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摘要:大學是學生全面發展的時期，只學習課本知識已經不能滿足社會發展的需要。為了拓展自己的專業知識，提高專業水平，學生要積極投身各項創新實驗中，找到自己感興趣的方向，堅持不懈地在實踐中提升自己。在互聯網和大數據迅速發展的時代，計算機輔助藥物設計技術（CADD）順應潮流，高速發展。學生在興趣的驅動下，投身新型學科的學習中，既是機遇，又是挑戰。
關鍵詞:學生創新性實驗;計算機輔助藥物設計;環糊精;收獲與體會
2007年，教育部正式啟動大學生創新性實驗計劃[1]。華東理工大學積極為學生提供培養創新精神和提高動手實踐能力的平臺，鼓勵學生在學有余力的前提下，投身創新性的實驗活動中，將所學到的理論知識運用于具體的科研過程，讓學生對系統的知識有更切實、更深入的體會。
1參與創新項目的前期準備工作
因為本校的創新項目要求團隊合作，所以我們四個來自同一專業———藥物制劑專業，并有著共同目標和研究興趣的同學聚在了一起，組成了一個團隊，攜手完成大創項目。首先，我們就感興趣的研究方向進行了討論，當時小組成員都是大二的學生，對于所學專業已經有了大致的了解，并且掌握了一定的學科基礎知識，這為研究方向的選擇提供了一定的幫助?？紤]到現代科學和計算機技術的運用正在不斷改進藥物發現的技術和方法，我們將課題方向定為計算機輔助藥物設計，通過虛擬篩選與分子對接技術，揭示藥物與機體靶標的作用機制，探索藥物靶點的空間結構，最終目標是設計具有顯著生物活性的藥物分子[2]。明確研究方向后，我們開始著手準備。一方面，我們通過本校藥學院的官網，了解各個老師的研究方向，找到研究方向與我們的研究相匹配的老師，通過郵件與其取得聯系。另一方面，我們在ScienceDirect、萬方等數據庫查詢并閱讀與計算機輔助藥物設計有關的文獻資料，方便在與老師見面時有更好的溝通。在平時的課程學習中，我們大都是以教科書作為參考，遇到問題時會選擇請教老師，很少通過自己查閱文獻的方式來尋求答案。這在一定程度上拓寬了我們的知識面，也培養了自主進行知識探索的習慣，讓我們在文獻檢索課上學到的理論知識得到靈活的運用，培養了我們獲取文獻并閱讀的能力。
2確定課題
有了大致的研究方向以后，老師根據我們的實際情況，參照我們的知識儲備量以及可操作性，確定了課題———不同亞型環糊精與藥物結合的研究：分子對接和QSAR模型。經過老師和學姐的講解以及對文獻資料的閱讀，我們對這個課題充滿了使命感。環糊精是一類由D-吡喃葡萄糖單元通過α-1、4糖苷鍵環合而成的低聚糖化合物。常見的α-、β-、γ-環糊精分別包含6、7、8個葡萄糖單元，具有杯狀立體結構，整個分子呈現“外親水，內疏水”的性質，它可以包合許多弱極性的有機化合物形成超分子。環糊精具有無毒、對環境友好和價格低廉、易生產的優點，在工業、農業、制藥、食品、手性拆分和環境治理等領域得到了廣泛的應用[3]。但三種亞型環糊精與藥物結合的機理，以及環糊精的結構與其和藥物的結合模式的關系尚不明確。我們的課題就是為了解決這兩個問題，所得到的研究結果對于明確環糊精包合物對藥物生物利用度的影響、改善藥物在給藥系統中的理化性質、發展環糊精衍生物的結構改造具有重要的實際意義。初期的計劃是收集大量能與三種亞型的環糊精結合的化合物，以及在結合過程中測定參數值，建立QSAR模型和可以用于預測新化合物與三種亞型環糊精的結合模式，避免了依次進行制備包合物的實驗，省時省力。
3正式立項
