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基因多態性的概念范文1
【關鍵詞】復發性流產 纖溶酶原激活物抑制物 多態性
復發性流產(RSA)是指與同一連續發生2次或2次以上的自然流產，其發病率為1%[1]。發病原因涉及多個學科，婦產科、遺傳科、免疫學、內分泌學等，至今仍有30-40%的復發性流產原因不明[2]。纖溶酶原激活物抑制物-1是纖溶系統的主要生理抑制劑，其水平升高可導致纖溶活性降低，促使血栓形成，是血栓性疾病的獨立危險因素之一。有研究發現妊娠合并癥婦女中的PAI-1水平明顯高于正常妊娠婦女，且其基因型存在多態性，為探討纖溶酶原激活物抑制物-1基因啟動子區4G/5G基因多態性與不明原因復發性流產之間的關系，我們做了如下研究，現將結果報道如下。
1資料與方法
1.1 研究對象 選擇2010年7月-2011年7月來濰坊市人民醫院就診的重復流產且現已妊娠患者50例（研究組），年齡在23-40歲之間，平均為29.1歲，流產次數在2-9次之間，其中流產2次21例，流產≥3次29例，流產時間在孕38天-3個月不等，平均為69天。研究組患者經篩查排除生殖器畸形、感染、宮頸機能不全、卵巢功能障礙、內分泌異常、免疫相關因素異常、母兒血型不合等。
選取同期門診就診的正常妊娠婦女50例作為對照組，既往無流產史、胚胎停育史、胎兒生長受限及死胎史等，B超檢查確定為早孕，查體為健康婦女且妊娠結局良好。兩組患者孕前及孕后均未給予藥物治療，排除心、腦血管疾病、無高血壓、糖尿病等病史，年齡、體重指數差異無統計學意義。
1.2 方法 標本采集：抽取患者空腹肘靜脈血4ml，其中2ml注入抗凝EP管中，-20℃冰箱保存備用；其余2ml注入1:9枸椽酸鈉抗凝管中，即刻(均在30min內)3000轉(rpm)離心10min，收集上清液即血漿加入到EP管中，-80℃冰箱保存備用。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性(PCR-RFLP)技術，即經PCR擴增限制性核酸內切酶消化電泳基因型讀取，檢測到3種基因型，4G/4G、4G/5G、5G/5G。
1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件處理，數據采用x2檢驗分析。
2 結果
4G/4G、5G/5G、4G/5G三種基因型在研究組與對照組中的分布及4G、5G等位基因的分布采用行×列表資料的x2檢驗，對各種基因型頻率和基因頻率在各組中的構成比進行分析，其結果P均
3 討論
自然流產是妊娠期常見的并發癥之一，其發病原因復雜，目前比較明確的原因有染色體的異常、抗磷脂抗體導致的流產、宮內感染、子宮畸形等，大部分妊娠丟失的原因仍無法解釋，處于探索中。近年來易栓癥的概念備受關注，是指由于遺傳性缺陷和（或）獲得性缺陷而使妊娠期容易發生血栓栓塞的狀態，包括遺傳性和獲得性，這種血栓前狀態不一定發生血栓性疾病，但可選擇性影響子宮胎盤循環而導致胎盤的微血栓形成，胎盤循環障礙，妊娠本身是一種獲得性的高凝狀態，主要表現為生理性抗凝物質減少，促凝活性增加，纖溶活性降低，從而引發妊娠合并癥的發生。
PAI-1是Brakman和Astrup于1963年首先在孕婦血中發現，是由379個氨基酸殘基組成，分子量約為50ku 的單鏈糖蛋白。妊娠后，胎盤與子宮肌層也可生成PAI-1。PAI-1是游離型單鏈t-PA快速的唯一抑制物，也是游離型雙鏈t-PA的抑制劑。其作用機制是二者先形成可逆性的不穩定復合物，后演變成穩固的復合物，從而抑制纖溶酶的活性。
PAI-1基因啟動子區4G/5G多態性指的是，在轉錄起始上游-675 bp(5′端啟動子區)處存在一個G的插入或缺乏，142bp是PAI-1基因的PCR產物，經Bsll酶切消化后將會出現不同的特異片段，產生3種基因型，即4G/4G型、5G/5G型、4G/5G型。Ericksson等研究證明，轉錄起始因子位點在4G、5G等位基因均存在，5G基因與抑制蛋白結合后，覆蓋了阻遏蛋白與其相結合的位點，空間結構的改變后干擾了PAI-1轉錄水平，4G等位基因沒有轉錄抑制抑制位點，4G基因轉錄水平較5G基因高6倍。本研究表明PAI-1基因啟動子區基因多態性與復發性流產之間存在相關性，4G基因發病率高于5G基因，表明4G基因與5G基因相比，其與復發性流產的關系更為密切。在臨床工作中，檢測PAI-1基因分型有助于明確流產原因，早期治療，提高妊娠成功率。
參考文獻
基因多態性的概念范文2
關鍵詞：代謝綜合征；易感基因；痰證；綜述
中圖分類號：R259.89 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0127-04
代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指以胰島素抵抗（IR）為基礎，以中心性肥胖為主要表現，高血壓、脂質代謝紊亂、糖代謝異常等聚集出現為特點的一組臨床癥候群。其概念的提出已有80多年的歷史，先后經歷了X綜合征、Reaven綜合征、死亡四重奏、異常代謝綜合征和IR綜合征等不同命名。近年來，由MS所導致的腦卒中、痛風、冠心病、腎功能不全和外周動脈硬化的危險性顯著增高，其危害巨大，控制也相當困難。目前，MS已構成了現代社會的重大健康危機，在我國已成為嚴重威脅國民健康的公共衛生問題。
1 代謝綜合征
MS的診斷標準從1998年世界衛生組織（WHO）首次提出以IR或高血糖為中心的工作定義以來，經歷不同的診斷標準。2005年4月，國際糖尿病聯盟（IDF）頒布了國際學術界第一個全球統一性定義[1]。該定義明確以中心性肥胖為核心、腰圍作為中心性肥胖的診斷標準。中國人群應必須具備：⑴中心性肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm。⑵另加下列4因素中任意2項：①三酰甘油≥0.15 mg/L（1.7 mmol/L），或已接受針對此脂質異常的特殊治療。②高密度脂蛋白膽固醇水平降低：男性
現代醫學認為，MS是一種環境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病。MS存在不同癥候群，臨床表現也各不相同，但這組癥候群傾向于同時存在于中心性肥胖人群中，IR為其病理生理基礎。胰島素可廣泛調節體內糖脂等物質代謝，而IR是指機體靶組織對胰島素敏感性降低，生物學效應顯著下降。IR是MS各臨床癥候群共同的發病基礎。中醫學并無MS病名，根據其表現可歸為“眩暈”“頭痛”“消渴”等范疇。根據其辨證特點，其病位主要在在脾、肝、腎三臟。臨床大多表現為虛實夾雜證候?？v觀MS整個發病過程，痰濁內盛是其始動病因，其核心病理變化為痰濁痹阻血脈，最終結局為脈閉不通、絡損血溢。痰是其基本病理因素，盡管MS存在不同的證型，但痰的病理貫穿于疾病的全過程。
2 代謝綜合征相關基因
2.1 檢測代謝綜合征易感基因的方法
現代遺傳學認為，除外傷性疾病外，幾乎人類所有疾病和性狀都是遺傳基礎和環境因素共同作用的結果，只是二者所起作用在不同疾病中有所不同而已。不同的遺傳背景可以造成不同人群對疾病存在不同的易感性。目前，MS易感基因的定位克隆技術有群體和家系分析、高通量全基因掃描及單核苷酸多態性（SNP）技術等。其中，SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態性。作為遺傳標記的SNP經常出現在疾病易感基因的附近，會與疾病易感基因一起遺傳給后代，檢測與疾病相關的SNP，可以預測疾病的患病率和風險。因此，基因多態性的研究是解釋多種疾病臨床表現多樣化的一個有力工具。
