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藥店辭職信范文1
[關鍵詞] 阿爾茨海默??；非治療藥物；新靶點；預防
[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）02（c）-0162-05
Research progress for non- treatment drug and new targets in Alzheimer disease
HE Ying WANG Chao WANG Decai
Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150086， China
[Abstract] With the development of Chinese population aging， Alzheimer disease has become the fourth largest causes of death in the elderly. Pathogenic factors and pathogenesis of Alzheimer disease is not yet clear， Pathogenesis is based on theories of β-amyloid （Aβ） deposition， tau hyperphosphorylation and neuronal degeneration and death and others. Most studies on AD focus on the treatment of the disease， especially for drug targets. However， because of the complexity and diversity of the cause， with further research， drug targets are constantly new discoveries. In this paper， the progress of non-treatment drug and new targets for Alzheimer disease resistance are reviewed.
[Key words] Alzheimer disease； Non- treatment drug； New target； Prevent
阿爾茨海默病（Alzheimer disease）――發病率最高的神經退行性疾病，發現并定義于1907年。隨著人口老齡化，我國的阿爾茨海默病患者達到600萬～1000萬人，其中60歲及以上患病率為4.2%。阿爾茨海默病的發病原因尚未明確，許多因素可引發此病，如遺傳、免疫、環境等。阿爾茨海默病的主要病理改變有出現老年斑、神經元纖維纏結和基底前腦膽堿能神經元丟失；其發病機制也眾說紛紜，以抗β-淀粉樣肽（β-amyloid，Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化和神經元變性死亡等學說為主。目前治療阿爾茨海默病的藥物寥寥無幾，批準上市的僅有5種。這些藥物主要是通過增強中樞神經系統的調節活動、減輕各種癥狀、延緩癡呆等途徑發揮治療作用。因此，近年來對阿爾茨海默病的非治療藥物及新靶點研究備受關注，試圖找出行之有效的治療藥物。本文主要就抗阿爾茨海默病的非治療藥物的種類、產生效果的可能機制及治療新靶點等方面進行綜述。
