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急救醫學進展范文1
關鍵詞：小反芻獸疫；病毒；疫苗
中圖分類號：S851.2 文獻標識碼：B 文章編號：1007-273X（2014）07-0063-02
收稿日期：2014-06-14
作者簡介：卯 嶺（1988-），男，貴州威寧人，助理獸醫師，主要從事農業技術推廣工作。
小反芻獸疫（Pestedes petits ruminants，PPR） 俗稱羊瘟，是由小反當獸疫病毒Pestedes petits ruminantsvirus，PPRV）引起的一種急性病毒性傳染病，主要感染小反芻動物，以發熱、口炎、腹瀉、肺炎為特征[1]。羊高度易感，牛、豬等動物也可以感染帶毒，野生動物偶有發生。該病具有高發病率和死亡率，對畜牧業構成嚴重的威脅。世界動物衛生組織（OIE）將其列為A類傳染病，在我國列為一類動物疫病。
1 病原學研究
1.1 病毒的生物學特性
小反芻獸疫病毒（PPRV）屬于副粘病毒科（Paramyxoviridae）麻疹病毒屬，該病毒屬于囊膜病毒，病毒顆粒外被厚約8.5～14.5 nm的囊膜，囊膜上有兩種纖突糖蛋白。病毒核衣殼由白（N）和磷蛋白（P）組成，呈螺旋對稱，螺旋直徑約為18 nm，螺距為5～6 nm，總長度約為1 000 nm。另外還有囊膜基質蛋白（M）、纖突糖蛋白（F）和H蛋白[2]。PPRV可以在MDBK、BHK21、Vero細胞上繁殖，同時也可以在山羊或綿羊的胎腎、人羊膜、犢牛腎和猴腎的原代或傳代細胞上生長繁殖，并且會出現細胞病變（CPE），一般會在接種細胞后1～2周才會看到病變。
1.2 病毒分子生物學特性
PPRV的基因組為不分節段的單股負鏈RNA， 分別編碼 6 種結構蛋白和 2 種非結構蛋白，依次是核衣殼蛋白（N）、磷蛋白（P）、基質蛋白（M）、融合蛋白（F）、血凝素蛋白（HN）、大蛋白（L）和 C、V 非結構蛋白。
N 蛋白由 N 基因含有的惟一1個開放閱讀框編碼的 525 個氨基酸殘基組成，分子質量大小約為 57.7 kU，在病毒中含量最高，是核衣殼的主要組成蛋白。N蛋白有4個主要的區域：氨基末段和蛋白中部I、Ⅲ的保守區以及易變異的Ⅱ區、Ⅳ區（C端）。N蛋白的主要作用是保護病毒RNA免受核糖核酸酶I的破壞，與RNA結合作為病毒轉錄的模板，被認為在病毒的復制和轉錄中起主要的作用[3]。
P 基因含有 3 個開放閱讀框，編碼的蛋白分子質量約為 54.9 kU，含有 509 個氨基酸， 它能與 N 和 L 蛋白連接，作為分子伴侶使 N 蛋白保持可溶狀態與 RNA 相連，同時是轉錄復合物的輔助因子。由于 P 蛋白屬于酸性蛋白并且具有較多的蘇氨酸和絲氨酸，能為轉錄后磷酸化提供較多的潛在位點，而這種磷酸化作用能增加整個分子的負電荷和分子大小，因此會造成 P 蛋白在聚丙烯凝膠電泳中的異常遷移。
M 蛋白位于病毒囊膜的內側，序列具有高度的保守性，分子質量約為 38 kU。M 蛋白在成熟病毒粒子從細胞內釋放的過程中起著關鍵性的作用，病毒缺失 M蛋白后就失去了感染細胞的能力。有研究表明 M 蛋白是以蛋白中部的 C 端和病毒囊膜相結合的.
