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醫藥制劑行業分析范文1
本院制劑多年來生產的中藥制劑由于療效確切 , 價格低廉 , 深受臨床和廣大患者的好評。本文對本院 2011~2013 年中藥制劑的藥物利用度進行統計分析 , 更加明示醫院制劑存在的必要性及發展前景。
1、資料與方法
1. 1一般資料 從信息科調取 2011~2013 年本院中藥制劑的相關數據 , 包括名稱、規格、銷售量、用藥金額等。用世界衛生組織 (WHO) 使用藥物利用研究的常用方法限定日劑量 (DDD) 等來統計分析本院中藥制劑。DDD 定義是指某一特定藥物為治療主要適應證而設定的用于成人的平均日劑量 , 以限定日劑量為單位的某藥品的消耗量 , 反應的是用藥頻度的大小即為限定日計量數 (DDDs), 用于制劑之間的比較。
1. 2評價指標 本院中藥制劑均是本院名老中醫多年來臨床經驗、療效確切的驗方 , 劑型多以顆粒劑、合劑、丸劑為主。
2011~2013 年本院中藥制劑使用情況穩中有升 , 上升幅度均超過 15%。其中 , 清胃化濕合劑、清熱止咳合劑、清熱合劑以銷售金額計算始終保持在前三位 , 清胃化濕合劑 3 年來一直排列第一位 , 銷售金額還在逐年遞增。此外 , 清胃化濕合劑、清熱合劑、鼻淵合劑、搜風涼血丸、健胃消脹顆粒、復方銀花感冒顆粒等的銷售金額也在大幅度上升。從 DDDs 依次排列后經過研究發現可以得到這樣的結論, 清胃化濕合劑、清熱止咳合劑 DDDs 位居前列。
3、討論
3. 1中藥制劑使用情況 2011~2013 年本院中藥制劑使用排名前三的用藥金額、DDDs 占總量的 51.45%~55.08% 和47.91%~54.24%, 成下降狀態。除清熱止咳合劑、活血再通丸使用金額略有下降 , 其他中藥制劑使用金額都穩中有升 , 而十種中藥制劑構成比均有下降趨勢。究其原因 , 由于中藥制劑起效慢、口感差、特別是對于慢性病需長期治療 , 患者用藥依從性較差。
3. 2醫院制劑存在的重大意義?、購浹a市場供應不足。醫院制劑就是醫院自己配制的藥品 , 它由醫院的制劑室根據本醫院臨床需要按照固定處方配制而成 , 是市場上買不到也不允許在市場上流通的藥品 , 所以醫院制劑就彌補了臨床必需而市場沒有的藥品。②是研發新藥的基礎和源泉 , 據報道我國已批準上市的中成藥 90% 以上的品種是在醫療制劑的基礎上研發出來的?！褒埬祲压穷w粒”來源于武漢市兒童醫院的醫院制劑 ;“金葉敗毒顆?！痹峭瑵t院制劑等 , 再有復方丹參滴丸、薏花仁油、康萊特注射液、胃蘇顆粒、消渴丸、通心絡膠囊等都源于醫院制劑, 目前年銷售額均超過億元。③本院研發的復方銀花感冒顆粒、金菊利咽顆粒、活血再通丸、清熱止咳合劑、清胃化濕合劑、搜風涼血丸、益母凈口服液、防風苦參顆粒等藥品 , 因療效確切、市場上沒有、不可替代、價格低廉而深受廣大患者歡迎 , 產生了良好的社會效益。
3. 3醫院制劑發展方向 中藥是我國傳統醫藥 , 應大力發掘、整理、提高 , 如果中藥制劑滿足不了臨床的需要 , 中醫就象無源之水、無本之木失去了堅強的后盾 , 所以醫院制劑健康發展 , 關系到祖國醫藥的發展。①引進先進的儀器設備、開發新劑型。先進的儀器設備和技術是生產高質量藥品的必要保障 , 在中藥提取方面已有超聲、微波、動態逆流等提取濃縮機 , 具有省時、節能、提取效率高等優點。同時 ,研發泡騰顆粒、氣霧劑等新劑型來滿足臨床需要。②培養高素質的人才隊伍。醫院制劑室應重視現有人員的培養 , 同時引進高學歷人才 , 研發出療效更好、使用更方便、副作用更小的新劑型。
近年來 , 本院加大了對制劑室建設的投入 , 并按照《醫療機構制劑配制質量管理規范》(GPP)的規定完成了大規模的硬件改造 , 并驗收達標。目前 , 本院制劑室新研發的兒科用藥氣霧劑也已投入臨床使用 , 因療效確切 , 用藥無痛苦 ,深受患兒及家長的好評;為了克服患兒服用兒科煮散口感差、煎煮困難的缺點 , 正在研發免煎兒科散劑 , 在保證用藥療效的同時為患者提供更多的用藥選擇。
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醫藥制劑行業分析范文2
經歷了2008年的嚴峻考驗，化工行業景氣度下滑，已是毋庸質疑。尤其是去年三季度以來，行業利潤增速、利潤率都開始呈現快速下降的態勢。
華泰證券認為，由于宏觀經濟增速可能大幅放緩，2009年對化工品的需求也將放緩。而化工行業固定資產投資增速連續幾年保持較高速度，新增產能較大，因此，產能過剩和需求下降的情況將在今后兩年表現得尤為突出，行業競爭必定會更加激烈。
中原證券報告也認為，目前，化工行業處于周期加速下跌階段。由于本輪行業周期下行，伴隨著國內經濟周期景氣下行，因而，化工行業整體復蘇尚需時日。從今年形勢來看，一季度，可能是化工行業整體業績同比下滑幅度最大的時期，因為相對去年一季度，行業盈利狀況比較理想。預計今年二季度之后，化工行業整體業績下滑幅度會逐步減小。綜合考慮化工行業的前景，中原證券給予其2009年“弱于大市”評級。
盡管行業整體前景不被看好，但分析人士也認為，由于化工產品眾多，以及各個產品具有上下游等復雜的關系，不排除某些子行業存在較大的投資機會。華泰證券認為，受益于國家對基礎設施建設的大力投資，化工子行業中的硝酸――硝酸銨――炸藥產業鏈，將存在一定的投資機會。
