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本文作者：楊鵬飛 賈健雄 劉寶林 單位：國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心 上海理工大學醫療器械與食品學院
我國醫療器械產品名稱中，明確應用于小兒的醫療器械數量不多，其中有源醫療器械主要有兩種，一類是嬰兒培養箱或是保暖臺，另外一類是小兒用呼吸機。嬰兒培養箱是采用計算機技術對箱內溫度（箱溫/膚溫）實施控制，根據設置溫度與實測溫度進行比例加熱控制。內部空氣采用熱對流原理進行調節，制造一個空氣溫濕度適宜，類似母體子宮的環境，從而對嬰兒進行培養和護理。我國對該類設備了兩個安全專用標準，分別是《醫用電氣設備》（YY0455-2003）第二部分：嬰兒輻射保暖臺安全專用要求；以及《醫用電氣設備》（YY0669-2008）第二部分：嬰兒光治療設備安全專用要求。這兩個標準對該類設備的安全提出了更高的要求，并對溫度、與嬰兒接觸的部件及防護部件都提出了具體的要求。小兒用呼吸機主要用于對呼吸系統有障礙的嬰兒進行呼吸管理和呼吸治療。該類設備并沒有專用的標準，但根據其特點，如新生兒要求通氣量小，氣道阻力很大，順應性差，相對解剖死腔大等，這類設備的技術參數和臨床應用必須與成人呼吸機有顯著的差異。
2010年6月1日實施的行業標準《無創自動測量血壓計》是為數不多的明確了適用人群（含小兒）的標準。在該標準中，考慮到新生兒的特點，有較多專門針對新生兒的條款。如為了安全起見，新生兒進行血壓測量時，需要較低的最高壓力和較短的測量時間，因此，在條款中要求應提供一種限制壓力的措施以保證袖帶壓不會超過20kPa（150mmHg）；另外，設備應保證袖帶壓處在0.67kPa（5mmHg）以上的時間不超過90秒；在充氣系統閥門全開快速放氣的情況下，壓力從20kPa（150mmHg）降到0.67kPa（5mmHg）的時間不應超過5秒。同時，該標準規定產品說明書中應提供以下信息：①當用于新生兒時監護儀和袖帶可以施加的最大壓力值；②當用于新生兒時設備能適用的血壓范圍值；③正常的操作情況下可以用于新生兒血壓測量的最大壓力值；④在測量新生兒血壓時，設備的最初充氣壓力值。同時，在對系統整體有效性評價時，由于考慮到對健康出生的新生兒血壓測量是很少的，新生兒特護病房主要是接治早產兒，所以對早產兒（小于1000g）血壓測量精確度的技術問題提出了一個統計學取樣建議，要求根據嬰兒的早產比例進行取樣。醫療器械標準《醫用電氣設備—醫用脈搏血氧儀設備基本安全和主要性能專用要求》（YY0784-2010）中，考慮到嬰兒的皮膚對溫度的耐受性問題，規定對于小兒（一歲以下）的限制溫度是不超過41℃；而對于一歲以上的小兒，限制在42℃條件下使用不超過8小時，43℃條件下使用不超過4小時。
除了產品名稱明確規定用于小兒的醫療器械，更多的醫療器械盡管在產品名稱中沒有體現，但適應證中都聲明可以用于小兒。這些醫療器械給出的參數范圍較廣，且極少給出用于小兒時的參數精度，或者在上市提交的臨床資料中并未對小兒群體進行驗證，因此在實際應用中將有很大的隱患。如輸液泵、注射泵類產品為臨床常用的輸液輔助裝置，主要用于精密輸注某些特殊藥物、高危藥物，為急救患者、危重患者、特殊病人、小兒給藥創造了有利的條件，提高醫護人員的工作效率。