F 蛋白又稱融合蛋白，是病毒表面的一種糖蛋白，屬于一型糖蛋白，含有 546個氨基酸，分子質量約為 59.31 Ku。F 蛋白能夠誘導細胞病變，導致細胞產生溶血素、細胞融合和啟動病毒感染，決定病毒感染的成功與否。
H 蛋白又稱吸附蛋白，是 PPRV 表面的另一種糖蛋白，由 609 個氨基酸組成，分子質量為 70 Ku，是最不保守的蛋白。H 蛋白具有血凝素，含有 T 細胞決定簇，與宿主細胞的特異性有關。
L 蛋白主要是通過 P 蛋白與病毒的轉錄、復制模板復合體 N-RNA 相互作用，從而構成白復合體，用來形成病毒的mRNA。
C 和 V的形成是由于 P 基因的閱讀框經移碼后造成的非結構蛋白。C 蛋白是最小的蛋白，V 蛋白可在干擾素通路和轉錄過程中發揮作用。
1.3 病毒致病機理
該病毒先通過口、咽上呼吸道上皮或扁桃體進入體內，在局部淋巴結增殖，減弱淋巴細胞的免疫力，進而擴散到淋巴組織中，之后經血液循環到達全身各處淋巴結、腸黏膜、呼吸道黏膜 ，導致淋巴組織壞死，免疫功能下降，最終引起繼發感染和支氣管肺炎。病毒粒子在 H 和 F 蛋白的協助下將核衣殼注入靶細胞，最終使病毒粒子與靶細胞融合。在病毒復制過程中需要多種聚合酶和復制酶，這些復制酶對病毒自身的 L 蛋白或其他多種新的蛋白有依賴作用，同時病毒的復制過程還包括 mRNA翻譯病毒多肽或蛋白的過程[4]。
2 小反當獸疫疫苗研究進展
目前該病尚無有效治療方法，發現病例應嚴密封鎖疫區，撲殺患畜，隔離消毒。對PPR的控制主要依靠疫苗，現有疫苗及免疫方法很多，效果差異也很大。
2.1 牛瘟弱毒疫苗
由于 PPRV 和牛瘟病毒（RPV） 之間的抗原相關性很強[5]，可用牛瘟 （RP） 組織培養的弱毒疫苗對綿羊、山羊進行免疫，產生的抗 RP 抗體能夠很好的抵抗 PPR 野毒株的攻擊，但是這種方法不利于全球牛瘟消滅計劃的實施。其主要缺點是：免疫動物僅產生抗 RPV 的中和抗體，而沒有抗 PPRV 的中和抗體。RPV和 PPRV H 基因序列分析表明，兩種病毒 H 蛋白氨基酸的同源性不足 60%，而相對比較保守的 F 蛋白同源性為 80%。因此，RPV 弱毒疫苗抗 PPR 的保護作用，可能由 F 蛋白提供，而該蛋白主要誘導細胞免疫應答。此外，RPV 弱毒疫苗免疫動物，用 PPRV 攻擊感染后，抗 PPRV 中和抗體呈升高態勢。這表明 PPRV 在免疫動物體內有短暫的復制過程，存在散毒可能性。
2.2 PPRV 弱毒疫苗
通過 Vero 細胞的連續傳代，成功研制了 Nigeria 75/1 PPR弱毒疫苗，該苗無任何副作用。由于 PPRV 對熱高度敏感，致使 Nigeria 75/1 疫苗的穩定性很差，不利于基層的運輸和使用。
2.3 PPR 滅活疫苗
用感染山羊的病理組織可制備同源的PPR滅活疫苗。但是，甲醛滅活的疫苗效果不佳，而用氯仿滅活制備的疫苗免疫山羊后血清抗體可以持續8個月。
2.4 重組亞單位疫苗
利用疹病毒屬的表面糖蛋白具有良好的免疫原性，重組桿狀病毒表達的 HN 蛋白能刺激機體產生體液和細胞介導的免疫應答，產生的抗體能中和 PPRV 和 RPV。國外學者在大腸桿菌中分別過表達了 PPRV 和 RPV的 N 蛋白，在無病毒 RNA 存在的情況下，能裝配成類似于病毒的核衣殼。純化的重組病毒核衣殼單劑量、無佐劑時即可誘導小鼠產生很強的抗原特異性 CTL免疫應答，而且 PPRV 和 RPV 間可交叉反應。
2.5 嵌合體疫苗
應用反向遺傳技術制備RP/PPRV嵌合體疫苗，即用PPRV的糖蛋白基因替代RPV疫苗表面相應的糖蛋白基因。這種疫苗不僅對PPRV具有良好的免疫原性，而且免疫動物血清中無特異的RP病毒ELISA抗體。
2.6 活載體疫苗
國外學者將 PPRV 的 F 基因插入羊痘病毒的 TK 基因編碼區，構建了重組羊痘病毒疫苗 recCapPPR/F，該重組病毒可抵抗 PPRV 強毒的攻擊感染，同時也能預防羊痘病毒的感染。重組羊痘活載體疫苗應是小反芻獸疫疫苗新的發展方向。
