚪M學、蛋白質組學、生物信息學是基因組生物學的非常重要的研究領域,它們的發展息息相關,相輔相成,且與人類起源、疾病(如癌癥、肌營養不良癥、家族遺傳病等)預測診斷治療、新藥物新疫苗開發、生物武器鑒定、長壽與衰老死亡等許多方面有著重要關系,成為當今生命科學的熱點與前沿。廣義上,基因組學包含了結構基因組學、功能基因組學、比較基因組學、生物信息學等方面的內容。因此,該課程是一門生物學前沿課程和交叉課程,對于豐富生物技術等相關專業學生知識面,完善知識結構和提高創新能力都有著重要影響。我就近幾年來關于基因組學的教學實踐談幾點體會,并對革新課堂教學模式進行了初步嘗試。
一、教材
教材是一門課程的主要教學參考書,是確保教學過程系統性、規范性的關鍵,對教學效果有重要影響。基因組學是一門新興起的生命科學邊緣學科,我國許多高校的生物技術等相關專業課程設置中都將其設為專業限選課或選修課,如華中農業大學、天津醫科大學、重慶郵電大學等。本課程也是我校生物技術專業的一門專業限選課。在考察了有關基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開課實際后,我們選了結構體系比較完整、內容深淺適宜、覆蓋面較全的復旦大學楊金水編著的《基因組學(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對應的參考教材的使用更方便了學生對專業名詞的理解和把握,有助于學生對專業英文文獻的查閱和利用,便于跟蹤學科前沿,擴充知識面,豐富學生視野。
二、教學內容
基因組學是從整體上對生物基因組中所有DNA進行測序、拼裝和序列分析的一門科學,其研究對象涉及包括原核生物和真核生物在內的所有生命體?；蚪M測序的前提是進行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉錄本圖譜制作。測序后核苷酸序列分析主要是進行序列闡釋,包括基因預測、各種類型重復序列鑒定與功能性MicroRNA的預測,等等。最后是進行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學的主要教學內容包括基因組的基本結構及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測序,基因組序列解讀,基因組內基因的表達和調控,染色質的結構與基因表達調控,基因組活性的調控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進化,等等,并結合當今基因組學研究的前沿進行有選擇性的、重點的專題介紹,使學生不但能系統學習基因組學的必備知識,而且能對本學科發展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學生的相關知識并拓寬學生的知識面,為今后的就業與創業打下良好的基礎。
三、教學方法
近年來我國多數高校本科各專業培養方案普遍采取的是多課程、少學時的模式,使多數課程學時嚴重不足[1-2]。就基因組學課程來講,多數內容是生命科學研究的前沿與熱點,而且對于多數本科生來說不容易理解和接受,這客觀上需增加學時進行詳細闡述。一方面教學大綱規定的學時嚴重不足,而另一方面教學實踐上又確實需要增加學時來完成“解惑”的任務,怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據學生已經學過的相關課程,對課程內容進行精選而且課程骨架知識體系又不被破壞,制定詳細的教學計劃,講課方法根據內容進行有針對性選取,教學手段以多媒體輔助教學為主,并輔以必要的板書。
我在講課實踐中采取的是重點內容(如基因組作圖與測序、功能基因組學中的表觀遺傳學部分、基因組進化中的端粒復制與基因組穩定性及基因組進化的機制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識點上輔以啟示法、討論法教學,如在講到表觀遺傳學的座位控制區LCR(Locus Control Region)功能的內容時,我設計了圖片(圖1、2),在講解時PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進行討論,最后推而廣之――研究一段待測DNA的功能時大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學生自己總結出共性的東西的綜合教學法,極大地提高了學生課堂參與的積極性、主動性和創造性,取得了很好的教學效果。期末,學生的成績較好,而且學生對教學效果評價很高,達到優秀等次。