同時，農藥行業受宏觀經濟放緩影響較小。再加上，目前我國農藥消費尚屬較低水平、國家支農政策、全球氣候變暖、經濟作物增加等因素，都將促進我國農藥行業的發展，未來幾年我國農藥仍有望保持15%的平穩增長。因此，農藥行業的發展前景，也為機構所看好。另外，磷化工行業由于國內外較大的價差，預計今年仍有較好的增長。
從個股來看，諾普信（002215）被眾多機構賦予“推薦”評級。作為一家純農藥制劑企業，公司已連續3年保持50％以上的增長率，截至2008年三季度末，公司實現營業收入9.57億元。但全國農藥制劑市場在400億元人民幣左右，公司目前的市場占有率僅在2.5％左右，未來市場空間廣闊。據申銀萬國分析師預測，2009年至2010年，該股綜合每股盈利將為0.84元和1.10元。
醫藥制劑行業分析范文3
1.1內在風險因素
就西藥制劑的用藥原理來說，每種西藥制劑都具有不同的藥用原理，每種西藥制劑之間都或多或少的存在一定的相克問題，西藥制劑之間具有相沖性，這就是西藥制劑的內在風險。雖然，很多的人都明白西藥制劑之間存在這種相克性和相沖性的風險因素，但是這種風險因素也是不可避免的，這種因素是西藥制劑本身所具有的，無法從根本上消除這種風險。因此，在臨床西藥制劑質量管理中，主要是采取有效的措施將這種風險性降到最低，實施有效的風險管理，通過建立風險管理制度，來保障西藥制劑的質量，從而保障西藥制劑使用的安全。同時，臨床上應用西藥制劑時，應該通過實施嚴格的風險管理制度，要確保臨床醫生與藥房人員充分溝通，使之充分了解藥物的適應證與禁忌證，使得臨床應用時盡可能的確保藥物不良作用達到最小，而治療作用達到最大。
1.2外在風險因素
外在風險因素表現在很多方面，可以說外在風險因素是影響西藥制劑質量的主要方面，因此，要注重對外在風險因素進行有效的分析，從而保障西藥制劑的應用質量。而外在的風險因素主要包括以下幾個方面：首先是設計中存在的不合理問題。就我國目前各大中醫院的西藥制劑室來說，其在設計上都存在不合理的問題。很多的西藥制劑室在規格上并不符合使用的要求，針對西藥制劑室的布局來說，其在工藝、功能以及總體的布局上都存在嚴重的偏差，而且其在設計的過程中，都沒有嚴格的按照相關的設計標準進行建設，這就使得西藥制劑室的整體建設并不能夠滿足使用的要求，這樣就會為西藥制劑的質量管理帶來一定的風險，從而影響到西藥制劑的研究質量。其次，我國的西藥制劑普遍存在標準不同意的問題。國家對西藥制劑生產的強制標準為《中國藥典》、《中國醫院制劑規范》等一系列的規范。但是相同的西藥制劑，其制備工藝、生產條件、檢驗標準等都不相同，因此這些規范中也存在著西藥制劑相同，但是標準不同。再次，管理不規范。目前國內對于西藥制劑的管理所遵循的規范是《醫療機構制劑配制質量管理規范》，然而從實踐來看，各個級別的醫院對于此規范的理解程度不一、執行力度不同，存在著諸多問題，如：關鍵工作制度缺失、配制時操作規范不嚴謹、配制記錄不及時、留樣觀察執行不徹底、生產設備維護不按時、稱量器具定期檢定記錄不完善甚至是缺失等。然后，技術力量薄弱。西藥制劑專業人員缺乏是國內各級醫院藥劑科普遍存在的問題，同時現實反應出的問題多樣，如:藥劑人員配制技能較差，缺乏風險管理的意識，專業培訓與進修不充分，學術間的溝通交流機會少。最后，生產設備較為落后。西藥制劑質量管理中的重要保障之一就是一整套可靠、穩定、先進的生產設備。醫院西藥制劑普遍存在著但是數量偏小，故通過規模化的自動化藥物生產設備生產的可能性極小。
2風險管理制度的實施
2.1遵守質量控制各項標準
要想有效的保障西藥制劑的質量，高效的實施風險管理制度，就需要我國的各大醫院以及各項衛生組織機構能夠嚴格的按照相關的西藥制劑質量控制標準來降低西藥制劑的質量風險，并且要積極向同行業先進者進行學習，提高自身的風險管理質量，完善風險管理制度。要全面、及時的了解國家相關醫藥政策的變化，根據藥品生產標準來進行西藥制劑的研究，對于國外西藥制劑的研究過程進行跟蹤了解，將其融合到我國的西藥制劑研究中，從而提高我國西藥制劑的研究質量，以保障我國西藥制劑質量風險管理制度可以順利的實施。
2.2制定規范化的綜合管理體系
我國相繼出臺了多部有關藥品制劑生產質量管理的條例，在進行西藥制劑研究和生產的過程中，一定要嚴格按照相關的藥品制劑質量管理體系來對藥品質量管理風險進行有效的評估，從而保障西藥制劑研究的質量。一般來說，在對西藥制劑進行配置的過程中，也會因為各種因素的影響而影響到西藥制劑的質量，這些風險因素會使得西藥制劑的安全性降低，因此，需要建立相關的風險管理體系，對西藥制劑研究過程中的各項風險因素進行有效的處理，對于出現風險因素較多的衛生崗位要注意實施崗位責任制度，從而降低崗位風險。同時，要嚴格履行崗位職責，把職責落實到實處，形成嚴格質量管理體系，進而能保證質量水平的穩定，減少質量隱患。
2.3提高制劑人員的技術水平
提高西藥制劑人員的技術水平是提高西藥制劑的質量水平的關鍵所在。醫院藥劑科要通過進修學習、學術交流、輪訓培養、在崗培養等多種方式來提高制劑人員的業務水平。要使得制劑人員專業知識能得到不斷強化和更新，進而能使其主動實施各項質量管理制度。藥房人員能有效辨別西藥制劑潛在的質量風險，并能及時處理，顯著降低發生的事故及差錯的幾率，確保西藥制劑的質量管理監控。
3結束語
醫藥制劑行業分析范文4
關鍵詞：中藥制劑工程設備；PAT技術；NIR在線分析技術；自動控制；研究方向
