前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的銀屑病治療及與血紅素氧合酶1的關系，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。
由于HO-1是細胞抗氧化系統的重要組分之一，可被多種因素誘導，具有抗氧化、抗炎等功能，因而Wojas-Pelc等[7]提出HO-1的抗氧化能力可能與銀屑病的發生相關。隨后的研究發現，抑制HO-1的表達可導致小鼠銀屑病樣癥狀加重[8]，提示HO-1在應對該病的氧化脅迫中可能具有保護作用。近年來，對銀屑病發病機理的研究雖有很大進展，但是到目前為止仍不完全清楚；盡管在治療方面有較大的改進，但治療的副作用仍然較大。所以，探尋副作用小、療效好的新治療方法或藥物，已成為眾多研究者關注的熱點[1,2]。當前，治療銀屑病的新型方法主要有生物制劑和酶抑制劑等。本文就銀屑病產生的可能機理、影響因素及至今為數不多的關于HO-1治療銀屑病方面的研究進行簡要闡述，力求引起關注，并為尋找治療銀屑病的新方法提供一定的理論基礎。
發病機理
早期認為銀屑病僅由表皮角質形成細胞(keratinocytes，Kc)障礙引起，但患者表觀正常皮膚可因物理刺激出現皮損(即同形現象)，表明臨床表征出現之前已經發生病理改變。隨后的研究發現該病的發生不僅涉及Kc，而且涉及其它多種細胞(如T細胞、DC等)和多種因子(如ILs、TNF-α、MMP/TIMP等)，以及STAT3、SRF、c-Jun/AP-1、RAF1、JAK3、PKC和MAPK等信號通路[1,2,9]。近年來認為，銀屑病主要是由T淋巴細胞(T細胞)介導的炎性免疫性皮膚病，在患者皮損真皮及表皮處分別發現以CD4+和CD8+為主的T細胞[10]。CD4+型T細胞分別在IL-12和IL-4刺激下分化為Th1和Th2型細胞，其中，Th1具有加強炎癥的作用，Th2具有減緩炎癥的作用[5]。研究表明銀屑病的可能發病機理為[1～3]：外界或內部刺激，或由促炎性細胞因子IL-17、IL-22等，誘導表皮Kc產生炎癥介質抗菌肽LL-37，其與受脅迫的(或死亡的)Kc釋放的DNA結合形成DNA-LL-37復合物；該復合物能通過TLR8和TLR9分別活化骨髓DC和pDC，產生IFN-α、IL-23和TNF-α等細胞因子。這些細胞因子與其它受到脅迫的Kc產生的細胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α等)均能激活DC，使之遷移至引流淋巴結，將抗原呈遞給CD4+和CD8+細胞的同時分泌IL-12和IL-23，分別刺激T細胞分化為Th1和Th17，隨后遷移至真皮細胞中。其中，Th1與DCs相互作用分泌細胞因子(如IL-23、TNF等)，活化自然殺傷細胞(naturalkillercell，NK)并影響Kc釋放細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)和趨化因子(如CXCL8、CCL20等)。Th17釋放的相關因子(如IL-17A、IL-17F、IL-22等)可刺激Kc增殖并降低Kc分化。在表皮和真皮的交接處，記憶性CD8+T細胞表達α1β1整合素，與膠原IV結合，進入表皮，發生T細胞侵潤。另外，Kc和炎癥細胞產生的IL-8、IL-20和IL-21等細胞因子誘導成纖維細胞釋放Kc生長因子(Kcgrowthfactor，KGF)、表皮生長因子(epidermalgrowthfactor，EGF)和轉化生長因子(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)，進而導致Kc角化異常。