對于基因組學課程和分子生物學、生物化學等相關課程相交叉的內容,則以提問法為主要講課手段,以將知識點前后貫通為主要目標進行教學,并適當加快教學進度。對于一些次要的、擴充性內容則以課堂講授法為主,點到為止,但要求學生課下自讀。對于一些最近發展起來的新技術、新方法、新領域,則以專題的形式進行教學,以1―4學時的時間為宜,并以國內外權威期刊雜志如《科學通報》、《中國農業科學》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關文章主要教學參考資料,確保專題教學的新穎性、權威性。
四、教學模式
教學模式是圍繞教學目標在一定的教育思想指導下形成的相對穩定的教學范型,是人們在長期的教學實踐中不斷總結、改進而逐步形成的,對教學效果有著重要影響。[3]近些年來,隨著新的教育教學思想不斷涌現,以及人們對教育教學認識的不斷深化,許多新的教學模式產生了,如愉快教學模式、自學輔導教學模式、探究研討教學模式、主體性教學模式等。[4]雖然這些教學模式體現了新時期素質教育的要求,但仍拘泥于固定場所的課堂教學模式。
1969年,美國的神經病學教授Barrows在加拿大的McMaster大學創立了PBL教學模式,即以問題為學習基礎(Problem-Based Learning,PBL)的教學模式[5]。PBL教學模式以具體疾病為基礎,緊密結合臨床實踐,提倡以學生為中心、教師為引導的小組討論式教學。其核心問題由多學科教學人員和相關臨床專科人員共同設計,建立完善的學習模塊,制定出某一病例的PBL手冊,提供給各討論小組。根據討論的問題與學習深度的不同將教學分為初級、中級、高級三個水平,初級水平的病例為模擬的標準病人(Standard Patient,SP),中高級的病例則為真實病人(Real Patient,RP)。在教室或醫院,由教師、學生、模擬病人(或真實病人)組成學習的虛擬或真實場景,進行三段討論式教學,即提出問題,討論自學建立假設,討論自學解疑,論證假設。每一模塊學習結束后進行測試、考核,最后進行總評。不難看出,與傳統的知識傳授型教學模式相比,PBL教學模式調動了學生主動學習的積極性,有利于提高學生的表達能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養學生團隊精神和協作能力;有利于培養學生的臨床思維;PBL教學模式使實用性知識的傳授更加得到重視;由于評估體系科學,能準確評估教學效果。目前,該教學模式已被世界上許多大學的醫學專業教育所廣泛采納。
受該教學模式啟發,我認為基因組學少部分教學內容可以進行專題討論式教學模式探討。具體來講,就是首先與相關教師一塊兒設計每一個專題的核心問題,并提出應達到的目標要求,帶到課堂讓學生討論、發表意見,確定問題;之后,學生通過利用圖書館、網絡、知識講座等進行自學解疑,整理并寫出問題的解決方法,再進行課堂交流、討論;最后,通過討論進行歸納總結。當通過課堂討論提出核心問題之后,學生甚至可以分組到相關實驗室參觀學習,有條件的可以讓學生參與部分科研工作,這樣既可以讓學生將理論與實踐相結合,直接接觸前沿課題研究實際,又可以減輕教師科研中一些簡單的重復性勞動,提高科研設備的使用率。
五、結語
基因組學是伴隨著人類基因組計劃而誕生的一門新興學科,是當今生命科學研究的前沿,與人類重大疾病分子機理、生物起源演化、新藥物新疫苗開發等許多重要問題息息相關,對人類社會生活的許多方面都有重要影響。在我國許多高校的生物技術及其相關專業中基因組學是必開的一門課程,我就近幾年來的基因組學授課實踐經驗進行了概括介紹,并就教學模式創新、改革提出了建議,希望能對兄弟院校相關專業學生的培樣及相關課程的任課老師有所裨益。
參考文獻:
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[2]梁紅波,鐘衛,熊磊.高分子物理課程的教學體會[J].高教論壇,2009,(1):80-81.
[3]方展勇.淺論課堂教學模式[J].廣西教育學院學報,2001,(3):35-39.