1 非專治阿爾茨海默病藥物的應用
1.1 專治糖尿病藥物的應用
阿爾茨海默病患者多數可發生糖尿病并發癥。阿爾茨海默病患者中，糖尿病的臨床確診率高于一般人群[1]。隨年齡增長，糖尿病患者出現記憶障礙的風險比非糖尿病患者高約2倍[2]。早期糖尿病患者并發阿爾茨海默病的風險率也呈升高趨勢?？挂葝u素抵抗藥物――羅格列酮，能夠改善阿爾茨海默病模型小鼠的學習和記憶能力[3]。該藥物對阿爾茨海默病患者的治療作用正在進一步驗證。二甲雙胍可激活非典型蛋白激酶C-CREB結合蛋白（aPKC-CBP）通路，進而促進人類或嚙齒類動物的神經發生以及與海馬有關的空間記憶的形成，而二甲雙胍能否成為治療神經系統疾病的藥物目前正在進一步研究中[4]。通過改進給藥方式和藥物易獲取性，改善了阿爾茨海默病患者的認知能力，如鼻腔噴霧給予胰島素（intranasal insulin）和皮下注射生長激素釋放激素（GHRH）[5]。
1.2 控制血管疾病類藥物
心臟病可能與輕度認知障礙性疾病相關，女性心臟病患者更為明顯[6]。輕度認知障礙包括語言、思考和判斷的障礙?？刂蒲芗膊】山档桶柎暮Ｄ〉陌l病風險，有研究指出[7]，在過去的15年里，研究人員已經發現了血管疾病與阿爾茨海默病的發病風險增加之間的關聯，血管疾病可以影響腦的血流量，為阿爾茨海默病發病提供條件。早期治療高血壓或可降低阿爾茨海默病發病風險并緩和疾病發展。Hajjar等[8]研究認為，ARBs能夠降低血壓，同時也可改善老年人的早期認知功能障礙。這是關于ARBs能夠改善認知功能障礙的首例研究。
1.3 丙種球蛋白
通過靜脈給予丙種球蛋白（Gammagard，Baxter），可以長期穩定阿爾茨海默病患者的病情。該結論源自于對阿爾茨海默病患者的認知、記憶、日常功能和情緒等多個方面的觀察[9]。
1.4 激素
通過激素不同的給藥時機可以控制阿爾茨海默病風險[10]。通過對1768名能夠確切提供1995～2006年絕經信息和激素治療使用情況的女性，共176名女性在隨訪期間發生阿爾茨海默病。統計結果顯示，凡在絕經5年內使用任何類型激素的女性，患阿爾茨海默病風險均降低30%，連續使用10年以上，該風險降低更顯著。絕經超過5年才開始使用激素的女性則患阿爾茨海默病風險未見降低。
1.5 治療銀屑病類藥物
小鼠試驗顯示，在給予類似藥物之后，能夠改善小鼠的短期記憶[11]，破壞腦細胞的蛋白質也呈減少趨勢。有研究者以免疫系統中兩個成分作為靶點，這兩種成分能夠使小鼠產生炎性反應，并可發展為阿爾茨海默病，給小鼠注射特異性抗體，每周2次。結果顯示，β-淀粉樣斑塊減少31%。針對于同一系統靶向作用的藥物已經進入臨床研究階段，但尚未在阿爾茨海默病患者中開展試驗。
2 阿爾茨海默病非治療藥物的作用新靶點
2.1 抗β-淀粉樣肽
阿爾茨海默病主要病理改變之一是老年斑，是由Aβ在細胞外過度沉積形成的。目前認為Aβ是阿爾茨海默病患者腦中的主要毒性物質，根治阿爾茨海默病的重點就在于如何減少腦中Aβ的總量。
Aβ是由海馬內淀粉樣蛋白前體（APP）裂解產生。淀粉樣蛋白前體是一種跨膜蛋白， 其裂解途徑之一是β分泌酶途徑。β分泌酶裂解APP產生一個大的可溶性的sAPPβ片段和一個小的C99片段，Aβ42是形成淀粉樣斑塊的主要成分，因其疏水性，更易于聚集形成淀粉樣蛋白[12]。腦內Aβ的主要降解酶是腦啡肽酶和胰島素降解酶[13]。正常情況下，Aβ能夠維持生成-降解的動態平衡，如果生成大于降解則多余的Aβ發生聚集和沉淀，形成阿爾茨海默病[14]。阿爾茨海默病患者腦啡肽酶和胰島素降解酶的表達水平較正常人低，因而提高腦啡肽酶和胰島素降解酶的活性可以促進Aβ的降解，減少腦內聚集的Aβ。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）可同時增強小膠質細胞內腦啡肽酶活性和細胞外胰島素降解酶活性。激活肝X受體（liver X receptors，LXRs），增加ApoE表達量，可使Aβ降解速度顯著提高。LXRs激動劑GW3965可以顯著減少Tg2576小鼠腦內Aβ聚集，改善記憶功能[15]。