此外，在銀屑病發生的過程中還能產生血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促進血管擴張，增加血管滲透能力[1]。除了刺激產生LL-37可引發銀屑病外，其他炎性介質，如iNOS誘導的額外危險信號等，可能與Kc及其它的免疫細胞上的幾種TLR相關，進而導致更多細胞因子的分泌及淋巴細胞的募集，最終形成自我維持的炎癥回路。總之，這些細胞因子、趨化因子及生長因子構成的微環境，致使Kc過度增殖或角化不全及毛細血管增生。Kc產生的抗菌肽、促炎因子、趨化因子則作用于天然免疫細胞，產生新的細胞因子，作用于皮膚細胞，從而使該病反復發作[1～3]。
影響因素
遺傳因素
遺傳因素在銀屑病的發病中起重要作用。早期研究發現，北歐同卵雙生發病率的相關性最高，異卵雙生次之，普通人群最低[1,2,9]。Farber等[11]對大量銀屑病患者進行人口調查，發現該病的發病一致率為：一級親屬高于二級親屬，二級親屬高于普通人群。運用傳統全基因組連鎖分析法研究發現，至少有10條染色體上的12個敏感區域與銀屑病相關[1,2,12]。這些區域稱為銀屑病敏感區域(psoriasissusceptibility，PSORS)，其中最為突出的是MHC基因區域中的人類白血球抗原HLA-Cw6[12,13]。近幾年運用新型的“全基因組關聯研究”(genome-wideassociationstudy,GWAS)方法研究銀屑病，證實了以HLA-Cw6為代表的、染色體6pMHC區域內及其以外的一些基因與銀屑病的發生密切相關，而且該方法還能發現MHC基因座的一些基因(如LCE和IL12B)之間的相互作用[1,2,12]，這為解釋一些“漏掉”的遺傳特性提供了依據。我國張學軍等[14]用GWAS法在漢族人群中發現了6個與銀屑病相關的新基因，與其它人群比較后發現，銀屑病的發生具有區域、民族差異性，這為銀屑病遺傳因素的研究提供了寶貴的資料。目前已經發現至少32個基因與銀屑病的發生有關，在眾多的敏感區域中，與銀屑病關系最為緊密的是位于6p上MHCI類區域內的PSORS1，其長度約為220kb，在銀屑病的可遺傳性中占40%以上[1,12]。然而，PSORS1的表現具有異質性，即PSORS1與始發于青少年的急性點滴狀銀屑病相關性較強，而與遲發性的尋常型銀屑病(50歲以后發病)和掌跖膿皰病相關性較弱[1]。此外，組蛋白乙?；?、DNA甲基化、miRNA、基質金屬蛋白酶等也可能參與銀屑病的發生。其中，miRNA可以調控細胞的生長、增殖、凋亡及降解胞外基質，如miR-99a和miR-21a的上調可能減緩角質細胞增殖并誘導其分化，這可能在銀屑病皮損細胞的增殖中起作用[15～19]?？傊?，現在大多學者認為銀屑病是多因素引起的、由多基因遺傳背景控制的免疫性疾病[1,2,14]。
環境因素
感染
大量證據表明，銀屑病的發生與細菌(如鏈球菌屬和葡萄球菌等)、病毒(如乳頭瘤狀病毒和逆轉錄病毒)及真菌(如馬拉色氏霉菌屬和念珠菌屬等)感染有關[20]，尤其是化膿性鏈球菌。尋常型與點滴狀銀屑病的發生或發展可能與鏈球菌感染產生的超抗原M蛋白相關，其中，點滴狀銀屑病與感染的相關性更大，約三分之二的患者在發病前幾周均有鏈球菌感染病史[21]。Kim等[22]發現，早期抑制鏈球菌感染可能有益于童年時期的銀屑病患者。李東光等[23]用鏈球菌M6超抗原成功建立了銀屑病樣動物模型，從而進一步證實鏈球菌M6蛋白在點滴型銀屑病中發揮重要作用。近些年也有人提出鏈球菌或葡萄球菌中的肽聚糖是T細胞的重要刺激物，可能是引起銀屑病的重要抗原[24]。#p#分頁標題#e#