2.2 代謝綜合征易感基因的篩查
MS是一種多基因遺傳的復雜疾病，由多個基因累加作用和某些環境因素影響所致。近年來，利用全基因組關聯分析（GWAS）發現了某些以往未檢測到但與MS相關癥候群關聯密切的新基因和多態性位點。目前，國內外研究發現與MS相關的基因有細胞周期素依賴激酶抑制劑2A/2B（CDKN2A/2B）、CDK5調節亞單位相關蛋白1類似物1（CDKAL1）、脂聯素基因、過氧化物酶增殖物激活受體γ基因、胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2、非典型鈣黏蛋白-3、KQT亞科-鉀離子電壓門控通道1基因、轉錄因子7樣2基因、鋅轉運蛋白8基因、葡萄糖轉運子10基因、胰島素受體基因、胰島素受體底物基因造血表達同源異形盒、核呼吸因子1、葡萄糖激酶、肥胖相關基因及一些其他炎性因子的基因等[2-6]。MS作為復雜的疾病，每個基因在其中的貢獻率大小不一，多個基因共同累加作用，導致疾病發生。
近年隨著SNP技術的發展及檢測成本的降低，MS的遺傳學研究得到飛速發展。不僅驗證了前期一些已知位點的作用，還發現許多MS相關基因新位點。如Goyenechea E等[7]發現，在肥胖人群中，攜帶11391GG基因型有較高的IR和MS風險，而攜帶A等位基因則不易發生。在歐美、阿拉伯和我國漢族人群中，攜帶CDKAL1 rs7756992等位基因G患2型糖尿病風險顯著增高[8-10]。在亞洲及高加索人群中，CDKN2A/2B rs564398等位基因T攜帶者患2型糖尿病的風險將顯著增加[11-12]。絕大多數MS關聯的SNP位點均位于基因內含子區或基因組中功能未知的非編碼區域，具體如何引起MS的機制很多尚不清楚。由于環境及種族間遺傳背景的不同，造成了在不同人群中MS易感基因譜的差異。因此，對MS易感基因的研究，需加強國際間的協作，以建立更加完善的易感基因譜。
3 痰是代謝綜合征的主要病理因素
MS患者中，肥胖是必備條件也是其特征之一。中醫學“肥人多痰”的理論，為從痰的角度認識MS的證候病理奠定了基礎。肥胖與臟腑功能失調、水液運化失司關系密切。進入中年以后，人體由盛轉衰，脾氣漸虛，脾失健運，導致濕濁內聚，痰瘀漸生，同時腎氣不足，不能化氣行水，致使水液停滯而致肥胖；同時，肥人嗜食肥甘厚味，易滋生濕熱，蘊釀成痰，損傷脾腎，致水谷運化失司，濕濁停留體內，痰熱濕濁停聚，形成肥胖。脾為生痰之源，脾虛易化生痰濁，痰濁為人體代謝障礙的產物，所以，MS病證其標在痰濁，本在脾虛。痰證患者多存在脂質代謝紊亂、血液黏滯性增加、自由基損傷等病理變化，這些變化也較集中出現于MS患者體內。所以說，痰與MS密不可分，痰是貫穿MS始終的基本病理因素。
近幾年來，許多中醫工作者對MS中醫病因病機進行了有益探索。研究顯示，MS中醫辨證分型中痰濕證出現頻數、頻次均高[13]。董氏等[14]研究表明，MS痰濕證空腹胰島素、胰島素敏感性指數、穩態模型的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、血尿酸均顯著高于正常對照組。部分MS痰濕證存在高胰島素血癥。朱氏等[15]在研究MS痰濁瘀阻型與IR及患冠心病風險的關系中發現，痰濁瘀阻者的體質量指數、腰圍、HOMA-IR、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C-反應蛋白、頸動脈硬化和/或頸動脈斑塊形成檢出率等均高于非痰濁瘀阻。由此認為，MS痰濁瘀阻型與IR關系密切，痰濁瘀阻型MS患者患冠心病風險大。熊氏等[16]研究發現，中醫證素痰與血糖、胰島素及HOMA-IR呈正相關。其中，空腹血糖和餐后30 min血糖與中醫證素痰的關系較密切，隨著痰的積分升高，兩者也呈逐漸升高的趨勢；另外，隨著痰的積分升高，HOMA-IR指數也呈增高趨勢。李氏等[17]研究發現，痰濕內蘊組和非痰濕內蘊組血清超氧化物歧化酶、脂聯素水平均低于對照組，痰濕內蘊組血清脂聯素水平低于非痰濕內蘊組，提示低脂聯素血癥可能是痰濕內蘊證的表現形式之一，可作為MS辨證的客觀指標及療效參考依據。總之，多數醫家認為痰是MS的病理特點。
4 痰證易感基因研究
現代基因組學認為，基因表達差異及基因序列的多態性決定了個體差異，表現為不同個體對疾病易感性的不同及疾病臨床表現和藥物治療反應的多樣性。中醫學“證”是對疾病某階段機體整體反應狀態的病理概括，其形成與先、后天有關，且存在著個體差異，中醫學“同病異證”和“異病同證”理論體現了證的多樣性。因此，疾病過程中“證”的形成與基因多態性、基因表達差異性存在密不可分的聯系，其發生發展存在一定的遺傳學基礎。
現代研究認為，痰證是一個復雜的病理生理過程，涉及多器官、多系統，痰并非僅僅是水液的病理產物。痰證的易感性、病位特征、兼雜規律及其轉歸、變化趨勢與先天因素有十分密切的關系。近年來，許多學者對相關疾病痰證與基因易感性進行了一些有益探索。聶氏等[18]研究表明，載脂蛋白A5（ApoA5）基因多態性與冠心病痰證關系密切，ApoA5 c.553T等位基因攜帶者發生冠心病痰證的風險比野生型GG攜帶者增加了3.6倍，推測其是冠心病痰證的主要易感基因之一。莫氏等[19]發現，載脂蛋白E（ApoE）血清水平升高與冠心病痰瘀互結證關系密切，ApoE基因多態性與廣東漢族人冠心病關系密切，E4等位基因可能是冠心病發病的遺傳易感基因。胡氏[20]研究發現，細胞色素P450ⅡE1基因多態性可能在脂肪肝痰瘀證候的形成及轉化中起著決定性的作用。廖氏等[21]在對肥胖患者中痰證與非痰證組的血清脂肪因子水平的比較中發現，3個促炎癥因子，即上皮中性粒細胞活化肽、趨化因子IP-10和巨噬細胞集落刺激因子在痰證組中顯著升高，推測炎癥可能是肥胖病痰證形成的生物學基礎之一。曹氏等[22]研究發現，冠心病伴抑郁發作痰濁證與G蛋白β3亞基C825T的多態性有關，可能是其易感基因。這一系列研究均顯示，中醫痰證與基因多態性之間存在密切聯系，提示痰的發生、發展存在一定的遺傳物質基礎。
5 小結與展望
MS是一種環境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病，盡管MS存在不同癥候群，其臨床表現各異，但這組癥候群傾向于同時存在于特定的個體――中心性肥胖人群?，F代醫學認為，IR是MS的病理生理基礎；從中醫學角度看，痰是MS共同的證候病理特點，由于病位和病性兼雜的差異而表現出不同的臨床癥候群。痰證的形成是一個多因素共同作用的復雜過程，其證的易感性、病位特征、兼雜規律及其轉歸、變化趨勢與先天因素有著十分密切的關系。由于證的動態性及基因作為先天因素的重要組成部分，因此，應重視基因在痰證的病位、兼雜特征中的研究。另外，證是對疾病某階段機體整體反應狀態的病理概括，遺傳基礎十分復雜，涉及多對基因的相互作用。目前相關研究多局限于痰證與某個基因的關聯觀察，忽略了臨床普遍存在的證的相兼錯雜。筆者認為，對痰及病位、兼雜特征與多個基因結合進行系統研究，對揭示痰證形成的整個內在機制有深遠的意義。現代基因學研究進展有望為揭示MS中醫證候病機及其內在機制提供新的手段和方法。
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基因多態性的概念范文3
1 藥物基因組學的發展現狀