現代社會，隨著經濟水平的提高，人們對于健康問題越來越重視，而在保健身體方面，很多人使用的是天然的藥物，特別是在日本和韓國，傳統的醫藥工業大國開始著手研究現代的中藥提取技術，并采用科學的技術，將中藥的使用范圍進一步擴大，同時，西方一些國家的中草藥發展技術也有著迅速的發展，特別是90年代以來，增長的比例逐漸加快。因此，做好中草藥的提取技術和控制技術，是世界醫學普遍關注的重點問題。
1 中藥制劑裝備自動化及在線監控現狀
1.1 原料藥設備
所謂中藥自動化設備技術是指利用高科技的手段，提取動植物和礦物總的有機成分的一種機器設備，這種機器設備的技術方法有提取、分離、過濾、干燥等各個程序，每個程序都需要專業的人士進行處理，保證其有效性。而在中藥原料藥的生產過程中，提取物一般是采用多功能的提取罐進行的，也可以采用三效的濃縮機或是干燥機來進行操作。中藥中的提取物分離過程和裝備要求具有更高的科技水平，生產的過程需要手動控制，以免造成失穩現象，在藥品質量的檢測方面要做到細致入微，單元的裝備主要是流水線的生產過程，周期長，成本高，因此，實現高技術水平的藥物提取工程是當今工作的重點。
1.2 固體制劑設備
我國國內的重要企業一般制造的是固體的制劑，這種固體制劑設備大多數是單機操作，通過粉碎機和分離機的共同運轉，保證基本的藥品生產流程。而在藥物生產的過程中，采用的是人工的方法，這種國內的設備不僅速度慢，而且質量難以保證，在質量的監督控制方面也有所不足，和發達國家有一定的差距，這是現階段應該改進的方面。
1.3 液體制劑設備
國內對于中藥液體制劑的配料和過濾過程十分重視，采用一定規格的配料罐和過濾其進行配料和過濾，同時在質量的檢測方面有固定的檢測設備。一般的注射劑生產過程中，設備的自動化程度較高，先進的技術發展直接關系著生產藥品的穩定性，是優良的制藥裝備。比如我國某處生產注射劑的生產線采用的是來自德國公司的檢測設備，整體的檢測過程自動化程度高，穩定性能好，可追溯性明顯不同，為該廠的產品開發和研制提供了保障。
2 在線監控技術與制藥裝備自動化
國外的一些發達國家在制藥設備方面重視化程度高，特別是對于設備的自動化和控制化水平，具有完備的在線控制功能。而在線控制功能設備可以有效的對信息進行分析和處理，保證其連線的準確性。這些先進的制藥設備可以做到隨機控制，實時分析，自動報警的功能，也可以在線檢測產品的質量，這些技術都是我國現階段需要提高和發展的重要方向。
2.1 PAT 技術
制藥生產過程中每一項單元操作工藝參數的變化都會影響到最終產品的質量。國內中藥制藥生產環節缺乏有效的過程檢測手段，大多只能根據經驗確定過程是否完成。如混合、干燥、提取、分離純化等都未能實現在線實時監測，成為藥品生產過程質量控制的盲點。隨著cGMP的深入實施、科技技術水平的發展，在線監測技術將在制藥生產過程中占有重要地位。在線質量監控技術可近似地定義為PAT（ProcessAnalytical Technology）過程分析技術。PAT過程分析技術在歐美等發達國家的研究較多，在制藥行業中的應用也越來越廣泛。
2.2 PAT技術中的熱點――近紅外（NIR）光譜分析技術
近紅外光譜在線分析技術在制藥工程中的應用研究成為熱點，以下對其做簡單介紹。在線近紅外光譜分析技術由硬件、分析軟件和分析模型3部分組成。
2.2.1 硬件
近紅外光譜在線分析技術的硬件組成主要有光譜儀、取樣系統、測樣裝置、樣品預處理系統等部分。在實際應用中，還應有防爆系統、界外樣品抓樣系統等。其中：（1）光譜儀是整個在線分析系統的心臟。通常按需要綜合評價儀器的各種性能，以穩定性、波長范圍、分辨率、采集時間、信噪比等指標來選擇儀器。（2）用于液體分析時，采用泵抽采樣、壓差引樣或定位直接取樣測量；用于固體樣品分析時，采用漫反射定位直接測量。（3）固體樣品分析時，一般無需預處理工作。
2.2.2 分析軟件
在線近紅外光譜分析系統的軟件需具有光譜實時采集、化學計量學光譜分析定量定性模型的建立、待測樣品類型及模型界外樣品的判斷、樣品性質或組成的定量計算等功能。此外，還應包括數據與信息顯示功能、數據管理功能、通訊功能、故障診斷與安全功能、監控功能、網絡化功能。
2.3 PAT 技術和制藥裝備自動化的關系
PAT技術被定義為一種可以通過測定關鍵性的過程參數和質量指標來設計、分析、控制藥品生產過程的機理和手段。通過在藥品生產過程中使用PAT技術，提高對生產過程、關鍵參數和產品質量的過程控制，使產品質量變得精確和可靠，增加產品最終質量保障。
3、我國中藥醫藥自動化及在線監控技術的研究
探索方向結合我國中藥生產過程及裝備現狀，借鑒歐美發達國家先進的在線監測及控制技術和水平，以盡快實現中藥現代化，筆者認為目前主要研究探索的方向為：
（1）開發完善的中藥提取濃縮純化成套生產裝置，該裝置除應具備溫度、流量、壓力、液位、時間、加料量的控制功能、過程流程模擬顯示功能、數據的存儲及打印功能外，還應具備有效成分含量的在線監測及控制功能，以確保工藝產品的穩定性及可控性。
（2）研究探索PAT 技術在固體制劑過程的混合、干燥、制粒、壓片、包衣等工序中的應用，包括分析儀器的開發研究、過程監測模型及分析模型的建立。
（3）開發性能穩定、高自控程度的液體制劑生產線及生產裝置，研究探索PAT技術在液體制劑過程中在線清洗、有效物質含量監測控制的技術路線及過程模型構建，建立完備的在線質量監控及驗證體系。
4、結語