壓力、心理狀態和飲食
眾多研究表明心理壓力是銀屑病發生的一個很重要的因素，它可通過“下丘腦-腦垂體-腎上腺”途徑介導免疫反應，增加神經內分泌激素和神經肽、P物質等神經遞質的水平，從而在該病的發生和發展過程中起作用，并能使循環淋巴細胞表型發生改變，因而是誘導Th1型細胞分泌炎癥因子的重要因素[25]。國內外學者均發現，良好的心理因素可增強療效[26,27]。如我國黃連風小組[26]用心理干擾聯合阿維A和窄譜中波長紫外線(narrowbandultravioletB，NB-UVB)治療尋常性銀屑病，發現在治療過程中進行針對性的心理疏導和行為干預，可顯著提高治療效果。此外，Festugato等[28]發現飲食習慣的改變使大部分銀屑病患者病情有所緩解，如減少牛肉攝入、或增加雞肉和魚等食物的攝入，能夠減輕銀屑病的臨床癥狀。除上述因素外，環境中的其他因素，如藥物、飲酒、吸煙、外傷和HIV感染[20,25]等，也能夠誘發或加劇銀屑病的發生，其中，以非激素抗炎藥物、β-阻滯劑、抗瘧藥較為常見[20,29]?？傊?，誘發或加劇銀屑病的因素是多種多樣的，因而個體應注意增強體質和飲食衛生，保持良好的生活習慣，避免感染，調節心理狀態，減少不必要的用藥，這將有益于銀屑病的預防與治療。
HO-1與銀屑病
HO-1、氧化脅迫與銀屑病之間的關系
皮膚不斷地暴露于內、外源性氧化環境中，環境毒性、電離輻射、UV輻射、化學治療、重金屬、缺血再灌注等氧化應激均可引起ROS的產生[5]。ROS主要包括單線態氧(1O2)、羥基自由基(OH－)、超氧陰離子(O2•－)和過氧化氫(H2O2)等。正常情況下，細胞內的ROS與抗ROS體系處于平衡狀態，但當產生的ROS超過了細胞的清除能力，胞內氧化與抗氧化平衡就會被打破，引起皮膚防御能力的下降，導致氧化損傷[6,7]。ROS能作用于MAPK/AP-1、NF-κB和JAK-STAT等信號通路，通過上調促炎癥性細胞因子和趨化因子的表達而參與細胞增殖、凋亡、免疫反應和細胞分化等[30,31]。由ROS產生的氧化脅迫可促進血紅素從血紅素蛋白中釋放出來，血紅素經氧化代謝釋放Fe2+，當Fe2+過量時，會與體內的ROS等通過Fenton反應產生具有強損傷性的OH－，進一步引起組織的氧化損傷[6,31,32]。此外，研究表明氧化脅迫產生的ROS能夠引起DNA修飾和脂質過氧化反應產物增加，誘導炎癥性細胞因子(如TNF-α和ILs等)的產生，可能引起銀屑病的發生或加重其病情[5,30]。研究證實銀屑病皮損處的氧化/抗氧化系統失衡、GST等抗氧化酶的表達水平降低，致使細胞抗氧化能力降低[33]。這些都表明氧化脅迫與銀屑病的發生可能相關。HO-1是一種應激蛋白，在氧化脅迫條件下可迅速誘導表達，并可能在維持體內環境穩態、抑制ROS、抗氧化、抗炎、免疫調節等過程中發揮細胞保護作用。研究發現，在銀屑病患者慢性炎性皮損處，HO-1的表達量較正常人顯著增加[34]，其可能通過調節TNF-α和ILs等細胞因子參與角質細胞的分化，并減輕銀屑病的病情[5,30]。HO-1催化血紅素分解為CO、Fe2+和膽綠素，膽綠素在膽綠素氧化還原酶的作用下轉化為具有抗氧化能力的膽紅素，從而保護細胞免受氧化脅迫的損傷[31,32]。血紅素降解產生的Fe2+濃度與鐵蛋白量之間的平衡也對皮損有一定影響，當Fe2+濃度較低時，會被鐵蛋白結合從而使細胞免受損傷；此外，血紅素代謝產生的CO具有抗炎、抗氧化作用，并參與血管擴張、基因調控、神經傳遞等過程[31,32,35]。由此可見，HO-1及其代謝產物在細胞抗氧化過程中起著重要作用，并可能與銀屑病的發生發展有一定的關系。