藥物基因組學是建立在藥物遺傳學基礎上發展起 來 的 新 興 學 科 。 通 過 對 患 者 個 體 基 因 型（genotype）的識別預測藥物反應的表型（phenotype），從而達到個性化治療的目的。而新的疾病基因的發現將會提供新的藥物靶點。藥物基因組學通過研究影響藥物代謝等個體差異的基因特性，以及基因變異所導致的患者對藥物的反應，提高藥物的療效及安全性。為開發新藥、指導合理用藥、提高藥效、減少不良反應、降低開發成本提供信息平臺，進而提高各種疾病的臨床治療質量。
2 個體化治療的意義
任何藥物都具備兩重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對于每個個體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應及用藥不足導致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個體化用藥是要充分、全面地考慮每個患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案。遵循以人為本、因人而異的原則，予以適當的患者，適當的給藥，適當的劑量和適當的時間，才能充分發揮藥物的效應，減少不良反應及降低醫療費用。據世界衛生組織統計結果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導致死亡。因而，推行個體化用藥不僅勢在必行，而且迫在眉睫。
3 藥物基因組學與個性化治療
合理用藥的核心是個體化給藥，目前最主要的方法是：測定藥物的體液濃度，以藥代動力學原理計算藥代動力學參數，設計個體化給藥方案，這對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達到個體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。
藥物效應的差異與基因變異的關系，并不是提出藥物基因組學的概念以后才認識到的。一些臨床經常出現的現象，引起了臨床醫學工作者的重視。如兩個患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠，用傳統的藥代動力學、藥效學等原理無法解釋，這時應考慮到與藥物作用相關的靶點（如受體等）是否發生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點的變異可能發生在基因水平，也可能發生在轉錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應的差異更具相關，研究基因突變與藥效關系的藥物基因組學正是適應了這樣一個要求，因此藥物基因組學在臨床合理用藥中的應用前景是好的。
個體對藥物代謝和反應差異的15%~30%是由基因因素決定的，個別藥物基因因素的影響高達95%。藥物靶標的基因多態性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調控的核受體基因多態性、轉運蛋白和結合蛋白的基因多態性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應。如奧美拉唑聯合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關的基因單核苷酸多態性系統進行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關，這些個體差異模型數據將為高血壓治療提供科學依據。
藥物相關基因的多態性及患者基因的變異是導致個體藥物反應差異的重要原因，而個體基因的差異又是一種普遍現象，所以需進行個體化用藥。藥物基因組學從基因水平詮釋了基因多態性與藥物效應的相關性，能幫助臨床人員在進行藥物治療時，根據患者所屬反應人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙?；x發揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙?；硇秃苤匾?，若采用相同的劑量則可能產生中毒或藥物作用很弱甚至無效。
藥物基因組學是從基因組水平出發，研究基因序列的多態性與藥物效應多樣性之間的關系，從而確定個體遺傳基因差異對藥物效應的影響。藥物基因組學應用到臨床合理用藥，彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學現象找到了答案，為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。
患者對許多藥物的反應性（包括藥效反應與藥物不良反應）與其基因亞型之間關系已被揭示，這種關系的確定能輔助臨床人員在預測某一特定藥物時，患者屬何種反應人群，使醫生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻表明藥物基因組學知識已應用干高血壓、哮喘、高血脂、內分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關。這種關系能輔助臨床人員通過預先檢測患者基因類型，幫助醫生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關基因檢測，開出基因合適的藥方，即基因處方。這種最恰當的藥方，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達到真正用藥個體化的目的。
藥物基因組學的基因檢測對象包括藥物代謝酶、藥物轉運體和藥物靶點基因3大類。通過檢測以上3類基因的序列及表達變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規律及毒副作用等。
藥物基因組學的研究不同于一般的基因學研究，不需要發現新的基因。影響藥物效應的基因經常是通過細胞生物學或生物化學研究已經發現了的基因，還可以使用藥物作為探針發現已知基因有意義的功能與藥物效應的關系，或者發現與藥效相關的有意義基因。藥物基因組學研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進行研究，估計它們在藥物作用中的意義，也可以在人群中進行研究，用統計學原理分析基因突變與藥效的關系?；蚣夹g的發展已經給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。已經有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關的基因。這些研究成果將有助于預測患者藥物治療的有效性與安全性，這種預測試驗也可能成為醫生在醫療實踐中一種常規檢查手段，去決定哪種藥物對某個患者最有效、最安全，同時可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經濟。藥物基因組學需要高效的基因變異檢測方法，只花少量的費用就可獲得患者某個藥物相關基因的變異情況，這樣才能有實用價值。最簡單的方法是，檢查從大量個體擴增出來的某個基因產物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個基因中鑒定多個突變的相對位置，可以為每一個患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術也有可能對藥物基因組學有較大的意義。