總而言之，通過上述幾個方面的研究得知，我國的中藥制劑技術水平和發達的國家相比還有一定的差距，特別是在制藥的自動化控制方面，急需提高。隨著時代的發展和全球化水平的提高，各種先進的信息技術將會進一步的共享，為我國的制藥事業發展做出指導和貢獻。我國的科技人員更要以此為契機，學習國外的先進技術，在保證基本的藥物提取過程中，為中藥事業盡綿薄之力。
參考文獻
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醫藥制劑行業分析范文5
中藥是中國人民數千年積累的財富,隨著國際醫藥產業競爭日益激烈,對傳統中藥產業提出了現代化和國際化的要求,這就要求我們傳統中藥的質量控制方法也要更加完善,只有這樣才能讓中藥走向國際市場。
中藥為多成分體系,其藥效是眾多單一的活性化學成分的協同綜合作用,甚至某些“非活性成分”也起重要的協同作用,體現了中醫理論“整體觀念”和“辨證施治”的精髓,因此,利用中藥指紋圖譜質量評價體系分析中藥成分的整體特性是目前大家所關注的。
1 中藥指紋圖譜的概念和分類
1.1 概念 中藥指紋圖譜是指某種(或某產地)中藥材或中成藥經適當的處理后,采用一定的分析手段,得到的能夠標志該中藥材或中成藥特征的色譜或光譜的圖譜。指紋圖譜的作用主要是反映復雜成分的中藥及其制劑內在質量的均一性和穩定性。廣義的中藥指紋圖譜包括化學指紋圖譜和DNA指紋圖譜,狹義的指紋圖譜僅指化學指紋圖譜。本文所指的中藥指紋圖譜指前者,它是目前國內外廣泛接受的一種中藥質量控制模式和技術,同時也是中藥理論研究與新藥開發的研究模式和體系。
1.2 分類 ①按應用對象分類:可分為中藥材(原料藥材)指紋圖譜、中藥原料藥(包括飲片、配伍顆粒)指紋圖譜和中藥制劑指紋圖譜。中藥材指紋圖譜按測定手段又可分為化學(成分)指紋圖譜和DNA指紋圖譜[1];②按測定手段分類:可分為中藥化學(成分)指紋圖譜和中藥生物指紋圖譜。中藥化學(成分)指紋圖譜系指采用光譜、色譜和其他分析方法建立的用以表征中藥化學成分的特征的指紋圖譜。光譜最常用的是紅外光譜(IR)。色譜最常用的是薄層色譜(TLC)、氣相色譜(GC)、高效液相色譜(HPLC)和毛細管電泳(CE)。其他方法包括波譜[質譜(MS)和核磁共振譜(NMR)]和聯用技術[25]。
2 中藥指紋圖譜在控制原料藥材質量中的地位和重要性
國際社會對藥品的要求是“安全、有效、經濟”,對于中成藥這樣的物質群的質量控制方法近20年來也日趨共識[6]。WHO草藥評價指導原則中規定,如果草藥的活性成分不能鑒別,可以通過色譜指紋圖譜證明產品質量的一致。中國國家食品藥品監督管理局要求到2002年末,所有申報的中藥注射劑均應有相關的指紋圖譜資料,包括中藥原料、提取物、產品,3種圖譜的峰形必須有相關性,否則不予受理。這對推動中藥現代化、產業化和國際化具有重大作用,可確立中藥在國際醫藥學界應有的地位。
中藥化學成分的多樣性和復雜性是發揮其療效的物質基礎,同時也是質量評價的重點與難點。在現階段,建立全面反映所含化學成分的指紋圖譜,將更有效的體現中藥成分的復雜性,從而更好的評價中藥的質量[7]。
3 研究實施中藥指紋圖譜的重要環節是制劑工藝的規范和優化
中國衛生部原頒發的藥品標準收載的許多老產品和新的三類中成藥產品的生產工藝大部分簡單粗糙,既難以保證產品的穩定,更無法提供高質量產品,必然對指紋圖譜研究增加困難。中藥注射劑由于劑型的需要,生產工藝相對精細,“雜質”相對較少,但工藝是否穩定還是需要注意的問題。歐洲草藥制劑的生產工藝大多以“標準浸膏”投料[8],減少了以草藥作起始原料帶來的不穩定因素,甚至有廠家專門生產多種草藥的“標準浸膏”提供給制劑廠。每種浸膏均附有質量標準,或按照制劑廠家的要求生產“標準浸膏”。將來至少中藥注射劑的工藝將藥材投料改為浸膏投料是不可避免的;以有效部位投料可能也是一種趨勢。
4 中藥指紋圖譜在制劑中的應用
4.1 光譜法
4.1.1 紫外光譜法(UV) 紫外吸收光譜主要用于化合物結構鑒定和含量測定。李守信等[11]采用二階導數光譜法測定抗感顆粒中氯原子的含量。
4.1.2 紅外光譜法(IR) 屬于分子振動光譜,是有機分子的吸收光譜,可提供分子中有關官能團的內在信息,“指紋”對異構體有選擇性,可進行定量及無損分析。虞科等[9]提出一種近紅外漫反射光譜快速測定復方丹參滴丸有效成分的新方法,采用HPLC為對照分析法,對未知樣本進行含量測定,可用于中藥復方制劑有效成分的快速檢測。
4.2 色譜法
4.2.1 薄層色譜法(TLC) 薄層色譜指紋圖譜用固定波長對薄層展開的各斑點進行掃描,所得的掃描圖譜比目測的層析圖譜更客觀準確,具有快速,經濟,可靠,操作簡便,適用范圍廣,重現性好的優點。它的主要不足是“柱效”較低[10],對靠細微特征方可鑒別的指紋特征靈敏度也不夠,對外部環境條件(溫度,濕度)要求較高,操作要求規范,熟練。
4.2.2 高效液相色譜法(HPLC) 高效液相色譜法是運用較多的分析方法,60%～70%的有機物均可應用。高效液相色譜法與質譜(MS)聯用,能夠將未知成分的各峰進行歸屬。張力新等[11]用高效液相色譜法對腎康注射液中的主要大黃進行分析,確定了大黃藥材的指紋圖譜分析方法。
4.2.3 氣相色譜法(GC) 氣相色譜法具有高效,高選擇性,高靈敏度,進樣量小且分析速度快等優點,但樣品必須具有一定揮發性及熱穩定性,因此限制了其應用范圍,其主要應用于一些揮發性成分的鑒定。氣相色譜指紋圖譜主要應用于含揮發性成分較多的中藥材及中藥制劑的質量鑒定和質量控制。馮毅凡等[12]對華佗再造丸及其主要藥味紅花、川芎、當歸、天南星、冰片、吳茱萸的石油醚提取物進行了氣相色譜分析,獲取了其GC指紋圖譜,并根據其指紋特征對華佗再造丸進行質量評價。