但該類產品在臨床使用中由于產品質量不合格或臨床操作、護理不當等原因，可能會導致輸注流速控制異常，這將直接影響患者用藥的安全性和有效性，特別是對小兒，可能會導致生命危險。類似這樣的在適應證中聲明，但未必經過合理驗證的產品不在少數。這類產品可以用于小兒，但目前尚未有國家行業標準，且屬于監管薄弱的產品，應引起我們的高度重視。類似上面所述的小兒用呼吸機、輸液泵的產品，應該結合小兒的特點優先制定單獨的產品性能和安全標準，其特點是：在產品適應證中明確適用人群為小兒；屬于高風險治療類產品；有某些臨床不良反應和不良事件的發生。這類產品中風險較高的還包括小兒用植入類醫療器械，如小兒用人工耳蝸。該產品已經成為雙側重度和極重度感音神經性聾小兒病人的重要治療器械，但這類產品仍然存在著康復效果不顯著的臨床不良事件，急需要制定相關標準。由于幼兒顱骨與成人不一樣，因此在該標準中應該要求小兒耳蝸植入體應具有不同的尺寸和形狀，其中要求植入體越小越好，電極系列越接近耳蝸螺旋彎曲的結構、越接近蝸軸越好。另外由于小兒植入體使用的時間更長，所以植入體的期望壽命是一生受用，而且要考慮植入體的可靠性,即植入體的耐沖撞能力、安全性以及核磁共振的相容性。當然，除了上述的高風險治療類產品外，也應在其他診斷和監護類產品的標準中增加用于小兒時的性能要求。例如，在X射線和CT對小兒進行診斷的時候輻射劑量的問題；在MRI對小兒進行診斷時特定吸收率的問題；在對小兒進行監護測溫時，測溫設備臨床有效性的問題等。總之，對小兒用醫療器械制定標準是一個按照風險高低、分門別類、循序漸進、逐漸深入的過程。
FDA較早開始關注小兒用醫療器械這類產品，在2004年了小兒用醫療器械上市前評估的指導原則[3]，并于同年了一份關于小兒用醫療器械的可用性壁壘的報告[4]。在2007年FDA將兒科相關的規定載入2007年的FDA修改法案[5]中，即其第三款：兒科醫學器械安全、改善法案。下面將通過對前兩項文件的概述來了解該類器械在美國的發展現狀。小兒用醫療器械上市前評估的指導原則的目標主要有三個：①定義兒科群體和小兒用醫療器械；②確定保證小兒用醫療器械的安全性和有效性的信息類型；③確定在臨床研究中，發起方對兒科對象的保護措施和指導性原則。美國法定的成人年齡是18歲，然而FDA將這一上限擴大至21歲，并同時劃分了如下兒科亞群范圍：新生兒（從出生到1月齡）、嬰幼兒（1月齡至2歲）、兒童（2歲至12歲）、青少年（12歲至21歲）。FDA也指出這種劃分僅作為參考，實際上，個體體重、體型、生理發育、神經發育等因素通常是更加適合的指標。另外，其他兒科亞群包括:低體重亞群即少于2.5Kg的新生兒；過低體重亞群即少于1.5Kg的新生兒；青春期前期亞群即年齡群一般從11歲到13歲的兒童。這些亞群應在器械標簽和臨床實驗中均應給于適當考慮，比如低體重新生兒。通常，為評測兒科群體器械的安全性和有效性，FDA使用與評測其他醫療器械相同的法規基礎、科學方法和程序。兒科醫療器械需要考慮的事項包括（不限于）以下臨床前和臨床的測試以及其他規程管理：生物相容性（包括毒性和致癌性）；無菌以及感染的控制；使用場所的環境因素（如電磁場和輻射）；設計控制以及《良好生產規范》（GMP）。#p#分頁標題#e#