因此，藥物基因組學可以：（1）根據代謝酶、藥物作用受體或靶點的基因多態性情況，指導合適的用藥劑量。（2）確認具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發生嚴重不良反應。（3）確認某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導藥物選擇和劑量調整以達到最佳療效。（4）檢測病毒耐藥性并選擇合適的藥物。
基因多態性的概念范文4
關于高血壓的病因病機認識，早在《黃帝內經》即有“諸風掉眩，皆屬于肝”的相關記載，后世較有名的論點有朱丹溪“無痰不作眩”之說，張景岳的“因虛致眩”論及虞摶的“血瘀致?！敝?。近現代醫家結合臨證經驗，分別提出了自己的獨到見解，使高血壓病因病機的研究更加深入全面。目前對高血壓前期的發生發展機制認識尚處于理論探討階段。現有研究者多認為，血壓升高是一個線性過程，高血壓前期是高血壓的早期階段，故而認為其機理符合高血壓早期特征。滿秋珊[10]采用前瞻性研究方法對125例高血壓前期人群調查發現，高血壓前期以實證為主，也表現為陰虛。陸峰等[9]采用證候流行病學的橫斷面調查方法，對山東省平原縣機關事業人群中年齡在18歲以上的194例高血壓前期人群調查顯示，高血壓前期以實證及虛實夾雜居多，機制與氣機失調、肝氣郁結、氣郁化火、肝陽上亢證有關。楊潔等[11]基于高血壓前期“急躁易怒”“面赤”“夜尿頻多”等癥狀較常見，提出情志因素在高血壓前期發生發展的重要性?？傊?，情志失調、飲食不節、勞逸過度、稟賦不足與體質因素等是高血壓前期的主要原因，高血壓前期發生要點在于風、火、痰、瘀、氣、虛，機制以實為主，涉及肝、腎二臟。
2高血壓前期證候研究
關于高血壓前期人群癥候方面研究尚少，缺乏多中心大樣本的調查研究。現有結果表明高血壓前期癥狀分布較廣泛。楊潔[11]對194例高血壓前期人群調查發現，其癥狀出現頻率較高的有“急躁易怒”、“舌象”、“健忘”、“頭暈”、“夜尿頻多”、“口干”、“面赤”等。楊川洲[12]對300例高血壓前期人群調查發現，高血壓前期癥狀以“反復頭暈”、“頭痛”、“急躁易怒”“、口干”、“面赤”“、耳鳴”“、失眠”等較為常見。
3高血壓前期辨證分型及其分布規律研究
高血壓前期中醫辨證分型報道較少，目前尚無統一的辨證分型標準。標準的不一致直接影響研究結果的科學性及臨床推廣價值。中華中醫藥學會2006年的《亞健康中醫臨床指南》將高血壓前期分為肝氣郁結、肝郁化火、脾虛濕阻、肺脾氣虛、肝腎陰虛、心脾兩虛、肝郁脾虛和痰熱內擾八型。顧健霞[8]等采用流行病學方法參照《亞健康中醫臨床指南》的分型對300例健康體檢的高血壓前期人群調查發現，高血壓前期辨證分型多為肝郁脾虛，肝郁化火及痰熱內擾型。沈麗[13]對135例高血壓前期合并2型糖尿病患者分肝腎陰虛型、肝陽上亢型、脾虛痰濁型、陰陽兩虛型四型辨證治療。官杰[14]等認為老年人在高血壓前期人群中比例較高，提出通過中醫辨證分型，進而論治高血壓前期的重要性。滿秋珊等[15]主張辨證施膳、辨證用藥發揮中醫保健預防在高血壓前期干預中的特色，但對于如何辨證未做進一步說明。
4高血壓前期方證結合研究
方證的結合研究，是理法與方藥的橋梁。目前方證結合作為現代化研究的熱點已深入微觀層面。隨著系統生物學的發展，基因組學、代謝組學及蛋白組學等技術手段為方證研究提供了新的途徑。關于高血壓病的方證結合研究已取得一定成果，高血壓前期相關研究正逐步展開。周寶寬[16]對陰虛陽亢型高血壓前期人群給予滋陰平肝潛陽湯調治，與杞菊地黃湯組比較，總有效率達95%，從療效上證明滋陰平肝潛陽湯與陰虛陽亢證的對應關系。陳素紅等[17]通過觀察高血壓肝陽上亢證模型大鼠的一般特征，得出天麻鉤藤方、羚角降壓方具有平肝潛陽之功效，能改善高血壓肝陽上亢證之“面部烘熱”、“腰膝酸軟”、“狂躁易怒”，降低收縮壓，具有一定的方證相應性。胡小勤等[18]從微觀角度出發，通過制作高血壓病氣虛血瘀證細胞模型，找到某些差異蛋白可作為高血壓病氣虛血瘀證的標志蛋白或補陽還五湯的作用靶點，這可能是補陽還五湯與高血壓病氣虛血瘀證“方證相關”的現代生物學基礎之一。
5高血壓前期中醫證本質研究
證候研究一直是中醫領域的研究熱點。隨著分子生物學的發展，證候標準化、客觀化、微觀化的呼聲越來越高，學者們試圖從證本質的研究中找到突破點揭示中醫理論體系的科學內涵。
5.1證候模型研究自發性高血壓大鼠模型是目前國際公認的原發性高血壓的最佳動物模型。屈會化等[19]對自發性高血壓大鼠的宏觀表征及行為學觀察得出，14-18周齡的自發性高血壓大鼠基本符合高血壓辨證分型的肝陽上亢證。江秀東等[20]采用自發性高血壓大鼠，以長期激怒聯合高質飲食法，成功建立了肝旺痰阻型高血壓大鼠動物模型。熊新貴等[21]結合蛋白質組學研究，試圖揭示不同模型證型間相同蛋白質及差異蛋白質的表達，為證候模型的建立提供科學依據。證候模型的建立是深化證候物質基礎認識的重要思路與方法。目前，高血壓前期證候模型的研究尚屬空白階段，如何從已有的高血壓證候模型中尋找構建思路是值得思考的問題。
5.2證候與基因多態性研究中醫證是機體病理生理變化某一階段的綜合表現和概括，近年來關于高血壓中醫證候與基因多態性的研究作為中西醫結合的切入點備受關注。蔣衛民等[22]發現，PTP-1B基因IVS6+G82A位點G突變與高血壓胰島素抵抗肝陽亢盛證候特點具有一定的相關性。廖慧玲等[23]研究發現，高血壓病中醫實證、虛證與AGT基因M235T多態性存在相關關系。陸曙[24]研究證明，RAAS系統基因多態性與高血壓中醫證型之陰陽兩虛證具有顯著相關性。高血壓前期證型與基因多態性的研究未見報道，但高血壓與基因多態性的相關研究無疑將成為高血壓前期基因組學研究的重要基礎。
6高血壓前期體質研究
6.1高血壓前期證候與體質關系研究體質類型是個體在健康、亞健康、疾病狀態下所表現的陰陽、氣血、津液的描述，中醫證候則是在亞健康及疾病狀態下臟腑、氣血、陰陽盛衰情況及病因、病位等方面的概括。臨床實踐發現，高血壓前期人群部分因主觀不適癥狀不明顯而陷入“無癥可辨”的僵局，通過現代醫學檢測手段卻可得陽性結果。有學者認為，傳統的四診合參已不能滿足現代診察疾病的需要，辨證與辨體相結合的方式既可祛除四診的盲區，又可從辨體施治角度為高血壓前期防治提供新思路。
6.2體質辨識干預研究項穎等對98例高血壓前期人群實行生活方式指導，并依據體質類型進行個性化的護理干預，隨訪一年，與對照組相比，血壓均值明顯下降，體質改善率達到80%。滿秋珊等認為陰陽氣血失調是高血壓發生的病機，提倡運用氣功、穴位貼敷、磁療、足浴等養生保健方法結合體質辨識辨體養生，調整陰陽平衡，延緩高血壓進展。韓穎萍結合中醫治未病理論養生保健的思路主張運用王琦的9種體質分類標準進行辨體飲食調護達到降壓的目的。張洪鈞認為應當糾正高血壓病的易患體質來防治高血壓，因食品有一定偏性，集補養、通氣血、驅邪氣于一體，所以食療可望成為調整體質、根治疾病的方法之一。王河寶等認為體質作為高血壓發病的重要影響因素，貫穿高血壓病的整個過程，應當運用體質學說對高血壓進行體質分型，針對性應用藥物調理和養生保健。由此可見，中醫體質學說為辨體防治高血壓前期提供了臨床指導。
7總結和展望
基因多態性的概念范文5
[關鍵詞]微衛星；群體遺傳學；道地藥材；遺傳成因；栽培起源；產地鑒別
[收稿日期]2013-07-01
[基金項目]國家自然科學基金面上項目（81274027）；國家自然科學基金重點項目（81130070）；中國中醫科學院中藥研究所基本科研業務費自主選題項目（2011ZDXK-01）；北京市共建項目專項