4.2.4 高速逆流色譜法(HSCCC) HSCCC是當前國際流行的新型的液液分配技術,具有很好的適應性。其分離度和重現性與HPLC基本相同,但它操作更為簡便,容易掌握,對樣品的預處理要求低,僅需一般粗提物即可,該技術的回收率高,能實現梯度操作,易能重復進樣。沈平[13]利用HSCCC技術對多種中藥進行了指紋分析都得到了較好效果,可用于中藥的質量控制和分析。
4.2.5 高效毛細管電泳法(HPCE) 本法具有分離模式多,分離效率高,速度快,適用范圍廣,所需樣品量和試劑量少等優點。戴開金等[14]采用HPCE構建了黃連藥材及葛根蘇連湯中黃連生物堿的指紋圖譜,作為控制黃連藥材及葛根蘇連制劑的內在質量標準。
4.3 X射線衍射法(XRD) 當某一物質進行衍射分析時,該物質被X射線照射而產生不同程度的衍射現象。X衍射指紋圖譜具有指紋性強,能立即知道樣品成分,圖譜穩定可靠等特點。劉小平等[15]通過對8份樣品的Fourier圖譜分析鑒定,獲得六味地黃丸的標準X射線衍射Fourier指紋圖譜及特征標記峰值,建立中藥六味地黃丸的新鑒定方法。
4.4 核磁共振波譜法(NMR) 核磁共振波譜是一種物理方法,它檢測的是組成有機化合物分子的原子核的性質及其周圍化學環境的相互作用。在適當的磁場條件下,樣品能夠吸收射頻區的電磁輻射。所吸收的輻射頻率取決于樣品特性,吸收與分子中某一給定的原子核有關,吸收峰頻率對吸收峰強度作圖構成NMR譜圖。主要應用領域是測定分子的結構。
4.5 色譜聯用技術 色譜聯用技術的出現加快了中藥研發的步伐。目前正處于快步發展階段并廣泛應用的色譜聯用技術包括氣相色譜/質譜聯用(GCMS)、液相色譜/質譜聯用(LCMS)、液相色譜/質譜/質譜聯用(LCMSMS)、毛細管電泳/質譜聯用(CEMS)、電感耦合等離子體/質譜聯用(ICPMS)等。將色譜法良好的分離技術和波譜法特有的結構鑒別能力相結合,已成為非常有效的分離鑒定手段。曹進等[16]利用液質聯用技術對桂枝湯的A部分進行了多維多息化學特征的指認,通過質譜中質荷比(m/z)值及HPLC的保留時間的相互對照,將桂枝湯A部分中的主要成分進行歸屬。
5 中藥指紋圖譜未來的發展趨勢
目前中藥指紋圖譜的研究基本上反映的都是化學信息,而非藥效信息。存在指紋圖譜與藥效脫節的現象[17],也是指紋圖譜最有爭議的地方。指紋圖譜的變化必然引起藥理作用的變化。今后在中藥化學指紋圖譜、藥效物質成分鑒定和中藥藥效活性測定的基礎上,充分利用現代化學與生物信息學研究的成果,開展指紋圖譜信息與藥效活性信息的相關性研究,使中藥指紋圖譜能較完整的表征中藥制劑復雜的物質基礎的大量信息的同時,也能夠表征各種藥理活性和藥效作用。
中藥指紋圖譜是中藥現代化關鍵問題之一。中藥指紋圖譜不僅是一種中藥質量控制模式和技術,也是一種進行中藥理論研究和新藥開發的模式和技術。采用對照品對照或化合物鑒定,鑒定其主要特征指紋的化合物結構,以提高指紋圖譜的可信度,建立完整、詳細的圖譜庫,將成為未來指紋圖譜研究的重點及根本所在。
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醫藥制劑行業分析范文6
[關鍵詞]藥品質量源于設計（QbD）；成型工藝；物理屬性表征；相關性
“安全有效，質量可控”是藥品研發過程中首要遵循的原則。對藥品質量管理的認識理念不斷變化，從“重在檢驗”（QbT）到“重在生產”（QbP），直至現在的“藥品質量源于設計”（QbD），藥品初始設計決定最終藥品質量的理念已逐漸被業界接受。美國FDA對QbD的描述是：QbD是動態藥品生產管理規范（cGMP）的基本組成部分，是科學的、基于風險的全面主動的藥物開發方法，從產品概念到工業化均精心設計，是對產品屬性、生產工藝與產品性能之間關系的透徹理解。根據QbD理念，藥品從研發開始就要考慮最終產品的質量，在配方設計、工藝路線確定、工藝參數選擇、物料控制等各個方面都要進行深入的研究，累積翔實的數據，在透徹理解的基礎上，確定最佳的產品配方和生產工藝。QbD的精髓是：只有應用“正確”的過程才能產生出“優質”的產品。國際藥業界已逐步將QbD理念用于藥品的研發與生產管理、質量控制中[1-2]。
中醫藥產業是我國具有較大優勢的傳統產業，由于長期以來都是采用比較傳統的生產方式，產品質量依靠終端控制遠遠多于過程控制，產品研究所基于的研發理念也較少考慮工藝過程對產品最終質量的影響。且對所生產的對象即藥材、中藥制劑原料的產品屬性和可生產屬性不夠了解，對其在生產過程中可能發生的問題不可預測，多數情況下僅依靠經驗判斷。由此，也很難找到影響生產工藝過程和產品質量的關鍵可控點。
在中藥制劑成型生產過程中，影響生產過程和制劑質量更多的是制劑原料的理化特性和工藝條件，因此，可以把制劑原料的理化性質認作為“產品屬性”，將研究產品屬性、成型工藝與最終制劑質量之間的關聯性作為研發中藥制劑產品的基本理念，在透徹了解他們之間的關系并且建立預測模型的基礎上全面設計、開發中藥新藥制劑。
1 了解制劑原料物理屬性并加以表征