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基因組學方法范文3
關鍵詞： 藥物基因組學 個體化用藥 遺傳多態性 療效 毒副作用
早在20世紀50年代我們就知道遺傳因素對藥物反應的影響，典型的例子是蠶豆病，該病因遺傳缺陷導致葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代謝異常，一般情況下患者無癥狀，但在吃蠶豆或使用抗瘧藥伯氨喹啉類及其他具有強氧化作用的藥物后就會出現急性溶血反應；再有就是異煙肼的乙?；饔?，因個體乙?；俣炔煌?，導致不同個體使用同等劑量異煙肼時出現療效差異，甚或發生毒副反應的現象。20世紀90年代，藥物基因組學的出現使我們對不同個體用藥后的藥物反應差異有了更深入了解，對很多以前難以解釋的藥物反應現象有了合理的解釋，對指導臨床合理用藥也有了更加科學的依據。
1 藥物基因組學的概念
藥物基因組學是基因功能學與分子藥理學的有機結合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應的科學，以藥物效應及安全性為目標，運用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關系，藥物基因組學強調個體化；通過它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當的劑量，改善病人的治療效果。
2 藥物基因組學的臨床意義
藥物基因組學的研究涉及儲多藥物，本文僅以以下兩類藥物的基因組學研究成果來表述基因組學對指導臨床用藥的意義。
2.1氨基糖苷類藥物與耳聾
氨基糖苷類抗生素自1945年問世以來，因其殺菌作用強、抗菌譜較寬且價格低廉而在臨床上廣為應用，但其致耳聾的毒性反應也一直困擾著全世界的醫生。我國有聽力殘疾2000萬人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。
氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關。國內外學者均證實：線粒體基因第1555位點A-G的均值性點突變和氨基糖苷類誘導的耳聾關系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點突變基因，哪怕是僅接受常規劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國已繪制出不同于西方國家的耳聾基因突變譜，也已開發出針對中國人的耳聾基因芯片檢測體系。如能在新生兒出生時或出生后3天內采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。
2.2抗高血壓藥物的選擇與劑量
原發性高血壓的發生與環境因素（生活習慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數情況下醫生制定治療方案主要根據病人的年齡、體重、高血壓程度、有無并發癥等，憑經驗、試驗性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學的研究發現：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態性有密切關系，如能在用藥前測定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時有效的治療、減少不良反應的發生，也能減少醫療費用的支出。
2.2.1β-受體阻斷藥 β-受體阻斷藥通過降低交感神經功能產生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強代謝型(EM)和超強代謝型(UEM) 4種表型。PM的發生是由于CYP2D6基因突變造成酶活性的缺陷，此型患者代謝藥物的能力下降，可導致血藥濃度過高, 易誘發嚴重的不良反應如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對此基因型病人，臨床用藥應減少藥量。IM型者屬于強代謝者中較弱的一部分，因基因突變導致酶活性略微降低，此類病人用藥也應適當減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規治療劑量有效。UEM則是由于出現CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達，導致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強，從而使血藥濃度降低而達不到治療效果，故應適當增加藥量，[4]或改用其他藥物。
基因組學方法范文4
藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在?；蚨鄳B性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響物的作用。
基因多態性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態性使個體對藥物敏感性發生差異。
苯二氮卓類藥與基因多態性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現為用藥后鎮靜時間的延長。
吸入與基因多態性：RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應。
神經肌肉阻滯藥與基因多態性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。
鎮痛藥物與基因多態性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態性是A118G和G2172T?？纱蚝颓R多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。
局部與基因多態性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。
一直以來麻醉科醫生較其它專業的醫療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。
能夠準確預測病人對麻醉及鎮痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用的藥物基因組學研究進展進行綜述。
一、概述
二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發展,可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。
藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發新的藥物和用藥方法的科學。
1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”,1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發生鏈上諸多環節，所以研究領域更為廣泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物學基本概念
基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態性?？苫Q使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發生的變異，而多態性是高于1%的群體發生的變異。
2．基因多態性的命名法：
(1)數字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。
(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、藥物基因組學的研究內容
基因多態性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態性的相關性[1,2,3]。
基因多態性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。
（一）基因多態性對藥物代謝動力學的影響
基因多態性對藥物代謝動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3,4,5,6]。
1、藥物代謝酶
與物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。
（1）細胞色素P-450（CYP45O）
物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內的進化關系的統一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數字，如CYP
2D6。
（2）丁酰膽堿酯酶
麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續時間在個體間出現顯著差異。
2、藥物轉運蛋白的多態性
轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數種SNPs已經被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。
（二）基因多態性對藥物效應動力學的影響
物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產生不同的藥物效應和毒性反應[7,8]。
1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發性吸入和琥珀酰膽堿的觸發下可以出現骨骼肌異常高代謝狀態，以至導致患者死亡。
2、阿片受體
μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態性在啟動子、內含子和編碼區均有發生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產生鎮痛、鎮靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。
3、GABAA和NMDA受體
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節多種物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態性也有報道，但尚未發現與之相關的疾病。
（三）基因多態性對其它調節因子的影響
有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發的出現幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。
四、苯二氮卓類藥與基因多態性
大多數苯二氮卓類藥經肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。
地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP2C19的G681A多態性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現為地西泮用藥后鎮靜或意識消失的時間延長[9,10]。
五、吸入與基因多態性
到目前為止，吸入的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發現RYR1基因變異與MH密切相關，現在已知至少有23種不同的RYR1基因多態性與MH有關。
與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產生的氟烷代謝產物的一種免疫反應，但其發生機制還不十分清楚[7,11]。
六、神經肌肉阻滯藥與基因多態性
神經肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發現該酶超過40種的基因多態性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫療費用[6,12]。
七、鎮痛藥物與基因多態性
μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態性還可影響阿片類藥物的代謝。
阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6?？纱蛲ㄟ^CYP2D6轉化為它的活性代謝產物－嗎啡，從而發揮鎮痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發現，CYP2D6等位基因表達的數量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發揮重要作用。
有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經的調控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內源性腦啡肽水平降低[13～16]。