2.7 RNA 干涉技術
通過合成的小干擾 RNA（siRNA）作用于 N 蛋白基因的兩個區，導致病毒復制減少了 80%以上，通過實時定量 PCR 檢測病毒 RNA、流式細胞儀測定病毒蛋白的產生、CPE 評價病毒粒子的產生和測定病毒滴度評價 siRNA 對PPRV 復制的影響，證明 siRNA 分子有發展為 PPRV 和 RPV 治療劑的潛力[5]。
3 小結
PPRV 主要感染山羊和綿羊等小反芻獸，但是不同品種的羊敏感性有顯著差別。山羊比綿羊更易感，幼齡動物易感性較高，哺乳期的動物抵抗力較強。另外，豬和牛也可以感染 PPRV，但通常無臨床癥狀，也不能夠將其傳染給其他動物。一直以來小反芻獸疫的防治問題都沒有得到很好地解決，目前，我國的羊群的疫情監測及防治技術與發達國家相比還有很大的差距，很多疫苗和標準化試劑盒還是沿用國外產品，因此要求加強對PPR免疫機理和PPR疫苗的研究工作，加強PPR的防治與疫情監測技術的研究工作，開發出安全、有效、實用的疫苗及建立快速標準化檢測手段顯得十分重要。
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急救醫學進展范文2
Research, Merck Research Laboratories,
Rahway, New Jersey
Lene Lange, Department of Molecular
Biotechnology, Novozymes A/S,
Bagsvaerd, Denmark (Eds.)
Advances in Fungal
Biotechnology for Industry,
Agriculture, and Medicine
2004, 445pp.
Hardcover EUR 157.50
ISBN 0-306-47866-8
Kluwer Academic Publishers
Jan S. Tkacz, Lene Lange編
不斷完善的分子生物學技術為真菌研究和真菌產品的進一步開發提供了很好的技術支持。長期從事生物制品研究的美國科學家Jan S. Tkacz和丹麥科學家Lene Lange，以及其他的39位專家，系統收集了工業、農業、醫藥真菌相關資料，撰寫出版了本書，這對幫助真菌工作者了解世界真菌研究動態，促進真菌學科深層次發展具有重要意義。
全書包括四個部分和一個關鍵詞索引，各部分末尾均附有詳細的參考文獻目錄。第一部分遺傳學技術，包括4個小節：1．真菌實用分子分類；2．絲狀真菌基因組學；3．真菌生物技術的分子工具盒；4．農桿菌的轉化。第二部分特殊的（次生）代謝物質，包括4個小節：5．信息階段的真菌聚乙酰合酶；6．多功能聚乙酰合酶的其它功能；7．無核糖體的肽合成；8．類異戊二烯:基因群與化學問題。第三部分酶與綠色化學，包括5個小節：9.絲狀真菌的差異表達與蛋白分泌物；10.真菌蛋白的人工進化；11．生物催化與生物轉化；12．絲狀真菌的有機酸產生；13．真菌的風味與香氣。第四部分寄主與真菌的相互作用，包括3個小節：14.人的真菌病原物：分子生物學的作用；15．植物病原物與寄主的分子相互作用；16．木本共生菌根的結構與功能基因組。
本書作者結合自己的成功研究經驗，對真菌生物學與生物技術文獻和資料進行了系統的整編和強化。該書的重點不是一般的研究歷史回顧，而是選取典型的科學問題進行詳細的闡述，如：分子分類、基因組學、真菌分子生物技術工具、真菌分子互作、現代生化以及人工進化等。本書系統性強、取材新、具有明顯的時代特點，可供從事微生物學、生物技術研究和技術開發人員參考，也可供大專院校的教師和研究生閱讀。
謝明，副研究員
（中國農業科學院農業環境與可持續發展研究所）
急救醫學進展范文3