兒科群體是弱勢群體，應當采取特別的措施保護兒科研究對象的安全。由于種種原因，成人醫療器械可能不適用于兒科對象，或者需要對成人器械進行特別的設計改進和/或增加特殊的標簽才能用于兒科對象。當開發兒科醫療器械或策劃兒科醫療器械的臨床試驗時，推薦考慮以下因素：身高；體重；生長發育情況；疾病或健康狀況；激素的影響；同成人群體的解剖與生理差異；活力與成熟程度；免疫狀態。由于器械種類繁多，必要的臨床前測試也各不相同。FDA可能需要基于器械種類，目標人群和對器械的現有知識水平的臺架或動物數據。很多情況下，FDA制定了特定器械的指南文件。文件中介紹了不同的臨床前測試類型，在上市前或臨床實驗前，這些測試必須完成。另外，與普通醫療器械一樣，FDA認為，兒科醫療器械的安全性和有效性證明不是一定需要臨床數據的。所需證據的數量和類型基于一系列因素，包括器械的性質，產品在成人群體的已知信息（如果有相關性），器械在兒科群體中已知或可預測的信息，以及病因或治療現況。在某些情況下，設計完善的臺架和動物測試足以用來評測器械。另一些情況下，必須需要臨床數據來評測器械的安全性和有效性。FDA認為以下情況會需要提供小兒用器械的臨床數據：①當臨床前實驗或動物實驗、文獻或成人臨床試驗等來源的信息不足以證明兒科特征的安全性和有效性的時候；②當成人的數據不足以預測兒科群體的風險和不良事件的時候；③當對成人設備進行改良設計驗證的時候；④當建立一個與年齡適應的治療方案的時候。以上情況下，廠家可以通過兒科對象的臨床數據來為目標人群設計合適的器械；實行準確的風險評估；提供明確的使用指導。另外，該指導原則建議用于兒科亞群的醫療器械標簽應包含標簽的基本元素、兒科信息及特殊考慮?；驹匕ǎ孩籴t療器械描述，標簽應描述推薦用于兒科亞群的各種事項，并在可行的情況下，按年齡、體重或其他適當的標準以表格的形式體現這些事項。②預期用途，用于兒科群體醫療器械，應當在標簽中明確定義適應證以及目標群體。③禁忌、警示和預防措施，應當指明年齡、體型和兒科對象成熟度相關的風險，并提醒用戶在目標群體中使用醫療器械有關的具體危害。④不良事件，應當根據使用醫療器械的各兒科亞群，盡可能獲取并報告有關醫療器械不良事件的發生頻率。⑤臨床研究，標簽應當以清晰、客觀的方式體現研究結果，方便用戶認清性能在兒童和成人之間以及各兒科亞群之間的實質差異。⑥使用說明，包括表明解剖、發育和其他年齡相關因素以便有助于確保醫療器械的合理使用。專門為兒科患者提供的說明在書寫語言方面以及其他視力和聽力方面應當與年齡相適應。另外，指導原則還提及了臨床試驗中兒科群體的保護。
盡管指導原則已經，能提供給制造商或其他相關方以一定的指導，但在美國針對該類產品的實際生產、應用和日常監管審批中仍然存在一些問題，FDA于2004年了一份關于小兒用醫療器械的可用性壁壘的報告，報告中對小兒用醫療器械的臨床需求、可用性壁壘、發展新的小兒用設備3個方面做了介紹。美國的臨床醫生和病人權益團體強調了在多個小兒用醫學?？浦袑π河迷O備的需要，包括小兒用心臟、肺臟、腎臟、骨科和外科等科室，而目前的小兒用醫療器械不能滿足日益增長的需求，因此這類產品應加快發展。器械制造商也建議，改善臨床醫生和設備制造商之間的溝通將有助于臨床醫生提及的未滿足需求的這類設備的開發。此外，臨床醫生和患者權益團體都列舉了修改成人設備以供小兒使用的普遍做法、這種做法的風險以及對使用該設備的長期影響和匯總兒童不良反應的數據的需要。但對成人設備的修改以供兒童使用是否成功地解決了所有的兒童患者的需求仍需要進一步討論。設備有較多的可用性壁壘，如可能抑制小兒用醫療設備的開發和銷售的監管、臨床、經濟和法律方面的問題。