[通信作者]袁慶軍，Tel：（010）64014411-2956，E-mail： 中藥的道地性是自古延用至今評價中藥材質量的一項獨特標準，道地藥材就是指在特定自然條件、生態環境的地域內所產的藥材，且生產較為集中，栽培技術、采收加工也都有一定的講究，以致較同種藥材在其他地區所產者品質佳、療效好、為世所公認而久負盛名者稱之[1]。黃璐琦等指出道地藥材的生物學本質是同種異地，即同一物種因其具有一定的空間結構，能在不同的地點上形成大大小小的群體單元，如果其中某一群體單元產生質優效佳的藥材，即為道地藥材[2]。這個同一物種在不同地點上形成的群體單元，在生物學上稱為居群。因此，道地藥材在生物學上就是指某一物種的特定居群，是在特定時間和空間里生長的自然或人為的同種個體群，居群水平的遺傳分化是道地藥材形成的遺傳基礎，遺傳分化越明顯，道地藥材與同種其他居群藥材的差異越明顯[3]，由此他對道地藥材的形成機制提出了“道地性越明顯，其基因特化越明顯”的模式假說[4]。
目前關于道地藥材遺傳基礎的研究多停留在遺傳多樣性的基本分析和描述，難以揭示道地藥材遺傳分化和遺傳成因的深層次問題，如①道地藥材居群是如何進化形成的，與非道地藥材居群的遺傳分化程度有多大？這種遺傳分化與道地性的形成是否相關？②道地栽培居群是否起源于道地野生居群，它們的種質是否存在差異？這種差異是否產生種質混雜而引起遠交衰退最終影響藥材的道地性？③道地藥材是否可能實現產地的分子鑒別（種內鑒別）？如何篩選道地藥材的分子地理標識？這些問題的解決必須深入了解道地居群形成的進化歷史，掌握影響道地居群遺傳分化的現代因素（如基因流、自然選擇或人工選擇等）和歷史性事件（如片斷化、快速擴展和拓殖現象等），這些屬于群體遺傳學范疇，需要將群體遺傳學的理論和方法引入道地藥材的研究。
群體遺傳學（population genetics）又稱種群遺傳學，是根據遺傳學原理，采用數學、統計或其他方法研究生物居群的遺傳結構及其演化規律的一門學科，即研究種內進化（微進化microevolution）的科學。種內進化促成了等位基因在居群水平的空間分布和不斷改變，從而引起居群間的遺傳分化。20世紀90年代以來，隨著PCR技術的廣泛應用，RAPD，RFLP，AFLP等指紋技術[5]為群體遺傳學的研究提供了有效手段，而微衛星與這些指紋技術相比又具有突出的優勢。由于微衛星具有高度多態性、在基因組中含量豐富且分布均勻等優點，這一技術很快便發展為一種分子標記，成為群體遺傳學研究的有力工具，本文旨在介紹微衛星群體遺傳學基本理論和研究方法的基礎上，將其引入道地藥材的研究，為賦予道地藥材現代科學內涵提供新的研究手段。
1微衛星的概念、分布及優點
1.1微衛星的概念及在真核生物基因組中的分布
微衛星（microsatellites），又稱簡單序列重復（simple sequence repeats，SSR），是指以少數幾個核苷酸（一般為1～6個）為重復單位組成的簡單的串聯重復序列，由于重復的次數不同以及重復的程度不一致而造成這些序列的多態性[6]。微衛星上不同長度的等位基因按簡單的孟德爾方式遺傳。
微衛星序列普遍存在于大多數真核生物的核基因組中。據估計，人類基因組中每6 kb就存在一個微衛星位點[7]。在不同分類群的物種之間以及同一分類群的不同物種之間微衛星的平均密度差異很大，例如，植物基因組中的微衛星約比動物基因組中的少5倍[8]，而鳥類約比人類少6～7倍[9]，目前尚無法解釋這種現象[10]。微衛星的重復單位以1～2個核苷酸為主，也有一些微衛星的重復單位為3個核苷酸，極少數為4個或4個以上核苷酸[8]。在以雙核苷酸為重復單位的微衛星中，人和動物 （CA）n含量最高[7]，植物中（尤其是作物中）以 （GA）n和 （AC）n為主[11]。
1.2微衛星作為遺傳標記的優點
用微衛星作為遺傳標記與其他DNA分子標記（如RAPD，RFLP，AFLP，小衛星DNA等）相比具有以下優點：①作為一種高度多態性的分子標記，微衛星DNA具有豐度高、共顯性標記、選擇中性的特點；②微衛星采用單位點DNA指紋技術，檢測容易，重復性較好；③微衛星DNA擴大了取樣范圍，減輕了取樣工作的困難和對研究對象的影響；④微衛星DNA的出現為群體遺傳學家提供了空前豐富的遺傳信息資料，同時也促進了相應的統計分析方法的發展[12]，包括最大似然性法（maximum likelihood）、凝聚法（coalescent methods）和bayesian法（bayesian methods）。
2微衛星在群體遺傳學研究中的應用
2.1居群遺傳多樣性和遺傳結構分析
居群的遺傳多樣性是長期進化的產物，也是種質資源創新和品種改良的物質基礎。一個居群遺傳多樣性越高或遺傳變異越豐富， 對環境變化的適應能力就越強， 越容易擴展其分布范圍和開拓新的環境。物種的遺傳多樣性往往與物種本身的特性相關，如生活史的長短、系統和繁殖方式、地理分布及遺傳變異水平高低等[13-15]。遺傳結構是指基因或基因型在空間和時間上的非隨機分布，居群的遺傳結構包括居群內的遺傳變異和居群間的遺傳分化。對遺傳結構及其影響因子的研究是探討生物適應意義、物種形成過程及其進化機制的基礎，也是保護生物學的核心之一。一個物種的遺傳結構是長期進化的產物，許多物種獨特的遺傳結構反映了進化歷史上的一些特殊事件[16-17]。生物多樣性保護的關鍵之一是保護物種，更具體地說就是保護物種的遺傳多樣性或進化潛力，制定有效的保護策略和措施必須建立在對遺傳結構充分了解的基礎上。微衛星是進行居群遺傳多樣性和遺傳結構研究的有效分子標記，目前已對草本植物[18-19]、花卉[20]、樹木[21-24]等進行了研究，而對藥用植物，特別是道地藥材遺傳多樣性和遺傳結構的深入研究還很缺乏。
2.2基因流分析
基因流是指生物個體從其發生地分散出去而導致不同居群之間基因交流的過程。植物的基因流主要靠花粉和種子的傳播來完成[25-29]，基因流的大小直接影響著居群間遺傳物質是否均質化以及遺傳分化的程度，因此基因流是決定居群遺傳結構的重要因素[30]，通過基因流可以了解居群過去的進化歷史、掌握居群現在的遺傳結構并預測居群將來的演化趨勢，由此作出保護和可持續利用的有效策略。基因流的傳統測定方法是通過收集器或染色跟蹤花粉和種子的運動，但這些方法常常低估居群的基因流，而且也無法計算有效基因流的大小[31]?；蛄骺梢酝ㄟ^親本分析來測定[32]，采用親本分析方法確定種子或幼苗的雙親之后，可以根據雙親之間的距離精確地測定花粉的傳播距離，幼苗與母本間的距離（雌雄異株）或種子與雙親之間的平均距離（雌雄同株）即為種子散布距離。當花粉或種子從一個居群擴散到另一個居群，就形成居群間基因流，這種基因流是阻止居群遺傳分化的重要進化因子。在后代的親本分析中，有些后代的親本不能由居群內的個體形成，根據這些后代的比率可以估算出居群間基因流與居群內基因流的相對強度。微衛星高度的多態性、共顯性等特點，在親本分析中具有突出的優勢，目前利用微衛星對基因流進行的研究有很多[33-34]，但對藥用植物基因流的研究基本沒有，特別是藥用植物在栽培過程中人為引起基因流改變而影響其進化潛能的研究還屬空白，這直接關系到中藥資源是否能可持續利用。
2.3進化顯著單元ESU的劃分