對所生產的產品，必須充分了解所生產對象的產品屬性。由于制劑成型主要和制劑原料的物理屬性有關，且由于中藥制劑原料大多為多組分的混合物，其化學屬性往往難以描述。因此，關于建立制劑原料屬性與成型工藝、產品質量的關聯性的研究，主要從物理屬性方面考慮。
大多數中藥制劑仍主要以中藥材、中藥飲片和中藥提取物作為制劑原料。中藥制劑原料一般有固體（藥材粉末、浸膏粉或提取物）、半固體（流浸膏）、液體（中藥提取液）3種形態。中藥制劑原料（浸膏粉）、散劑、顆粒劑等屬于粉體學范疇，中藥提取液、液體制劑、半固體制劑屬于流變學范疇。因此，可以把中藥制劑原料分別視為屬于粉體學的研究對象（浸膏粉、顆粒等）和流變學的研究對象（流浸膏、提取液等），借鑒粉體學和流變學的基本理論將可能與制劑質量相關的制劑原料多種物理性質表征為具體參數，從而為建立制劑原料物理屬性與工藝過程、制劑質量關系模式奠定基礎。
如吸濕性（hygroscopicity），大多數中藥制劑原料極易吸濕，吸濕后的粉末能誘發出較強的黏性，繼而潤濕成團或形成塊狀物，不僅影響物料的流動性和穩定性，而且還會粘附在制藥設備表面，給制劑成型過程帶來困難。吸濕性的表征參數通常有平衡吸濕量（equilibrium moisture content）、臨界相對濕度（critical relative humidity，CRH）。其中平衡吸濕量只能反映到達平衡吸濕點時，物料吸濕的總量，但不能反映物料吸濕的過程特征；臨界相對濕度，主要提供研究與生產時的適宜工作環境。因此，筆者借鑒《歐洲藥典藥品標準編寫技術指南》（第3版）收載的吸濕性試驗方法，結合制劑原料的吸濕速度和程度參數，對中成藥制劑及制劑原料的吸濕性進行表征和界定，具體方法如下。
取干燥的具塞稱量瓶，于25 ℃相對濕度80%的條件下吸濕24 h，精密稱定質量（m1）。
取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為1 mm，精密稱定質量（m2）。
將稱量瓶敞口，在上述恒濕條件下分別于0.5，1，2，3，6，9，12，24 h精密稱定質量（mt）。
計算吸濕增重率，以時間為自變量，吸濕增重為縱坐標，繪制吸濕-時間曲線，并進行二項式擬合得吸濕方程w=at2+bt+c，式中w為吸濕增重，t為時間，a，b，c分別為常數。則吸濕初速度為b，吸濕加速度為2a。增重率=（mt-m2）/（m2-m1）×100%。
吸濕性特征描述與吸濕性增重的界定。根據筆者對幾十種中藥制劑及制劑原料的初步研究，可將中藥制劑、制劑原料初步分為潮解、極具吸濕性、有吸濕性、略有吸濕性、無或幾乎無吸濕性等5個類型，并確定相應的特征參數范圍。①潮解：吸收足量水分形成液體。②極具吸濕性：吸濕增重不小于15%。第Ⅰ亞類：吸濕初速度1.9～2.8或吸濕加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亞類：吸濕初速度1.3～1.9或吸濕加速度≥-0.16。③有吸濕性：吸濕增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亞類：吸濕初速度1.2～1.9或吸濕加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亞類：吸濕初速度0.1～1.2或吸濕加速度-0.04～0。④略有吸濕性：吸濕增重小于2%但不小于0.2%。⑤無或幾乎無吸濕性：吸濕增重小于0.2%。
又如黏性（viscosity），許多中藥固體制劑原料本身具有一定的黏性，特別在吸濕后更容易誘發較強黏性，使粉體粘結成團，且易粘附于器壁表面，影響物料的流動性和穩定性。因此，黏性對中藥固體制劑原料的制劑過程和制劑質量有很大的影響。中藥固體制劑原料的黏性表征方法可借鑒土壤研究領域黏聚力（cohesive force）的概念。黏聚力的大小取決于制劑原料粒子間的各種物理化學作用力，包括庫倫力（靜電力）、范德華力、膠結作用等，也是物料抗剪強度的力學指標。在土壤研究領域常運用直剪儀測量土壤的黏性，其設備及原理如下所述：儀器由機架底座uh（包括下剪切環）、上剪切環（包括豎向加載的蓋子，即傳壓板）以及垂直加載系統、水平推桿、傳力頂針和測量系統組成，見圖1。水平和豎直應力分別由2個手動油泵通過2個油壓千斤頂施加，水平位移用百分表讀數測得，千斤頂施加的壓力由壓力傳感器標定后從壓力表中讀出。剪切環內裝待測樣品，從而假定剪切環上、下2部分的相對位移完全取決于樣品上、下兩切平面之間的摩擦作用。將測得的抗剪切強度值對垂直壓力進行直線回歸，截距即為待測樣品的黏聚力，并以黏聚力表征樣品的黏性。
中藥制劑原料性狀與土壤相類似，其黏性范圍與直剪儀的測定范圍基本吻合。因此可直接套用土壤黏性測定的方法進行測量。具體操作如下：取制劑原料約50 g加至直剪儀的剪切盒中，在400 kPa垂直壓力預壓5 min，然后分別記錄垂直壓力50，100，200，300，400 kPa下的測力環讀數R，平行測定3次。計算抗剪強度（S=R×A，A為測力環系數189.4 kPa?mm-1）。以抗剪強度為縱坐標，垂直壓力為橫坐標，繪制抗剪強度與垂直壓力關系曲線，線性回歸所得直線在縱坐標上的截距即為粉體黏聚力。
作為固體物料，還有許多物理屬性，如流動性、粒徑、壓縮成形性等。
2 加強制劑原料物理屬性、制劑工藝、制劑產品質量之間的相關性研究