大多數評論者指出這些壁壘常常是重疊交叉的。具體內容如下：監管問題，如含糊的設備審批標準，人道主義設備豁免（HDE）過程具有限制性且較難理解，FDA不會允許標簽外用途數據的使用，搜集上市后數據的困難等；臨床試驗問題，如符合臨床試驗資格的兒童數量很小且因臨床適應證不同而變化，隨機對照試驗特別困難，在臨床試驗中招募兒童的困難，知情同意和機構審查委員會要求過于繁瑣，FDA不愿接受替代類型的數據等；經濟問題，如小兒用設備的開發成本過高，取得保險保障困難，責任保險昂貴等；另外還存在一些法律問題。
促進發展新的小兒用設備FDA認識到，促進小兒用使用設備的開發、批準和利用，可能會需要眾多利益相關者的努力。目前，有許多有助于促進標記為小兒用使用的設備的開發和利用的建議包括立法行動、監管行動、研究和開發投資、財政激勵和加強信息收集和交換這幾個方面。報告最后提出了一些很好的建議，讓所有利益相關者參與“未滿足的小兒用設備需求”的進一步研究中來，并系統地收集有關這些需求的信息。同時，加強小兒用醫生與設備制造商之間的互動和溝通；共同開發兒童醫院和醫療設施網絡。FDA在2007年頒布了修改法案，其中第三款為兒科醫學器械安全、改善法案，其中也提及鼓勵制造商制造更多的適用于兒科群體需求的醫療器械?？傮w而言，FDA較早開始考慮這類特殊設備的應用，并且做了較多的工作和努力，促進各利益方包括臨床專家和設備制造商來共同商討在實際應用中碰到的一些困難，并提出一些較好的解決方案。盡管如此，在現有的美國標準中，對該類設備的具體要求并不多。因此在未來的規劃中，FDA仍將這類器械作為難點來監管。
前文對小兒用醫療器械在我國和美國的標準及監管情況做了介紹，可以看出，隨著認識和理解的加深，該類產品越來越受到重視。其中，安全性和有效性仍是各方考慮的重點，風險評估仍是各方采用的方式[6]。目前，我國還未制定小兒用醫療器械的技術文件，而美國已經于2004年制定了相關產品的上市前評估的指導原則，對我國該類產品醫療器械標準的制定和監管有一定的參考作用。主要體現在小兒用醫療器械的臨床問題上，并不是所有預期用于小兒的醫療器械都要開展臨床試驗，某些產品通過性能測試或動物實驗就可以對其進行評價。這當然取決于醫療器械的性質、對成人群體已知的信息、對兒科群體已知的或可以推斷的信息以及治療中的潛在情況等。如果在成人和小兒患者中，疾病的發展和醫療器械的作用是相似的，又需要臨床數據時，可以通過成人的數據再補充一些兒科群體中的安全性數據來支持兒科的預期用途。在其他情況下，成人群體中的疾病預后、嚴重程度或癥狀可能顯著區別于在小兒群體，或對醫療器械的作用可能了解得不很清楚，或對兒科群體可能有特定的風險時，那么在兒科群體中臨床數據將是有必要的。另外在有些情況下，已批準用于成人群體的醫療器械經改造用于兒科時，制造商應當進行風險分析并充分識別和控制風險。這可能還需要在目標兒科群體中進行確認。同時，由于兒科亞群當中體重、體型以及生理和神經發育均不同，并且隨兒童的成長而變化，可能需要不同亞群中的臨床數據來評價安全性和有效性。但如果經過推斷能證明的，在兒科亞群中就不必試驗?？傊瑢τ诓煌膬嚎迫后w，甚至是每個兒科群體個體來說，風險均不一樣，而且這些風險必須根據以下各個方面進行評估：應用年齡、應用部位、孩子的活動量和成長發展等。因此，兒科醫學器械面臨著很大的挑戰，需要各方共同努力，才能促進這類設備的發展，最終造福兒童。#p#分頁標題#e#