八、局部與基因多態性
羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發現CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發現日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發現可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。
九、總結與
展望
基因組學方法范文5
【關鍵詞】： 宏基因組 生物信息學 高通量測序
【正文快照】：
宏基因組學(metagenomics)是通過非微生物培養的方法對環境中微生物菌落進行調查研究的一門新興學科,其主要研究對象為菌落中的細菌、古細菌、真菌和病毒等微生物,其主要目的是通過對微生物菌落中微生物的多樣性、種群結構及其動態改變、各成員之間相互關系及與環境之間的相互
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【參考文獻】
中國期刊全文數據庫 前8條
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基因組學方法范文6
一、DNA芯片技術原理
DNA芯片是基于分子雜交基礎上的擴展應用，其原理與核酸印跡相差不多，都是利用DNA的雙螺旋互補的性質，在寡聚核苷酸鏈之間形成兩個或者三個氫鍵。DNA芯片的基質材料一般采用尼龍膜、塑料等，在進行試驗的時候一般載體的面積約為1平方厘米，然后將特定順序的DNA單鏈探針固定在載體上，點布成千上萬的DNA，將芯片與標記的待測DNA或者RNA進行雜交，被檢測物一般都用熒光染料或者生物素標記。在雜交過程中，探針會產生雜交信號，雜交信號的強弱代表了堿基因配對正確性。雜交過程完畢后，通過激光共聚焦顯微鏡進行試驗掃描，然后用計算機軟件分析雜交結果，將雜交信號劃分等級并獲取分布模式圖。根據結果的分析可以反映出樣品中基因表達的情況，對于探針的樣品量可以相對應的計算出來。一張DNA芯片上探針的數量與芯片的設計與制作方法有很大的關系，一般都是采取在一張芯片上雜交兩種樣本，這樣可以避免不同芯片產生的誤差。
二、DNA芯片技術在動物醫學中的應用
1、基因表達譜的研究應用
基因表達譜是DNA芯片中研究最為廣泛且很成熟的一種技術。傳統的基因檢測只能了解到極少數的基因表達情況，而DNA芯片上可以承載數以萬千的探針，這樣就可以將數量多的基因同時檢測出來，轉錄水平不受基因和條件的限制，可以對比不同條件下的一個基因組的轉錄情況，也可以將不同基因組的轉錄情況對比出來，這是研究病原微生物全新的里程碑。在基因表達圖譜上有著不同的應用，比如在熱休克狀態下枯草芽胞桿菌的表達圖譜，可以觀察出有將近100多個的上調基因。signaB和Hrcb共同對熱休克進行調控子控制，大部分是前者的控制，通過對受控基因的分析可以預測出70多個新的調控子成員。在大腸桿菌中過氧化氫應激的表達圖譜中，通過對誘導表達基因的控制，將OxyR與野生型的基因變異體進行比較，證實了過氧化氫誘導表達基因大部分都是有OxyR引起的，同時在比較的過程中還發現了幾個新的OxyR激活基因，但是有些誘導基因是屬于非依賴型的，說明在大腸桿菌中還受其他的調控因子的控制。
2、病原微生物檢測的應用
DNA芯片在醫學上有診斷以及檢測的功能，隨著對DNA芯片技術的不斷研究，針對各種病原體的DNA芯片已經市場化，比如在人類醫學上DNA芯片技術有著廣泛的應用，在艾滋病病毒的檢測上就可以通過DNA芯片技術中所發明的HIV芯片。但是在動物醫學生還沒有將市場打開，好多動物病原體的芯片測試還在研發，還處于試驗階段，現在利用動物病毒的保守基因的部分片段，用芯片點樣放到載體玻璃上，然后把這部分基因制作成具有檢測功能的芯片，用熒光標記提取的動物DNA或RNA的變異樣品，通過與芯片的融合進行雜交試驗，然后對雜交結果進行分析。此種方法具有快速、高效、準確的特點，而且對于多種病毒能夠同時進行檢測，所以在實際應用中解決很多種動物的疾病。
3、細菌分型的應用
DNA的芯片技術可以對基因組的變異DNA或者RNA的遺傳特性進行分析，從而可以將細菌中的遺傳距離或者菌體的毒性特征能夠計算出來，有利于將細菌類別判斷清楚。比如在試驗中有11種致癌基因，建立相應的細菌基因組芯片，然后與這些致癌基因的DNA進行雜交，掃描分析后檢測出被測的致癌基因中有20%左右沒有顯示雜交信號。這說明在被檢測的細菌基因組出存在一定的差異性，所以出現了這種情況。在區分24種單增李氏菌的不同血清型中也建立了一種基因組芯片，通過致病菌基因與芯片雜交，可以很明確的區分致癌菌與非致癌菌之間的基因差異，然后篩選出多種差異基因。這種技術在大規模的基因篩選中應用很廣泛，隨著技術的拓展可以發揮到細菌治病分子機制的研究當中。
4、基因突變和多態性檢測的應用
DNA芯片技術能夠準確的檢測出分子突變的位置和類型，突出了DNA芯片技術在核酸點以及基因序列中的重要作用，能夠進行單數基因或者整個基因組的突變檢測。在利用DNA芯片檢測技術中能夠準確的監測中乙肝病毒中突變的位點，對于病毒的變異情況也能夠檢測出來。在實際應用中具有簡單、快捷、準確的特點。
5、病原微生物基因組學研究的應用
隨著在科研中越來越多的基因組被表達出來，在微生物研究中基因組學已經成為熱點話題。在比較基因組學中可以將更多的基因信息擴展出來，為以后的基因驗證工作奠定了堅實的基礎。比如在不同菌株比較致命菌的基因組序列中，可以將致命基因全部表達出來，更可以推斷出一些與致命力有關系的基因組序列。在進行基因組測序工作時，需要有大量的投資，所以利用DNA芯片將已經表達出來的基因組序列制備出涵蓋面更廣的基因組信息，可以滿足對全基因組的需求。
三、DNA芯片技術應用展望
基因芯片技術在應用中仍然存在很多問題，例如在核酸雜交反應中操作方法比較復雜，反應的特異性靈敏度不能滿足要求，在標記過程中延遲了試驗時間，而且耗資過多。在基因芯片上很多的基因的功能可以推測出來，但是還有部分的基因功能不能夠研究清楚，所以在試驗中盡管基因發生了變化，但是也不能具體的了解這種生理和病理的變化。
隨著基因芯片技術迅猛的發展，技術手段也不斷的成熟起來，基因芯片在基因測序、多態分析、文庫篩選以及病原診斷等領域有著廣泛的應用前景。而且在動物醫學、藥物研制、檢疫、食品工程等方面也有著巨大的應用價值。所以基因芯片技術在人類的科研中創造的巨大的價值。
總而言之，隨著基因芯片技術的不斷發展，在醫學的各種領域上得到了廣泛的應用，但是在實際應用中存在很多的問題，所以要不斷的完善基因芯片技術，使其在生命科學領域中有著更廣闊的應用空間。
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