進化顯著單元（evolutionarily significant unit，簡稱ESU）是地理上離散的、歷史上被隔離的居群組，因而具有獨特的進化潛力。定義ESU的遺傳標準包括由遺傳距離反映的等位基因頻率的顯著分化和基于某些基因的系統分化程度。定義ESU的主要目的是要確保進化的產物被認識并受到保護和有效利用，使不同ESU固有的進化潛能得以保持[35]，最終真正達到保護物種和可持續利用的目的。1986年，Ryder首次提出了進化顯著單元的概念，用作保持生物遺傳完整性和進化潛能的一種可操作方法，對地理上有顯著變異的居群組進行分別管理[36]。然而，正如物種的概念一樣，ESU在定義它的組成和界定它所要求的變異類型也還存在爭議[35]。Moritz（1994）定義ESU為歷史上被隔離的且獨立進化的居群組[35]，這些居群組在動物中線粒體DNA（mtDNA）或植物葉綠體DNA（cpDNA）等位基因表現為交互單系，并在核等位基因上有顯著分化。根據這一定義，在獲取具有正確拓樸結構系統樹的基礎上可確定ESU。對于有顯著遺傳分化、同時在線粒體或葉綠體基因組和核基因組上都是單系的居群，應屬獨立的ESU。而對于與其他居群遺傳分歧度并非很高、在線粒體或葉綠體基因組上又是單系的居群，如果其核等位基因的頻率與其他居群有顯著的差異，也應視為一個ESU；相反，如果其核等位基因的頻率與其他居群沒有顯著的差異，則不能視為一個獨立的ESU[37]。微衛星作為一種多態性很高的核基因分子標記，在界定顯著遺傳結構和定義進化顯著單元具有其他分子標記不可替代的優勢。進化顯著單元ESU的研究目前主要集中在動物的保護遺傳學研究[38]，在植物中也開始借鑒動物的研究方法進行一些進化顯著單元的劃分[39]，而在道地藥材的保護、分子鑒定和可持續利用的研究中尚未深入到進化顯著單元的劃分。
3微衛星在道地藥材群體遺傳學研究中的應用展望
3.1微衛星在道地藥材群體遺傳學研究中的應用
近年來微衛星群體遺傳學被生物科學界所重視，對于道地藥材的研究主要集中在遺傳結構和遺傳多樣性方面。如Chen等利用微衛星群體遺傳學對唐古特大黃進行了遺傳多樣性和遺傳結構分析，闡明了其瀕危機制[40]；肖冬長等利用研究了鐵皮石的遺傳結構，揭示了品種間的親緣關系[41]；郭銀萍等研究了22份薏苡種質的遺傳多樣性，反映了供試材料的親緣關系，從而為薏苡種質改良提供理論依據[42]；閆伯前等研究發現華中五味子具有較高的遺傳多樣性水平和較豐富的等位基因，可作為人工種植時優先選用的種質資源[43]。陳子易等應用微衛星標記實現了人參與西洋參的種間鑒別[44]。這些研究初步揭示了微衛星群體遺傳學在道地藥材研究中的優勢，但前人的研究僅僅停留在遺傳多樣性和遺傳結構方面，未能從根本解釋道地藥材的遺傳變異和形成機制等問題，亟待在理論和方法上有所突破。
3.2微衛星在道地藥材群體遺傳學研究中的展望
3.2.1道地藥材的遺傳成因研究生物的表型是由遺傳因素和環境因共同決定的，然而對于同一性狀中的控制可能只是其中某一因素占主導作用引起的，比如歐洲人的平均身高要高于亞洲人是由遺傳決定的，而中國北方人高于南方人的平均身高是由環境引起的。那么，道地藥材的優質性究竟是由遺傳因素還是環境因素所決定呢？這一直是道地藥材研究爭論的焦點。黃璐琦等提出了道地性形成的“邊緣效應” [4]，他認為物種分布區邊緣的極端環境有利于次生代謝產物的積累，因而物種分布區的邊緣往往成為道地產區。其他的一些研究也表明次生代謝產物（如黃酮）含量的差異取決于藥材的地理來源[45]。同時黃璐琦等又提出了“道地性越明顯，其遺傳分化越明顯”的模式假說[4]，認為道地藥材的生物學本質是同一物種特定居群與其他居群由于地理上的隔離而發生遺傳分化的結果。這些爭論一直沒有直接的科學證據，使道地藥材的生產和質量控制缺乏明確的標準。
在植物居群中，影響居群遺傳變異地理分布的重要因素是基因流或溯祖關系[46]。植物的基因流是靠種子和花粉的傳播來完成的，不同植物由于種子和花粉傳播方式不同而各自具有獨特的基因流模式，其順暢與否，直接影響居群間的分化程度及遺傳物質是否均質化[47-49]。溯祖關系是建立譜系分選（lineage sorting）現象的學說[50]，即祖先居群原始的基因型多態性由于遺傳漂變逐漸消失，最終居群內僅存單一基因型而形成單系群，不同的單系群在相互隔離的情況下基因會因突變的積累而逐漸發生遺傳分化。因此，現代基因流和譜系分選歷史決定了一個物種居群的遺傳結構，不同的遺傳結構決定了居群表型（包括化學表型）的地理變異程度，從而在藥材上反映出道地性的明顯程度。因此，應用微衛星群體遺傳學對居群遺傳結構的研究，對道地居群與非道地居群間的遺傳分化程度能夠作出定量判斷，結合化學表型地理變異進行相關性分析，能有效揭示遺傳因素對道地性的影響程度，如果道地居群與非道地居群存在顯著的隔離分化，那么道地性很可能是由遺傳的因素所引起；反之則可能是由環境的因素所決定。
3.2.2道地藥材的栽培起源研究藥用植物的栽培是滿足人們目前和將來對藥用植物需求、緩解野生藥用植物資源壓力的有效途徑，同時某些栽培方式，如傳統小規模的就地引種，能夠很好地保存植物的遺傳多樣性[51-52]。然而，栽培對藥用植物資源的保護作用要從多方面來理解[53]，通過栽培而進行大規模的藥用植物生產，對藥用植物資源的保護也可能帶來負面影響[54]，例如，奠基者效應和為了高產優質而進行的人工選擇可能導致栽培藥用植物狹窄的遺傳背景，出現類似農作物馴化過程中出現的遺傳瓶頸現象[55]。同時，在現代條件下的藥用植物栽培，由于高度發達的交通和藥材貿易市場，使得不同產地之間藥用植物種子的交流變得更加容易，種子從原產地流入其他環境可能導致栽培藥用植物遠交衰退[56]，衰退的基因流可能從栽培居群流入附近的野生居群，從而引起野生居群對本地環境適應性的下降[57]。
栽培起源研究能夠有效揭示栽培馴化過程中居群動態和遺傳結構發生改變的過程，是當今國際上群體遺傳學研究的熱點之一。栽培植物和它們的野生祖先常常形成野生-栽培復合體并構成植物繁演的重要遺傳資源[58-62]。伴隨著農業上將植物從野生變為適合栽培和人類利用的引種馴化過程的開始，圍繞著野生-栽培復合體的基礎理論研究[60]（作為一種植物進化的模式）和應用研究也開始興起，例如，確定馴化植物的地理起源或評價作物進化的居群動態可以為合理利用和管理遺傳資源提供科學指導[61]。其中對野生和馴化兩種形式下表型分化的遺傳潛力研究尤為受到關注[62]，近來開始探測栽培的野生植物對附近自然居群的基因流[63]。所有這些研究是彼此相關的，例如，對居群進化歷史的研究是分析人工選擇作用[64]或基因流模式的前提[65]。目前栽培起源的研究多集中在對主要農作物的研究，如水稻、玉米、大豆等[66-68]，而藥用植物的栽培起源研究基本上沒有涉及，將微衛星群體遺傳學引入道地藥材的栽培起源研究，能有效揭示道地栽培居群是否起源于道地野生居群，并進一步比較它們的品質差異，最終闡明道地藥材的栽培是否只有道地野生居群就地引種才能保持道地性、道地野生居群在非道地產區或非道地野生居群在道地產區異地引種對道地性的影響程度有多大、異地引種栽培居群的基因流對本地原生野生居群的種質可能產生的影響等科學問題，這些問題的解決必將把道地藥材的栽培起源研究引向深入，充分掌握處于引種馴化初期的道地藥材在人類干預下遺傳演變的規律，為道地藥材遺傳資源的管理和合理利用及品種選育提供科學指導，避免在作物馴化過程中已經發生的不利于人類利用和植物進化的過程重演，有效地進行科學引種。