2.2 基因水平
徐明明等[16]應用PCR-限制性片段長度多態性技術，病例-對照的關聯分析方法，對NEP基因rs3736187位點進行基因型和等位基因頻率分析。NEP基因型頻率和等位基因頻率分布，MCI組與對照組間差異顯著（P < 0.05），T等位基因攜帶者出現MCI的危險性高于C等位基因攜帶者（OR = 2.212，P < 0.05），男性之間和女性之間差異不明顯，女性MCI組與對照組間等位基因頻率分布差異顯著（P < 0.05）。研究認為NEP基因的T等位基因可能是輕度認知功能障礙MCI的危險因素之一，在女性MCI的發病中可能起重要作用。
載脂蛋白E（apoE）的ε4等位基因已被認為是引起阿爾茨海默病的主要遺傳因素，而擁有ε2/ε2或者ε3/ε3基因型的個體則鮮有阿爾茨海默病發病。apoE有兩個結構域，apoE4的兩個結構域之間的相互作用比其他亞型更為緊密，以至apoE4能夠引發許多病理反應。如果有一種化合物能夠解開apoE4兩個結構域間的相互作用，并引導apoE形成一個對人體更為有利的結構，則有可能從基因層面上徹底根治阿爾茨海默病[17]。
2.3 血脂代謝
流行病學研究發現，阿爾茨海默病患者血漿中的總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油均高于正常水平，而高密度脂蛋白則低于正常水平[18]。但也有研究者認為只有在中年時的總膽固醇升高才是誘發阿爾茨海默病的一個危險因素[19]。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）能通過降低血漿和腦脊液中膽固醇的水平減少Aβ的總量。Kurata等[20]發現阿伐他汀和匹伐他汀給藥5個月后，均能有效地減少阿爾茨海默病模型小鼠的老年斑形成，減輕腦中的炎癥反應，有效預防阿爾茨海默病發病。另一項調查研究發現，他汀類對阿爾茨海默病患者認知功能的調控具有雙向作用，初期給予他汀類藥物治療能夠有利于患者認知功能的恢復，即使在停藥后仍然存在此作用，但停藥后再次給予他汀類藥物則會加重其認知功能的損傷。使用三酰甘油可明顯降低小鼠的學習和記憶功能，損傷其神經細胞的長時程記憶，相反地，給予DHA則能改善阿爾茨海默病模型小鼠的認知功能，減輕脂質過氧化損傷。同時，DHA還阻斷了Aβ引起的tau蛋白磷酸化[21]。血漿Aβ會與三酰甘油富集的脂蛋白結合，如乳糜顆粒、極低密度脂蛋白和中密度脂蛋白。部分阿爾茨海默病患者雖然血脂水平正常，但存在餐后脂蛋白穩態失衡現象，這正是導致他們血漿Aβ增多的關鍵因素。
2.4 受體
2.4.1 GABA受體 研究發現阿爾茨海默病患者額顳皮層中GABA水平、GABA攝取部位和GABA（A）受體都明顯低于正常水平。通過細微精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE），發現阿爾茨海默病患者死前血漿中GABA水平的降低與意識狀態無關，但是ChAT/GABA的比值與意識狀態密切相關。在膽堿能感受器匱乏區域，通過降低GABA水平有可能促進乙酰膽堿的攝入。依他唑酯[選擇性GABA（A）受體調節劑]可通過激活GABA（A）受體，調節α-分泌酶活性，增加有益的可溶性APP小片段，減少Aβ沉積，達到抗Aβ引起的神經損傷。由此發現，抑制或激活GABA受體在某些特定情況下都能對阿爾茨海默病發揮治療作用。
