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摘要:目的探討我院2019年10月至2020年12月抗腫瘤藥物臨床試驗方案偏離可持續化管理情況。方法通過我院自主研發的“藥物臨床試驗信息管理系統”下載2019年10月至2020年12月已上報我院倫理委員會的藥物臨床試驗方案偏離備案資料1060份，對方案偏離發生類別、例次、危害性、發生主體及亞組類別、質量風險等級的趨向進行描述性分析。結果識別抗腫瘤藥物臨床試驗方案偏離714例次，研究者為主體的方案偏離發生最多(48.18%);方案偏離的危害性經評估整體較低，其中持續違背方案(不屬于重大方案違背，但反復多次的違背方案)為多發項。結論我院主動建立風險模式下動態的可持續化質量管理模式，基于信息化管理平臺，合理、適度、不過多干預臨床試驗進度的前提下，監測項目的風險等級趨向，對抗腫瘤藥物臨床試驗質量進行評估管理，有助于藥物臨床研究的可持續健康發展。
關鍵詞:臨床試驗;方案偏離;信息化;預警管理
藥物臨床試驗數據和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全是藥物臨床試驗的核心準則。其中，質量管理是臨床研究的核心問題之一。方案偏離會直接影響到受試者權益及數據的完整、真實以及有效性［1］。抗腫瘤藥物臨床試驗相比普通藥物臨床試驗具有一定獨特性，設計復雜、風險高、周期長、涉及操作團隊人員龐大，更易發生方案偏離?；谖以盒畔⒒芾砥脚_設計，本文就我院2019年10月至2020年12月采集的本院抗腫瘤藥物臨床試驗方案偏離情況進行分析和探討。
一、資料與方法
1研究資料
2019年10月至2020年12月上報中國人民解放軍總醫院倫理委員會的藥物臨床試驗方案偏離備案資料1060例次。
2研究內容和方法
通過“藥物臨床試驗信息管理系統”下載藥物臨床試驗方案偏離備案資料1060份。以原工作表內容為基礎，人工篩選研究藥物為“抗腫瘤藥物”信息，查閱相應文檔并對其中信息進行統計，對原工作表內容及方案偏離信息統計表進行適當轉換并添加統計項，用描述性分析方法，對方案偏離發生類別、例次、危害性、發生主體及亞組類別進行分析，對抗腫瘤藥物臨床試驗執行質量進行評估，體現抗腫瘤藥物臨床試驗項目的質量風險等級的趨向。將方案偏離發生類別大體分為A、B、C類。其中，A類:知情同意，入排標準等違反/未做，破壞盲法，破壞隨機;B類:終止/退出標準違反(已經達到安全性終點事件但仍未出組)，標準操作規程(StandardOperatingProcedure，SOP)不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)，合并用藥，試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)，重要不良事件/嚴重不良事件(AdverseEvent/SeriousAdverseEvent，AE/SAE)漏報;C類:訪視、檢查、評估等超窗。
3統計學處理
通過我院臨床研究信息管理系統(ClinicalTrialManagementResearchSystem，CTMS)藥物臨床試驗項目管理系統分類整理出相關信息，結合人工篩選檢查糾錯，去除無效申報事項。用Excel建立評價數據庫，錄入信息并進行統計。
二、結果
1基本情況
共納入抗腫瘤藥物臨床試驗方案偏離714例次，占上報總體67.36%。
2方案偏離發生類別分析
有294例次涉及SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)，273例次涉及訪視、檢查、評估等超窗，94例次試驗用藥物用法及用量不依從(劑量誤差、預處理/后處理)，28例次涉及入排標準等違反/未做，12例次為涉及合并用藥漏記，6例次涉及中止/退出標準違反，
3例次涉及知情同意過程，3例次涉及重要AE/SAE的漏報，1例次涉及破壞隨機。3方案偏離危害性分析有86例次被評估為持續違背方案(不屬于重大方案違背，但反復多次的違背方案)，有25例次被評估為對違規事件不予以糾正，有7例次被評估為影響受試者的安全，有3例次被評估為影響受試者的權益，有4例次被評估為對研究結果產生顯著影響，沒有方案偏離被評估為研究者不配合檢查/稽查。
4方案偏離整體風險分析
我院對不同上報分類的方案偏離的危害性設置不同的評估指標，根據發生主體合理設置權重進行評估。對同一個項目的不同時期上報的方案偏離的風險等級進行評估并進行質量風險累積。綜合評估后有42個項目涉及A類風險(需要相應措施并關注)，74個項目涉及B類風險(需要密切關注)，68個項目涉及C類風險(風險仍在可控范圍)。其中B類風險發生相對更高，平均20.26個/腫瘤項目。
5方案偏離的發生主體分析
藥物臨床試驗的任一方均可能發生方案偏離。方案偏離的主體可分為申辦者、研究者、受試者及其他(如溝通、設備等)。其中，研究者主體發生344例次(48.18%)，受試者主體發生264例次(37.97%)，其他(設施、溝通等)發生105例次(14.71%)，申辦方主體發生1例次(0.14%)。其中，申辦方主體的方案偏離為1例SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)。