HO-1在銀屑病治療中的作用
由于銀屑病的發病機理尚不完全明確，因而其治療方法多種多樣。目前常用的治療方法有：光療(如NB-UVB、光化學療法和光動力學療法)及生物制劑等[36]；此外，類固醇、維生素D3類似物、維A酸類、免疫抑制劑(甲氨蝶呤和環孢霉素)等局部和全身藥物治療具有較好的療效[2]，但這些方法和藥物均存在一定的副作用及臨床使用的可行性等問題。目前，針對炎癥相關信號通路(如TNF-α)或免疫細胞活化通路(如CD2、IL-10、IL-12、IL-17和IL-23系列表達調控)的生物靶向治療方法因療效好、副作用小而備受關注[1,2]。紫外線照射是治療銀屑病的常見方法之一，特別是NB-UVB，治療銀屑病效果顯著，且副作用相對較小[37]。在皮膚細胞(角質形成細胞和成纖維細胞)中的研究發現，紫外線照射會引起胞內氧化、抗氧化分子表達水平的改變，尤其是引起HO-1的高表達[38]，因此，推測HO-1可能在銀屑病光療方法中發揮一定作用。Ma等[8]用普萘洛爾處理豚鼠構建銀屑病樣模型鼠，發現通過腹腔注射鈷原卟啉(cobaltprotoporphyrin，CoPP)誘導HO-1的上調能降低TNF-α等炎癥因子的水平，促進IL-10的釋放，并抑制不同的粘附分子(如ICAM、VCAM和E-selectin)的表達，限制炎癥細胞的轉移功能，進而減緩銀屑病樣皮損。這顯示HO-1可以調節銀屑病樣皮損處細胞因子的分泌，可能對銀屑病具有一定的療效。Listopad等[39]發現抗銀屑病藥富馬酸酯能有效誘導HO-1的表達，而且發現CoPP誘導的HO-1的表達，能夠降低單核細胞輔助分子的表達及其派生的DC的變異和成熟，減弱其抗原呈遞能力，減少TNF-α和IL-12的產生，同時增加IL-10的分泌，表明HO-1限制皮膚炎癥的生理學作用可能是通過抑制抗原呈遞細胞的分化及功能而實現的[40]。Numata等[41]發現銀屑病中HO-1的表達與細胞分化有關，即在銀屑病角化不全的細胞中其表達量下降，在過度角化的細胞中大量表達。盡管HO-1具有抗炎、抗衰老、抗凋亡的作用，但持續性的氧化脅迫引起的HO-1超表達對表皮細胞則會產生不利影響[42]。諸多證據(見表1)表明HO-1與銀屑病的發生、發展可能相關。我們近來發現，在皮膚細胞中，HO-1的表達分別受NRF2(nuclearfactor-erythroid(NF-E2)-realtedfactor2)及Bach1(BTB和CNChomology1)的正、負調控，尤其通過改變Bach1，極易在很大范圍內調控HO-1的水平，使得其在銀屑病臨床治療中的運用成為可能[38,44]。
展望
盡管銀屑病的發生在遺傳、環境因素、免疫因子、神經介質等方面的研究有了重大的進展，但由于影響該病的因素眾多，具體的發病機理尚不完全清楚，因而目前治愈銀屑病仍是人類面臨的挑戰之一，尋找新的治療藥物及治療手段具有重大意義。HO-1具有保護細胞、抗氧化、抗炎、抗凋亡和免疫抑制的作用，所以，對慢性、炎性銀屑病的研究及分解其復雜性可能有一定的幫助。HO-1表達水平的改變可能對銀屑病的發生、病情的發展和復發發揮作用，在不同的階段適當調控HO-1的表達，可能是治療銀屑病的一種新的生物方法。#p#分頁標題#e#
本文作者：王麗娟 楊一平 向遠彩 鐘莉 單位：重慶大學生物工程學院 四川省醫學科學院 四川省人民醫院皮膚病研究所