QbD的描述之一是產品屬性、生產工藝與產品性能之間關系的透徹理解。因此，在了解制劑原料基本物理屬性的基礎上，可以一種成型工藝和一種劑型作為研究模型，開展制劑原料物理屬性、制劑工藝、制劑產品質量之間的相關性研究，找出他們之間的相關關系，從而可以達到如下目的：①預測成型工藝過程中哪些環節中可能會出現什么樣的問題；②從研究過程中找出影響制劑成型工藝過程及產品質量的主要因素以及這些影響因素的程度，從而找到影響工藝過程和產品質量的關鍵可控點；③合理設計成型工藝，確定工藝參數提供堅實的理論依據。
這種相關關系研究，可以幫助研究者目前在中藥成形工藝摸索的過程中，擺脫主要依靠經驗、沒有具體數據和理論支撐的困惑，也為今后中藥制劑的生產進入過程可控階段奠定研究基礎。
擠出滾圓法制備的微丸具有表面光滑、粒度分布窄、圓整度高、流動性好、脆碎度低且生產效率高等優點，但目前中藥微丸載藥量普遍較低，一般在10%～40%，是擠出滾圓法在中藥微丸生產中應用較少的主要原因。目前對中藥微丸的研究多集中在處方或工藝的優化研究，對其制劑原料的物理性質和成型工藝、微丸質量相關性的研究較少。筆者采用物性測試儀對擠出滾圓法制備微丸中軟材的物理性質進行了多參數表征[4]。樣品置于樣品杯中，探頭通過上下移動對其進行壓縮測試。實驗中采用的質構曲線解析法 （texture profile analysis， TPA） 是通過2次穿沖（bite） 完成對樣品的測試，每次穿沖過程均包含下壓 （compression） 和收回（withdrawal）2個階段，其運動軌跡是：探頭從起始位置開始，先以一速率壓向測試樣品，接觸到樣品的表面后再以測試速率對樣品進行壓縮一定的距離，而后返回到壓縮的觸發點，停留一段時間后繼續向下壓縮同樣的距離，而后以測后速率返回到探頭測前的位置，實驗代表圖像見圖2，對其曲線進行分析計算得各參數的定義見表1，包括硬度（hardness， Ha）、黏附性（adhesiveness， Ad）、彈性（springness， Sp）、內聚性（cohesiveness， Co）、咀嚼性（chewiness， Ch） 和回復性（resilience， Re）。
實驗進一步研究了上述軟材的可壓縮性參數與微丸成型性的相關規律[5]。以乳糖和3種不同黏度的羥丙基甲基纖維素（HPMC）為模型藥物，分別與4種不同產家的進口微晶纖維素（MCC）按不同的比例混合，另取4種中藥浸膏粉（藥材經水提取、噴霧干燥、過80目篩即得）與1種國產MCC按不同的比例混合，每一個混合物在5種加水量條件下進行軟材制備，共120個處方，分別將其置于擠出機中擠出，篩網孔徑0.6 mm，擠出轉速60 r?min-1。將上述制得的擠出物一部分置于滾圓機中，在相同的工藝條件制備中藥微丸。所制備的微丸按照如下標準分為5類：①短枝或棒狀，占全部微粒的比例大于50%；②啞鈴形或雙球形，占全部微粒的比例大于50%；③圓球形，占全部微粒的比例大于50%；④不規則形狀（粘壁）或大球，占全部微粒的比例大于50%；⑤細粉：占全部微粒的比例大于50%。另一部分置于物性測定儀的載物盤上，采用觸發力為1 500 g的TPA對其進行物理性質的檢測。將120個處方軟材的壓縮性參數進行標準化后，采用Weka軟件的交叉核實法對數據進行進一步的分析，以軟材物理性質作為輸入變量，以微丸形態分類作為輸出變量，可得到一個理想的決策樹，見圖3。從結果可以看到，以Ha/Sp為一級分類指標，Ch為二級分類指標，Re為三級分類標準可將軟材分為 5 類，其對軟材分類（class）及微丸形態分類（type）的正確率達 95.83%。
實驗還采用國產MCC和單味中藥、中藥復方制得的不同載藥量處方對上述規律加以驗證。其中單味中藥8種、加水量4個、載藥量3個；復方2種、加水量4個、載藥量2個，共得處方8×4×3+2×4×2=112個，其判別正確率為89.3%，說明軟材的壓縮物理性質與微丸成型性間的規律在一般情況下可能適用于不同載藥量下的不同中藥提取物。該研究建立了軟材壓縮性質與微丸成型性的相關規律，即通過測定軟材的壓縮物理性質，可預測所制備微丸的成型性。當然上述規律在特定的工藝條件下建立的，沒有考慮處方工藝因素、軟材物理性質及微丸成型性之間的相互影響，是否具有普適性，還需要進一步研究。
中藥顆粒劑由于制備工藝簡單，服用方便，是中藥固體制劑中臨床應用比例較大的一種劑型，目前多以濕法制粒方法制備，采用干法制粒技術制粒的方式較少，主要原因是物料容易產生黏輪現象或者由于胚片硬度不夠而導致生產效率下降。筆者通過研究胚片硬度與干法制粒工藝條件、制劑處方之間的相關關系[3]，在分析滾壓法干法制粒中影響顆粒得率的各種影響因素，如制劑原料物理屬性對顆粒得率的影響、制粒工藝參數對顆粒得率的影響等的基礎上，選擇制劑原料物理屬性中的流動性、黏性、壓縮度及含水量作為影響因素，工藝參數中送料速度、滾輪壓力、滾輪轉速作為影響因素。每個因素選擇3個水平進行正交實驗設計，計算干法制粒后的顆粒得率。應用SPSS13.0軟件對結果進行多元線性回歸分析。以顆粒劑得率（Y）為因變量，休止角（X1）、壓縮度（X2）、黏聚力（X3）、含水量（X4）、送料速度（X5）、滾輪轉速（X6）、滾輪壓力（X7）為自變量?；貧w方程為Y=0.886-0.006X1+0.555X2-0.005X3+1.251X4+0.000 2X5-0.019X 6+0.003X7。