3.2.3道地藥材的產地鑒別產地鑒別是指對不同產地的同一藥材進行鑒別，道地藥材具有特定的地域，尋找反映道地藥材地域特征的鑒定評價標準一直是道地藥材研究的關注點，然而道地藥材的產地鑒別一直是藥材鑒別的一大難題：一方面不同產地藥材形態和組織差異很小，傳統的經驗鑒別和顯微鑒別無能為力；另一方面不同產地藥材的有效成分差異難以達到質的差別，同時受生長年限和取樣時間等的影響，也很難勾畫出同種藥材不同產地的化學特征。那么，DNA分子鑒別能否解決這一難題呢？關于道地藥材的DNA分子鑒定，肖小河等指出“目前DNA分子遺傳標記技術在道地藥材鑒定中受到2個方面的局限：一是來自技術本身的，如目標基因的真實性與DNA同源性，DNA分子標記結果的重現性和穩定性；二是來自研究對象的，不是所有的道地藥材形成都會留下DNA差異‘烙印’，同時這種DNA差異也不見得與道地性的形成有直接或內在的相關”[69]。近來迅速發展的DNA條形碼技術很好地解決了第一方面的局限，而無法解決第二方面的局限，其主要集中在物種水平的分類和鑒定，在藥材鑒定方面的應用只能作真偽品的鑒別，其所依據的理論是分子系統學（phylogeny），所選用的DN段相對保守，實驗也證明DNA條形碼對當歸這類藥材的產地鑒別是無效的[70]。
道地藥材的產地鑒別實質上是生物種下居群水平的遺傳分化問題，所依據的理論是分子譜系地理學（phylogeography）和群體遺傳學，所選用的DN段相對于用于物種水平鑒別的DNA條形碼具有更快的進化速率。目前很多研究表明，葉綠體基因間序列在許多植物類群中已經顯示了充分的變異，可用于植物分子譜系地理分析和進化顯著單元的確定[71-72]，在藥用植物的道地居群和非道地居群間也存在顯著分化，具有道地居群特有的單倍型可用于產地鑒別[70， 73]。葉綠體分子譜系地理分析反映了居群間種子流的大小和母系遺傳DNA的分化程度，而控制化學表型的功能基因存在于核基因中，其分化程度與道地性的相關性更大。核基因在居群間通過花粉流傳遞，為雙親遺傳。然而由于功能基因多存在高度保守、多拷貝、雜合等特點，直接利用功能基因進行群體遺傳學分析難度較大，沒有可操作性。微衛星特有的優勢全面反映了核基因組的遺傳信息，用于群體遺傳學分析能有效闡明居群間花粉流的大小、核基因的分化程度、基因型純合或雜合程度等，從而揭示核基因的居群遺傳結構。只有同時考慮葉綠體DNA和核基因的居群遺傳結構，才能正確劃分進化顯著單元，由此判斷道地居群和非道地居群是否存在隔離分化或基因流，也即道地藥材的形成是否留下了DNA差異的‘烙印’，最終闡明道地藥材能否實現產地鑒別。對于沒有DNA差異‘烙印’的道地藥材不能實現產地鑒別；對于存在DNA差異‘烙印’的道地藥材，根據分子譜系地理學和微衛星群體遺傳學分析的結果建立道地藥材的分子地理標識，從而實現道地藥材的產地鑒別。
4結語
目前道地藥材形成規律的研究已取得階段性成果，但在道地藥材形成的演化規律以及人工馴化過程人為影響道地藥材進化潛能等方面的研究需要進行種內進化（微進化）的深入研究，將微衛星群體遺傳學引入道地藥材研究，突破了道地藥材遺傳成因研究長期在理論和方法上的局限以及藥材分子鑒別停留在真偽鑒別（種間鑒別）的瓶頸，有效填補道地藥材栽培起源研究的空白，為揭示道地藥材的遺傳成因、實現道地藥材栽培科學的引種和產地鑒別（種內鑒別）提供新的理論和方法。
雖然微衛星是研究道地藥材非常理想的遺傳標記，但在實際的應用中仍有不足之處，除了一些已知大量序列信息的研究對象以外（如人類，常規的實驗動物和一些農作物），對于一個序列信息完全未知的新種，必須首先建立基因文庫并篩選微衛星位點，實驗工作繁瑣且耗時費力。微衛星位于非編碼區的概率比編碼區高，因此在某些情況下不能反應出功能基因組范圍內的遺傳水平?？傊S著實驗技術的改進，統計分析方法和檢驗手段的日趨完善，微衛星群體遺傳學將在道地藥材研究中發揮更大的作用，在具體科研中應該針對需要解決的問題，選擇合適的分子標記和分析方法，才能更好的解釋道地藥材的本質。
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基因多態性的概念范文6
1 MCI的定義與概念
MCI是介于癡呆和正常衰老之間的一種認知功能損害狀態，是一個仍有爭議的診斷概念，1962年，Kral提出良性老年健忘癥(Benign Senescent Forgetfulness， BSF)概念〔5〕，其特點是在某一時刻回憶名字或者往事困難，而另一時刻又能想起來；有自知力，記憶測驗成績與無記憶困難者相近，不會發展為癡呆。該定義由于良性與惡性之間界限不清，爭議頗多。1986年，美國國立精神衛生研究所提出與年齡有關的記憶損害(Age-Associated Memory Impairment，AAMI)概念并制定了相應的診斷標準〔6〕。其中強調的是與年齡相符的記憶減退，要求記憶測驗得分低于年輕成年人均數1個標準差，而其他認知功能基本正常。但由于按常態可能有16%的年輕成年人到老年后即使沒有記憶減退也可能符合AAMI診斷，從而使這一定義和診斷標準的應用受到局限。國際老年精神科協會于1994年提出了與衰老有關的認知功能下降(Aging-Associated Cognitive Decline，AACD)的概念〔7〕。與AAMI不同的是，AACD不僅存在記憶下降，其他認知功能也受影響，而認知功能下降的原因可以是生理性的，也可以是病理性的。按這一定義，有些可能是早期癡呆，有些則與衰老有關。鑒于上述原因，許多研究者建議制定與年齡無關的MCI概念和診斷標準，認為這樣更有利于研究和交流。因此，在國際疾病分類第10版(International Classification of Diseases，ICD-10)中列出了輕度認知功能障礙(Mild Cognitive Disorder，MCD)的診斷條目〔8〕，精神障礙診斷和統計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th ed，DSM-IV )中則將輕度神經認知障礙(Mild Neurocognitive Disorder，MND)作為需要進一步研究的問題提出〔9〕。兩者強調MCI是一種病理性認知功能損害，在診斷時需要有明確的器質性病因，但在實際應用中有一定難度。以上概念及診斷標準的研究與變化，帶動了老年癡呆癥前期階段的研究，但由于缺乏操作性，以致多數研究存在一定局限性。因此，1999年，美國Petersen等〔1〕在論文中描述了MCI的臨床特征并提出MCI診斷標準，彌補了以上不足。MCI是目前最廣為接受的概念，它特指有輕度記憶或認知損害，但沒有達到癡呆的老年人，其病因不能由已知的醫學或神經精神病狀況解釋。
2 MCI診斷標準
目前尚無統一的MCI診斷標準。在不同的國家和地區，不同的研究者對MCI的診斷不盡一致，寬嚴不一，不少研究者還自制了一些診斷標準。以下為幾個較為常用的標準。
21 DSM-IV診斷標準〔9〕 (1)存在下述2項以上認知功能損害且持續2周以上:a學習和回憶能力下降；b執行能力障礙；c注意力及信息處理速度下降；d感知能力障礙；e語言障礙。(2)體檢或實驗室檢查的客觀證據表明，認知損害與神經系統或全身健康狀況有關。(3)神經心理測試有認知功能下降的證據。(4)認知障礙導致社交、工作及其他方面能力下降。(5)認知損害的程度尚未達到譫妄、健忘、癡呆的標準，也并非由其他心理疾患所致，如抑郁癥等。
22 Mayo診斷標準〔10〕 (1)病人自覺或知情人認為有記憶減退；(2)總體認知功能正常；(3)客觀檢查有記憶損害或有一項其他認知功能受損，記憶或認知功能受損評分低于同年齡均數15～2個標準差；(4)癡呆程度量表(CDR)評分為05；(5)一般日常生活功能正常；(6)不符合癡呆診斷標準。