2.4.2 煙堿受體 研究發現煙堿受體在人類發育和神經突觸可塑性發育中發揮重要作用，煙堿受體功能的下降或改變會引發神經功能障礙，如癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等[22]。Varenicline是迄今為止第二種獲FDA認可的非尼古丁戒煙藥物，也是一種選擇性的α4β2n AChR部分激動劑，它可以治療尼古丁成癮癥，也能提高患者的認知和學習能力。RNA干擾技術可用于減少α7亞型表達的SH-SY57細胞的存活率，使其明顯低于激動此受體亞型的細胞，因此認為α7亞型對阿爾茨海默病的病理改變具有保護作用。此亞型的表達廣泛分布于中樞神經系統和周邊神經系統，及某些非神經區域，能與Aβ相互作用。
2.4.3 5-HT受體 5-HT受體是一類G蛋白耦聯受體，能介導中樞神經系統的多種生理效應。動物模型研究顯示激活5-HT4受體能提高記憶功能，說明5-HT4受體激動劑可能對意識障礙疾病有益[23]。最近的研究還發現選擇性5-HT4受體部分激動劑RS67333能通過增加轉基因小鼠原代神經元sAPPα的分泌，進而抑制Aβ的產生。最新的數據還表明5-HT1A受體也涉及動物的意識過程，體內外藥理學試驗結果均提示新型的5-HT1A受體拮抗劑可用于治療意識功能障礙。
2.5 DHA和NPD1
二十二碳六烯酸（DHA）是哺乳動物新皮層和視網膜色素上皮磷脂酰絲氨酸的主要組成成分，是神經細胞存活的必需因子，已有研究確實DHA作為阿爾茨海默病患者的生物標志物，在阿爾茨海默病的發病過程中DHA的改變可能反映了機體代謝的改變[24]。在細胞模型和動物模型上，外源性DHA能減少Aβ的生成，并中和Aβ的神經毒性。DHA主要通過生成一個立體特異性的DHA衍生物――NPD1來實現其神經保護作用。NPD1可介導抗凋亡基因和神經保護基因的表達，下調Aβ的生成，并通過調控內源性抗炎信號，提高阿爾茨海默病患者腦中神經細胞的存活率[25]。
2.6 微管相關蛋白tau
有假說認為tau蛋白的翻譯后修飾過程可能與阿爾茨海默病相關，而且阿爾茨海默病的一個典型病理改變是tau蛋白的過度磷酸化，這預示著tau蛋白激酶抑制劑可作為一種新的阿爾茨海默病治療藥物[26]。鋰能夠抑制tau蛋白的磷酸化，在動物模型上的應用提示其良好的療效[27]。tau蛋白的磷酸化有多種激酶參與，不能確定真正導致了阿爾茨海默病的病理改變的磷酸化過程，這就限制了tau蛋白激酶抑制劑的進一步應用。其他針對tau蛋白靶點的治療方法還包括直接阻滯其聚集，或抑制其被caspase水解。過度磷酸化的tau蛋白會從微管上解離下來，并降低微管的穩定性，因此，可能通過研制微管穩定劑治療阿爾茨海默病。
2.7 減少毒物總量
另一種針對apoE、tau蛋白和APP的治療方案是在不靶向于特異的翻譯后修飾的情況下，減少它們的總量[28]。因為APP或tau蛋白的輕度過表達都會增加阿爾茨海默病發病的危險性，理論上可能通過降低這些神經毒物在神經細胞中的總濃度以降低阿爾茨海默病的發病率。同時，基因敲除技術發現，完全除去這些蛋白，不會影響動物的正常生活。具體療效仍需進一步研究。
2.8 氧化應激