[關鍵詞] 納米診斷材料；納米醫藥；納米靶向藥物傳輸；環境響應性納米給藥體系
[中圖分類號] R446 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2013）02（c）-0025-04
作為醫學領域中的新興分支學科，納米醫學主要研究納米尺度的生命現象，從納米尺度來進行原來不可能達到的醫療和防治。這是因為當材料的結構基元尺寸小到納米量級的時候，其性能會有意想不到的變化；同時納米量級與生命物質的結構單元尺度相匹配，能更加有效的與生物體進行物質和能量交換，從而提高治療效果。納米醫學可分為兩大類：一是傳統分子醫學的延伸，即在分子水平上進行醫學研究，基因藥物和基因療法等就是代表性實例；二是把化學和材料領域的納米研究新成果引入醫學領域，如發展新型納米材料并用于疾病診斷和醫療等。很多納米材料都展現出誘人的醫學應用前景。這些新方法極大地促進了納米醫學概念的形成，吸引了眾多基礎研究和臨床實驗興趣。經過近二十年的大發展，納米材料用于診斷的方法學已日趨完善，國際上研究重點正逐漸轉移到使用納米材料進行疾病治療。國際上納米醫學發展標志性事件包括于2004和2005年分別新出版的專業期刊Nanomedicine、Nanomedicine：NBM Nanotechnology，Biology and Medicine和Int J Nanomedicine等。前些年曾有國內學者分別歸納過該領域進展，如納米技術在癌癥早期診斷和治療中的部分研究進展[1]，葉成紅等[2]歸納了納米技術在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等領域的研究進展。鑒于該領域發展很快，本文將納米醫學診斷與治療技術研究最新進展進行綜述。
1 納米診斷材料
癌癥早期精準檢測診斷對其治療具有重要的意義，目前，許多癌癥患者因種種原因未能在早期檢出，因而延誤了病情。以腸癌為例，我國早期臨床診斷率低于20%，超過80%患者確診時已發展至中晚期。如能發展更為方便靈敏的早期檢測方法，早治療，術后5年生存率可達90%以上。腫瘤發生是多種基因參與的結果，腫瘤的浸潤與轉移表達能夠用一套分子標志物來預測與表征[3]。腫瘤標志物的傳統檢測方法存在敏感性與特異性方面的問題。對于早期診斷來說，診斷靈敏度是其中至關重要的因素。利用納米粒子的獨特的光、電、熱、磁和力學性能，可以顯著增強檢測的靈敏度與特異性，納米技術推動了疾病診斷技術的快速發展。
目前，基于納米粒子的腫瘤疾病診斷技術主要包括早期腫瘤標志物檢測技術、活體動態多模式影像診斷技術等。例如，將能夠識別腫瘤細胞表面受體的特異性配體與納米粒子結合，待納米粒子與腫瘤細胞特異性結合后，利用物理方法如測試傳感器中的磁訊號、光訊號等，通過成像系統顯影，能夠對體內是否存在惡性腫瘤進行早期診斷。除了診斷功能外，利用納米診斷材料與腫瘤細胞結合的特性，進行腫瘤細胞示蹤與捕獲殺滅，實現診斷-治療一體化是腫瘤納米診斷治療技術的重要目標，也是本領域的研究熱點[4-5]。
量子點又稱半導體納米微晶體，直徑1～100 nm，是半徑小于或接近于激子玻爾半徑的一類半導體納米粒子。量子點具有一般納米微粒的基本性質如表面效應、體積效應和量子尺寸效應，在激發光的誘導下會產生熒光，具有寬的激發光譜、窄的發射光譜、可精確調諧的發射波長、可忽略的光漂白等優越的熒光特性，是一類應用于光學分子影像的納米材料，可以同時使用多種顏色的探針而不會發生波譜重疊現象。量子點被用作熒光探針用于細胞的標記和光學探針，特別適合于活體細胞成像和多組分同時檢測。為某些腫瘤的早期診斷提供一種新型分子診斷手段。同時，量子點又可以作為一種新型的光敏化試劑用于某些腫瘤光動力學治療?；衔锇雽w量子點尚存在毒性問題，最近發展的碳量子點具有生物相容性優異的特點，有望真正獲得臨床應用。