23 Petersen等〔1〕的MCI診斷標準 美國Petersen等于1999年制定，其MCI定義和標準相對較為完整和準確，操作性強，故使用比較多。具體包括：(1)以記憶減退為主訴(有家屬或知情者證實)；(2)客觀檢查有與年齡和教育程度不符的記憶損害；(3)總體認知功能正常；(4)一般日常生活功能保存；(5)不符合癡呆診斷標準。
24 上海市精神衛生中心的MCI診斷標準〔11〕 國內對MCI研究起步較晚，所作研究不多，多數標準由國外引進或參考國外標準而制定。上海市精神衛生中心的MCI診斷標準〔11〕經修訂后如下：(1)年齡55～85歲；(2)主觀和客觀檢查有認知功能損害；(3)韋氏記憶測驗的記憶商(WMS，MQ)為60～79分；(4)MMSE得分≤26分，總體衰退量表(GDS)評定為2～3級；(5)生活及社會功能有降低：日常生活能力量表(ADL)得分≤18分；(6)Hachinski缺血指數
3 MCI的流行與轉歸
由于目前還沒有對MCI的確切定義及統一的診斷標準，文獻報道的MCI患病率、發病率及其轉歸不盡相同。歐洲許多報道MCI患病率在28%～65%之間〔12，13〕；國內部分地區進行的MCI患病率調查研究結果有一些差異。徐明穎等〔14〕對上海1516例65歲以上老年人調查發現，MCI患病率為97%；于寶成等〔15〕調查石家莊市26個部隊干休所2674名60歲以上的離退休干部的MCI患病率為808％。對于MCI發病率的研究報道各異〔16，17〕，標準不同所得結論也不同，按Petersen等〔1〕的診斷標準MCI發病率為3%左右，當分別將插入式記憶得分取低于正常1個，15個及2個標準差時，MCI的發病率分別為31%，25%和18%〔16〕。提示造成患病率和發病率差異的原因除與診斷標準有關外，還與MCI的年齡構成、樣本來源與大小、調查工具與方法，以及不同文化背景下所得流行病學資料有關。對MCI的轉歸研究表明，MCI是一個不穩定狀態，由于MCI的異質性，可能出現不同的結局〔2〕。隨訪研究提示，MCI患者發生AD的危險性顯著增高，估計MCI患者中10％～15％在初次診斷1年內發展為AD〔1〕。Morris等〔3〕對社區一組MCI老人進行了95年隨訪。生存分析顯示，第5年時有605%進展為AD，第95年時已100%進展為AD；同時對25例MCI進行病理檢查時發現，其中24例具有癡呆的神經病理改變，21例為AD病變(84%)。以上研究結果均表明，MCI是AD的早期階段。朱紫青等〔18〕采用前瞻性縱向研究對一批60歲以上社區老人(n=4275)進行追蹤。結果顯示，5年時MCI組有458%死亡，有1649%轉變為癡呆；10年時MCI組轉變為癡呆者高達421％；Logistic逐步回歸分析顯示，MCI對死亡和癡呆具有重要的預測作用。同時還發現，MCI老人5年內死亡的概率是非MCI老人的220倍(95%CI=188～256)；5年后MCI發生癡呆的可能性是非MCI老人的326倍(95%CI=239～446)；10年后MCI發生癡呆的可能性是非MCI老人的435倍(95%CI=160～529)。由此可見，對MCI做到早期發現并采取有效干預意義重大。
4 影響因素
41 年齡 高齡是MCI的一個重要危險因素，隨著年齡增長MCI患病率呈升高趨勢〔19〕。新近研究結果表明〔20〕，MCI患病率分別為60～69歲為69％；70～79歲為83％；80歲～為125％，差異有統計學意義(P
42 受教育程度 受教育程度也是影響MCI發生發展的重要因素。翟金國等〔20〕研究顯示，小學以下文化程度的MCI發生率為110％，初中程度為88％，高中程度為77％，大專以上為65％，差異有統計學意義(P
43 吸煙和飲酒 (1)多數學者認為吸煙和過量飲酒導致認知下降〔19〕，老年吸煙者的認知功能障礙危險性增加，以前吸煙但已戒煙者認知功能障礙相對危險為074，現吸煙者為23〔22〕。也有研究認為吸煙對認知功能下降有保護作用〔23〕。但吸煙與老年人認知功能的關系可能還取決于吸煙者的遺傳素質，如某些等位基因多態性、早老素-1基因攜帶、淀粉樣蛋白前體基因突變等〔24〕。(2)飲酒對認知功能損害的影響是目前研究的熱點，適量飲酒對認知有保護作用。Anttila等〔25〕對1464名65～79歲老人平均23年隨訪結果顯示，不飲酒與經常飲酒者發生MCI的危險性是偶爾飲酒者的2倍。Giuseppe等〔26〕研究發現，過量飲酒增加認知功能的損害，但女性每天飲酒少于40g，男性每天飲酒少于80g可降低MCI的危險。(3)吸煙與飲酒之間可能存在交互作用，研究發現〔23〕，飲酒不干擾吸煙對認知功能紊亂的保護作用；同時吸煙加飲酒對認知功能下降的保護作用是僅吸煙者的2倍。但現有研究對吸煙、飲酒定義不明(如吸煙飲酒的頻率、種類等)，所得結論缺乏一定可比性。因此，吸煙與飲酒對認知功能的影響及其交互作用有待進一步研究。
44 高血壓 已有研究表明〔19〕，高血壓是MCI的重要危險因素，高血壓可使MCI發展加速，控制高血壓可延緩認知功能減退。Tervo等〔21〕通過對認知正常的747人3年的隨訪研究也顯示，高血壓是MCI獨立的危險因素(OR=186，95％CI=105～329)。高血壓導致認知功能下降機制可能是血壓升高促使腦萎縮和腦室擴大，使腦變性惡化，慢性高血壓可以引起腦動脈硬化和毛細血管病變，最終導致神經元變性、細胞死亡和認知下降，也說明血管性危險因素與認知下降有關。
45 高血脂 Kivipelto等〔12〕的研究表明，中年期血清總膽固醇升高(≥65mmol／L)是MCI的重要危險因素(OR=19，95％CI=12～30)。Van Exel等〔27〕研究顯示，低水平的血清高密度脂蛋白(HDL)是MCI及癡呆的危險因素，未發現甘油三酯(TG)、血清總膽固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL)與MCI的發病有關。苗茂華等〔28〕則在控制了年齡、性別、教育程度等后發現血清低密度脂蛋白(LDL)對認知功能的不利影響，但沒有發現HDL的有益作用。提示脂代謝異常所致的腦動脈硬化是MCI的危險因素，尤其是HDL膽固醇水平較低可能是導致老年人認知功能損害的危險因素，但有關高血脂與MCI的作用機制及其交互作用尚未清楚。
46 糖尿病 糖尿病與認知功能的研究是近年來的一個新領域，是國內外研究的熱點。Yaffe等〔29〕對7027例平均年齡為663歲婦女的研究發現，空腹血糖損害(IFG，611mmol/L＜空腹血糖值＜70mmol/L)組認知得分低于正常對照組但高于糖尿病組(空腹血糖值≥70mmol/L)，提示血糖升高是認知損害的危險因素。
47 ApoE ε4基因 近年研究發現，載脂蛋白E(ApoE)ε4基因是MCI的危險因素。Tervo等〔21〕研究指出，ApoE ε4是MCI的獨立危險因素(OR=204，95％CI=115～364)；MCI者攜帶ApoE ε4的概率高于正常對照組，約為正常人的10倍，而且MCI中ApoE ε4攜帶者進展為AD的危險性增加〔30〕。此外，Lahiri等〔31〕還特別指出，ApoE多態性等位基因對情節記憶的影響較其他認知領域強，即相對選擇性影響情節記憶。綜合來看，ApoE ε4基因是MCI的危險因素，MCI個體中ApoE ε4基因攜帶者進展為AD的危險性增加，是MCI進展為AD的重要預測因子。
5 結語
MCI研究已成為老年化和癡呆的早期診斷和防治研究中極為活躍的領域。因此，規范定義和建立統一的診斷標準、探討MCI病因機制并進行干預將成為當今和未來的工作重點，同時還應加強MCI的隨訪研究以及重視交叉學科的綜合研究。
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