有研究人員認為Aβ導致的氧自由基代謝紊亂是氧化應激與阿爾茨海默病患者腦細胞死亡之間的耦聯因子，因此抗氧化劑和自由基清除劑有可能減緩阿爾茨海默病的病變進程[25]。動物實驗發現，咖喱粉中的姜黃素的抗氧化和抗炎作用，能協助免疫系統清除阿爾茨海默病患者腦中形成的Aβ沉淀，對阿爾茨海默病也有較好的療效[29]。也可以通過提高機體防御自由基能力，改變內源性抗氧化酶結構，增強其穿透細胞膜的能力。
3 非藥物治療阿爾茨海默病的干預
健康的生活、飲食、體力和腦力鍛煉、戒煙、禁酒，均可降低老年阿爾茨海默病的患病風險[29]。除以上幾個方面外，與阿爾茨海默病風險相關的生活方式還包括社會互動[30]。
3.1 餐飲
健康餐飲有助于降低罹患阿爾茨海默病的風險。堅持攝入以蔬菜、水果、堅果、魚肉和禽肉等的人，罹患阿爾茨海默病的風險較低[31]。這是由于這些食物富含有助于降低阿爾茨海默病的患病風險的維生素、葉酸等營養成分。
3.2 運動
阻力訓練可改善老年女性認知功能障礙及可塑性。運動干預是通過阻力訓練治療輕度認知障礙的一個重要窗口。運動訓練是一項有益的干預措施，但并非所有類型的訓練都能達到治療效果。運動可預防阿爾茨海默病患者記憶減退[32]。
3.3 戒煙、禁酒
晚年酗酒可以導致認知能力下降。輕、中度飲酒對健康有益。第三軍醫大學第三附屬醫院和野戰外科研究所神經內科的研究人員觀察到，吸煙對阿爾茨海默病大鼠認知功能和海馬神經元病理變化的影響，指出：阿爾茨海默病大鼠吸煙后，加重認知功能損害和海馬神經元的損傷，膠質細胞變性更明顯[33-34]。吸煙過多的中年人罹患老年阿爾茨海默病的比例居高[35]。
3.4 保證睡眠質量
有研究表明，睡眠質量和多少能夠影響認知功能，睡眠過多或過少均能夠導致認知功能下降[33]。
3.5 非藥物治療六步法
約翰?霍普金斯大學的Gitlin等[36]提出了阿爾茨海默病非藥物治療六步法。包含以下內容：①行為篩查和采取預防措施；②描述外在表現的行為；③確定潛在的病因；④制定治療計劃；⑤確定非藥物策略的有效性；⑥確定是否出現新的行為癥狀。
阿爾茨海默病的治療是一個復雜的過程，目前針對阿爾茨海默病病理變化過程中機體生理生化指標乃至基因水平的變化規律正在開展大量的研究，由此研制的多種治療藥物也已進入各期臨床試驗階段，能夠通過認可的臨床效果好的藥物尚屈指可數。阿爾茨海默病的治療需要多種不同作用類型的藥[37]，大量的研究工作還需要更多的學者和研究人員參與其中，期待早日解除阿爾茨海默病病患的困擾。
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藥店辭職信范文2
騎車去
北京舉辦奧運會的那一年，馬扛扛剛大學畢業參加工作，雖然輾轉過不少地方，但也慶幸自己一直干著喜歡的文字工作。
然而，每天朝九晚五、日復一日的生活，讓他開始思考：除了工作，應該還有其它的事情可干。一次偶然間，他看到論壇里有騎著自行車去這樣的旅行活動，于是開始有意識地留意這方面的事情。
扛扛本愛旅行，在大學期間就曾為了去新疆，在建筑工地足足干了一個月活，也到過九寨溝、深圳等地。但是關于，他卻遲遲沒有出發，朋友問及緣由時，他總是說：“在我心里是一個神圣的地方，過些年，我會以自己認為一種特別的方式抵達！”而騎著自行車走川藏線，就是他認為的一種到達的特別方式。
從2008年下半年，扛扛就開始在網上尋找小伙伴、購買單車、制訂路線……雖然期間因某些事情被耽擱，但他要走的想法從未打消。終于在2011年6月15日，扛扛的夢想之旅正式啟程！
從成都騎車到達拉薩，行程2000多公里，歷時將近一個月?；貞浧疬@段旅程，扛扛說：“我幾度差點放棄，熱、渴以及餓都讓人處于崩潰的邊緣，我只是告訴自己，忍一會、再忍一會，就這么走過來了?！?/p>