在確立了小組研究課題后，我們就開始準備立項答辯，這需要我們對研究課題有充分的了解，最基本的是需要知道研究的背景、目的及意義，然后要對為期一年多的創新實驗有一個大概的規劃，明確整個實驗需要進行的操作以及每步操作的意義，結合實際情況，為每個步驟定下合理的時間期限。合理的時間規劃，可以讓我們對實驗進程有很好的把握，有利于提高我們的行動力。答辯過程最主要的就是準備項目申報書、做答辯PPT以及準備演講稿，我們采取分工合作的方式，每個人負責自己相對擅長的領域。為避免在答辯過程中出現疏漏，最后還要進行整合與交流，對整合結果進行修改。在這過程中，離不開老師和學姐的指導。最終，我們小組成功申請到國家級創新項目。
4開始實驗
我們對于整個實驗的安排如下：（1）查閱文獻資料，收集相關化合物及測定時的參數值，學習相關軟件的操作。（2）將三種藥物與三種環糊精進行分子對接，在分子水平研究其機理，解釋藥物溶解度和利用度提高的原因。（3）中期檢查。（4）基于數據建立預測模型，用于預測新藥物與環糊精結合的特性常數，進而預測新化合物與三種亞型環糊精能否結合及結合模式，參加“挑戰杯”大賽。（5）整理數據，撰寫研究論文。（6）結題答辯。立項后，我們小組首先分工收集能與三種亞型環糊精結合的化合物，以及在25℃、PH=7的實驗條件下，化合物與環糊精1:1結合形成包合物的結合常數實驗值，最后收集到能與α-環糊精結合的化合物165個，能與β-環糊精結合的化合物230個，能與γ-環糊精結合的化合物162個。雖然對于建模來說，這樣的數據量還不是很理想，不過這也是我們翻閱上百篇文獻得出的結果了。然后就需要得到化合物的SMILES式，SMILES式的價值在于在計算機處理時，線性輸入比圖像輸入更加優越。我們選擇在一些網站如蓋德化學網、愛化學等，根據化合物的CAS號，查詢標準規范的SMILES式，對收集的數據進行整理，最終有157個化合物用于構建α-環糊精模型，88個化合物用于構建β-環糊精模型，104個化合物用于構建γ-環糊精模型。之后是軟件的學習。第一個接觸的軟件是PaDEL-de-scriptor,這是用于計算分子描述符的軟件，也是QSAR建模中最為重要的一步，能否得到具有較高信度和效度的QSAR模型，很大程度上取決于選擇的描述符是否正確。分子描述符是指分子在某一方面的度量，既可以是分子的物理化學性質，也可以是根據分子結構通過各種算法推導出來的數值指標。QSAR研究一般要求分子描述符數量最多為樣本容量的五分之一，盡可能降低描述符變量數，將會更可靠地從QSAR模型中解讀出所研究內容的內在聯系。在學姐的幫助與講解下，我們建立了用于計算分子描述符的KNIME工作流，大概的工作原理就是先讀取所需化合物的SMILES式，然后計算化合物的1D和2D描述符，最后設立節點來獲得計算出來的描述符。但是這些描述符不能直接使用，還需要進行處理，利用ChemSAR網站去除低方差的描述符，方差的閾值設定為默認值0.01，再去除高相關性的描述符，相關性的閾值設定為默認值0.95。然后搭建用于描述符選擇和建模的KNIME工作流，各個節點的大概工作流程為：先輸入化合物的特征值和結合常數實驗值，然后劃分為訓練集和測試集，之后進行描述符的選擇，利用五倍交叉驗證模型的效果，最后設立節點，利用機器學習的方法進行學習和預測。結果：β-環糊精模型的評價指數理想，預測logk與實驗logk較為接近，預測效果最好；α-環糊精模型的預測效果稍差；γ-環糊精模型的預測效果最差，無預測價值?；玖私庖恍┸浖氖褂眉肮濣c功能以后，我們利用課余時間多次運行工作交流，嘗試改變一些工作節點來建立更好的模型，得出的結果有理想的，也有不理想的。得出結果后，我們第一時間分析結果不理想的原因，消化從中學到的經驗，避免在以后的學習中出現類似的問題。