5.1研究者主體的方案偏離
研究者為主體的方案偏離包括:訪視、檢查、評估等超窗，合并用藥，SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)，破壞隨機，入排標準等違反/未做、試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)，知情同意，重要AE/SAE的漏報和中止/退出標準違反。共發生偏離次數344例次。訪視、檢查、評估等超窗(30.81%)中屬于持續違背方案(不屬于重大方案違背，但反復多次的違背)，占24.53%;SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)(41.28%)為占比最大的方案偏離，其中屬于持續違背方案占5.63%;試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)占18.90%，其中持續方案違背占53.85%;合并用藥、知情同意、重要AE/SAE的漏報均各占0.87%;中止/退出標準違反占0.58%;破壞隨機占0.29%。
5.2受試者主體的方案偏離
受試者為主體的方案偏離包括:訪視、檢查、評估等超窗，合并用藥，SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)，入排標準等違反/未做，試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)和中止/退出標準違反。共發生偏離次數264例次。訪視、檢查、評估等超窗占45.08%;SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)占36.74%，其中持續違背方案占比較多;試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)，SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)占9.09%;入排標準等違反/未做，訪視、檢查、評估等超窗占3.41%;合并用藥占3.41%;中止/退出標準違反占1.14%。
5.3其他的方案偏離
其他(溝通、設施等)主體的方案偏離包括:訪視、檢查、評估等超窗，SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)，試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)，中止/退出標準違反。共發生偏離次數105例次。訪視、檢查、評估等超窗(44.76%)，其中持續違背方案(不屬于重大方案違背，但反復多次的違背方案)占10.64%;SOP不依從(試驗用藥品管理、樣本、檢查檢驗、指標評估)占51.43%;試驗用藥物用法及用量(劑量誤差、預處理/后處理)占4.76%;中止/退出標準違反占0.95%。
三、討論
我院醫學倫理委員會在標準操作規程中制定了相關的審查辦法和審查原則，情節較重的方案偏離、持續方案偏離需快審或會審，情節較輕的方案偏離不采取更多措施并備案［2－4］。從本研究結果來看，以研究者為主體的方案偏離發生占大多數，提示醫療監管機構、申辦者持續應定期對研究者進行培訓，尤其試驗啟動前需要對研究者進行認真詳細地培訓，增強研究者藥物臨床試驗質量管理規范(GoodClinicalPractice，GCP)的意識，建議投入更多的研究精力，強調臨床試驗工作與常規臨床工作的不同。因抗腫瘤藥物臨床試驗較其他藥物臨床試驗不論在設計還是實施等方面都比較特殊，大多面臨的都是現行治療無效或者失敗的受試者，為避免藥物在治療過程中引發的相關問題，因此在前期需要進行嚴格的入組篩選，需要研究者對方案以及試驗過程中需要著重注意的事項充分了解、掌握［5］。機構辦公室、醫學倫理委員會在臨床試驗質量控制過程中起著重要作用，需建立并完善相關制度對臨床試驗項目實現從立項到結題的全流程管控，加強各方溝通協作，使試驗過程符合藥物臨床試驗質量管理規范及相關準則、法律法規，保證臨床試驗數據資料的真實、可靠。例如在試驗初始階段或第1例入組結束后，申辦者加強監查、機構加緊質量控制，針對典型問題對方案偏離較多的研究者進行再次培訓。機構盡可能與承擔臨床試驗項目較多的主要研究者溝通建議，組建合理的研究團隊定期進行項目總結，分工明確、責任到人，原始病歷記錄清晰完整。同時機構辦公室督促申辦方充分重視監查員在藥物臨床試驗中的監查結果，并且監查員應及時提醒研究者相關注意事項。組織研究者學習臨床試驗管理制度和有關SOP，在臨床研究過程中，研究者根據實際工作情況不定期對本科室SOP進行更新，對臨床試驗過程中質量控制層層把關，監督檢查［6］。加強醫療機構倫理委員會辦公室、機構辦公室和研究團隊之間的溝通交流，不斷完善內部管理與激勵機制，將有助于藥物臨床研究的持續穩定發展。
作者：賈雨婷 曹江 汶柯 王睿 王瑾 單位：中國人民解放軍總醫院