這段騎行的旅程中，扛扛從一個白皙的青年變成了一個黝黑的小伙，他第一次體驗到什么叫上氣不接下氣的感覺，從折多塘到埡口的20多公里路竟走了4個多小時；當翻越業拉山，過怒江七十二拐，下到怒江江邊時，第一次發現原來騎自行車也會暈；最溫暖的一天是與幾個磕長頭的藏民共過午餐，雖然只是簡單的煮面片與藏茶，但卻很香……不管記憶里的日子多苦多難熬，當已成回憶時留下的只有美好和他訴說時的微笑。
開客棧，走起
2013年7月3日是扛扛在拉薩的客棧開業一周年的紀念日，他這樣寫道：“來拉薩一年了，我喜歡這里，不是因為我的客棧在這里，而是因為這里的安靜，還有這里可以抓住的藍天白云?！?/p>
第一次走完川藏線歸來，再次回到北京繼續北漂生活時，扛扛多少有些不適應，他還惦記著在騎行路上和幾位隊友商量開一家客棧的可行性?？赡墚敃r大家只是一說，而他卻記在了心里。一次和朋友聊天再次提及，第二天他便遞上辭職信，買張火車票跑到拉薩去考察去了，決定的很倉促，但扛扛似乎已經迫不及待了。
當幾經周折，終于跟房東簽下房子時，那一夜他失眠了，有些興奮，也有一些不安。興奮的是一種新的生活方式即將開始，不安的是開始之后該如何繼續。
面對剛接手的房間，怎么裝修？要準備多少房間？還需要添置什么等等問題接踵而來，而這都需要初來乍到的扛扛親力親為。
為了省些錢，扛扛一個人光著膀子在拉薩的烈日下干了許多個下午，將院子里足有一米深的雜草除凈。之后，他還租了拖拉機，去石材廠拉回邊角料、去山里拉沙、去河邊撿些石子把地縫填上。這些準備工作甚至讓他累得病倒，即便燒到三十九度半，還得一個人堅持去藥店買藥，等體力恢復后又開始新一輪的忙碌。連他自己都感慨：“有時候，人的潛力真的是無限的?！?/p>
所謂萬事開頭難，如今扛扛的客棧已有雛形，水電網絡也通了，經營許可證也辦下來，來自五湖四海的朋友也陸續入住，扛扛如釋重負。而他所期待的生活，也正在朝他招手。
淡季去“撒野”
在拉薩開客棧，有比較明顯的淡旺季之分。旺季的時候，扛扛認真做生意，也會幫客人們提供游玩路線，或者直接帶著大隊人馬一起出門；而在淡季，他則渴望滿世界亂竄，用他的一句話來說就是：“我是一個愛折騰的人?！?/p>
扛扛有輛摩托車，也是他旅行路上唯一的伙伴。他和這輛摩托車一起到過然烏、林芝、山南、納木措等地，而在這些旅行中，讓他印象最深刻的恐怕就是環游羊卓雍措（羊湖）。
有人說，羊湖之美，冠絕藏南。在第一次走進羊湖時，羊湖那深藍的湖水就讓扛扛震驚不已，他甚至在那里傻傻地看著眼前那一汪碧水直到天近乎全黑下來。也就是那次，環羊湖的想法在他心里扎了根。
環羊湖全程大概300多公里，是一條比較冷門的線路，于是扛扛就自己在地圖上做標識，設計了一條線路。給摩托車加滿油之后，他便帶上帳篷和睡袋出發了。
即便他提前做了不少功課，但也遇到無路可走的時候，反復折回。因當地人漢語水平有限，溝通有難度，于是他就索性跟著路上來往的摩托車走，雖然越走心里越沒底，但好在每次都能回到大路上。
一路上，扛扛走的大多是比較窄的浮土路、石頭路、搓板路，最擔心的就是輪胎出問題，所以每騎一段扛扛就會下來檢查輪胎。當路況特別差時，他寧愿推著走過去，以防萬一。
天黑的時候，他便開始留意路邊的草地，希望找一處能擋風的宿營地。因為10月份的羊湖晚上的風較大，氣溫也比較低。第一夜，他就是在湖邊的一處羊圈里度過的。羊湖的夜極其安靜，滿天的繁星似乎伸手可及，那夜他睡得很香。
在旅程的最后，扛扛還順道去了一趟卡惹拉冰川與乃欽康桑雪山，之后折回浪卡子，一路回到客棧。此行讓他印象最深的，就是從不同的角度看到了各種姿態的羊湖，背景是莽茫雪山，不同大小的島嶼凸立湖中，美麗絕色。如他所說：“雖然爛路讓人很難受，但一路的美景沖淡了勞累，我堅信我會再去！”
馬扛扛
職業：客棧老板