5實驗過程中遇到的問題及原因分析
導致結果不理想的最大原因應該是數據量不夠，歸根到底是我們查閱文獻資料的能力還有所欠缺。我們在前期收集數據時遇到的問題比較多，花費的時間也比較多，雖然能夠檢索到相關的文章，可是在閱讀和提取信息上有很大的問題，不能快速找到需要的信息，很可能遺漏了有用的信息。此外，因為ScienceDirect數據庫的文獻都是英文的，給我們的閱讀增加了很大的難度，我們積累的專業詞匯量明顯不足，很有可能是因為沒有完全讀懂文獻內容，收集了不符合實驗條件的數據，最后影響了建模。數據的處理多是借助軟件或網站來完成，我們對這些工具的運用還比較陌生，只能夠依葫蘆畫瓢地完成操作，對于軟件的功能應用缺乏全面的了解，不能做到靈活運用，遇到問題時缺乏獨立解決的能力，需要請教老師和學姐。同樣的問題也出現在了搭建工作流程上，我們能夠理解一個工作流程中每一步的功能，卻不具備獨立搭建一個能實現某一功能的流程的能力。在節點的設置上也有不足的地方，多存在嘗試的心理，沒有完全理解其意義和目的。
6收獲
參與一項創新項目，最大的收獲不在于研究課題取得的結果，而在于我們的思考方式的改變。比如在查閱文獻時遇到的種種困難，讓我們意識到自己的英語水平還有待提高，不能滿足于通過英語四、六級，要在平時多積累，注重語言的學習，特別是一些專業詞匯，這對以后的文獻閱讀有很大的幫助。當前中國的科研水平不斷進步，國內期刊的質量也在不斷提高，少年強則中國強，身為當代大學生，應該心懷大志，有所思考，承認不足，在創新的路上貢獻自己的一份力量。興趣來源于了解，在沒有參與大創之前，我們只是通過課本、網絡或是旁人介紹了解各個領域和研究方向，沒有切身實際的感受。只有真正參與其中，才能對一個研究從選題到實踐的過程有深刻的了解，真正激發我們對于科研的興趣，日后想從事科研工作的同學，也能有一個方向上的選擇。這也是課余生活的拓展，讓我們將在理論課上學到的知識運用于實踐，使我們對知識有更充分的了解，也可以將實際操作中學到的東西轉化為知識和經驗，運用到日后的學習中。其實對于藥物設計方向，當時處在大二藥物制劑專業方向的我們，并沒有系統地學習過相應的知識，但是通過這次大創的經歷，我們掌握了很多系統實用的知識，對我們來說，既是機遇又是挑戰。眾人拾柴火焰高。通過這次項目，我們的團隊協作能力得到了提高，一項工作，尤其是一項整個流程緊密聯系的工作，如何合理地拆分工作并分配到個人是尤為重要的。我們可以選擇自己最擅長的部分，將這部分工作出色完成；也可以選擇自己薄弱的部分，以增強自己的本領[4]。但每個人都需要盡職盡責完成自己的任務，遇到不理解或者理解不夠透徹的地方，要積極詢問同伴，防止出現疏漏。最后的整合工作需要小組成員之間有良好的溝通，集思廣益，完善整個工作的不足。在實驗過程中，每個人對每項工作的理解和掌握程度也有所不同，我們要相互學習、相互督促、相互促進，取長補短。這次大創的經歷，不僅豐富了我們的專業知識，也提高了我們的人際溝通交流合作能力。最重要的是，讓我們在項目中提升了自己。
參考文獻
[1]安勇.基于國家大學生創新性實驗計劃的思考[J].黑龍江高教研究,2010(6):137.
[2]劉景陶,劉映雪.計算機輔助藥物設計的原理及應用[J].科技創新與應用,2016(33):52.
[3]聶雪玫.對環糊精包合能力排序的MD/QM方法發展及應用[D].南京:南京理工大學,2015.
[4]曹峰,陳天宇,郝夏雨,等.在項目中提升自己———參加大學生創新項目的體會[J].科技資訊,2014,12(23).
作者:劉麗萍 李婷 廖承云 田成壯 劉桂霞 李衛華 唐赟 單位:華東理工大學藥學院