從回歸方程標準化回歸系數的大小得知，制劑原料的壓縮度、含水量以及滾輪轉速對干法制粒影響最大。壓縮度主要代表制劑原料的可壓性，含水量在一定程度上反應了制劑原料的黏性。制劑原料的可壓性差時，往往會導致干法制粒過程中胚片不成形，從而產生松片現象，制劑原料的黏性強則會出現黏輪、色差等現象。上述關系式的建立，試圖可以通過測定制劑原料的物性參數和設置制粒工藝參數，來推測顆粒得率。通過調整工藝參數或通過改變制劑原料的物理屬性進一步提高制粒工藝的效率，改善顆粒質量。
實現未來的中藥制劑生產過程可控，就是從研究每一個工藝過程與產品質量相關性上著手。如已知中藥片劑在壓片過程中粉體必須經過壓片機的壓縮才能夠成為具有一定強度的片劑，因此中藥制劑原料在壓縮過程中的形變機制、結合形式、彈性復原能力以及片劑生產中的壓片機的機械性能如壓力、轉速以及片劑的制劑處方等必然對粉體的壓縮性產生一定的影響。經研究發現，中藥制劑原料粉體的物理性質與片劑的抗張強度之間存在相關性，其中黏性對片劑的抗張強度影響最大；壓力較小時，黏性是影響片劑的成型性的主要因素等；這些數據與關系式的積累，是幫助研究者今后實現中藥生產過程控制的基本要素和研究基礎。
通過表征中藥制劑原料物理屬性，解析其物理屬性、成型工藝與制劑質量之間的關系，不僅可以幫助研究者科學、合理地設計中藥制劑成型工藝，還可以幫助研究者從中發現影響中藥制劑質量的各種可能因素以及它們的影響程度，預測中試放大和生產過程中可能出現的問題，節省研發費用等?；赒bD理念的中藥新藥成型工藝研發模式的研究，還只是剛剛開始，很多研究模式還有待于進一步的開發。
中藥制劑的研究開發歷時時間不長，許多研究尚處于摸索階段。隨著科技發展的進程，以及對藥品質量管理與控制要求的不斷提高，中藥產品的研發也一定要跟上國際藥業界對制藥行業要求的步伐。其關鍵是研發理念，應該根據中藥制劑自身的特點，探索符合中藥制劑研發與生產的研究模式。這些探索不僅可為中藥制劑的研發與生產提供參考，也可為今后逐步實現中藥制劑過程可控提供研究依據。
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Discussion on research and development of new traditional Chinese medicine
preparation process based on idea of QbD
FENG Yi*， HONG Yan-long， XIAN Jie-chen， DU Ruo-fei， ZHAO Li-jie， SHEN Lan
（Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）
[Abstract]Traditional processes are mostly adopted in traditional Chinese medicine （TCM） preparation production and the quality of products is mostly controlled by terminal. Potential problems of the production in the process are unpredictable and is relied on experience in most cases. Therefore， it is hard to find the key points affecting the preparation process and quality control. A pattern of research and development of traditional Chinese medicine preparation process based on the idea of Quality by Design （QbD） was proposed after introducing the latest research achievement. Basic theories of micromeritics and rheology were used to characterize the physical property of TCM raw material. TCM preparation process was designed in a more scientific and rational way by studying the correlation among enhancing physical property of raw material， preparation process and product quality of preparation. So factors affecting the quality of TCM production would be found out and problems that might occur in the pilot process could be predicted. It would be a foundation for the R&D and production of TCM preparation as well as support for the ″process control″ of TCMIs gradually realized in the future.