金納米粒子因為其獨特的表面等離子共振效應被用作光學造影劑和傳感器[6]，其具有良好的生物相容性和穩定性，尤其是具有較高的電子密度和X 射線吸收系數，在100 KeV下，金的吸收系數是碘造影劑的2～3倍，可用于腫瘤的診斷等。利用金納米顆粒結合雜交DN段，能夠很容易地穿透細胞膜進入細胞核與核內染色體結合，并具有較高的特異作用。碳量子點是2004年發現的一種新型碳材料[7]，與傳統量子點和有機染料相比，不僅擁有發光范圍可調，雙光子吸收截面大，光穩定性好，無光閃爍，而且碳材料毒性小，生物相容性好的優點，易于規模制備和功能化，價廉，是一種臨床應用前景很好的新型成像檢測納米材料。
2 藥物及基因納米傳遞體系
近年來藥物控制釋放技術的發展使給藥具有定時、定向、定位、速效、高效、長效等特點。為了實現這些靶向給藥、智能釋藥的要求，藥物控制釋放系統逐漸向小尺寸發展，這意味著生物醫用材料與納米技術的結合是這一領域必然的發展方向。目前大部分抗癌藥物是疏水性的，很容易被人體內的一系列排斥反應排出體外，如癌細胞的多藥耐藥和酶降解作用等。這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內，表面由納米粒子的親水層保護，這樣藥物便可被輸送到腫瘤部位等，從而起到有效治療癌癥的作用。目前臨床上使用的大多數抗癌藥物，由于缺乏靶向性和特異性殺死癌細胞的能力，導致在治療癌癥的同時對機體正常組織產生嚴重的毒副作用，已成為癌癥治療面臨的棘手問題和最大障礙之一。
通過將藥物納米化，可以顯著增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度，保護藥物或減少藥物被降解或清除，延長藥物發揮作用的時間，增加藥物對腫瘤組織的靶向性等。納米顆粒被動靶向腫瘤組織的能力基于腫瘤組織中發育不完善的多孔性脈管系統，后者為循環納米顆粒藉超通透和蓄積效應進入其中奠定了重要的結構基礎。目前只有Abraxane（paclitaxel-albumin bound）、Myocet（doxorubicin liposomes）、Doxil（doxorubicin liposomo-PEG）等幾種納米藥物進入臨床應用于患者癌癥治療[8]。納米藥物的形狀對納米給藥系統在血液中循環時間與穩定性存在顯著影響[9-10]。對比蠕蟲狀和球型膠束的血漿清除研究發現其形態對藥物的輸送過程及療效均有影響，肝脾對蠕蟲狀膠束的攝取能力非常低，因而其血液循環時間非常長，但蠕蟲狀膠束穿過腫瘤毛細血管的能力較差。一般納米藥物載體主要有兩部分：起載體作用形成囊泡的惰性組分和生物活性靶向基團。載藥量低是通常遇到的問題，如脂質體載藥量只有10%，為了實現增加載藥量，可將藥物分子直接作為載藥組分，這樣不僅可增加載藥量、減少了惰性組分所占比例，而且降低了給藥時的暴釋，如利用喜樹堿（camptothecin，CPT）疏水性，將其接上親水聚乙二醇（PEG）短鏈，形成雙親類磷酯大分子，該體系形成囊泡后，CPT載藥量可高達58%且無暴釋，其空腔中還可載入親水性抗癌藥阿霉素（Doxorubicin，DOX），這樣可高載藥量實現兩種抗癌藥同時負載，實現聯合化療，盡可能最大化殺滅癌細胞，減少復發和產生耐藥性機會，協同殺死癌細胞[11]。與此類似，還可將姜黃素（curcumin）接上PEG鏈，大大增加載藥量[12]。
3 靶向納米控釋給藥
克服耐藥性的方法主要有兩種：其一是多種藥物聯合化療，其二是使用多藥耐藥抑制劑逆轉腫瘤細胞的耐藥性，配合抗癌藥殺死癌細胞，這兩種方法都需要控制藥物在腫瘤細胞上定點、定量的精確作用，因此采用納米給藥并靶向傳輸是理想選擇，如何使藥物能夠高效地到達體內的靶部位一直是藥物控制釋放的一個關鍵問題。通過藥物傳遞系統可以將藥物運送到與疾病相關的特定的器官、組織或細胞。例如靶向到腫瘤、大腦、肝細胞、巨噬細胞等，可以提高靶部位的藥理作用強度并降低全身的不良反應，提高藥品安全性、有效性，是治療癌癥等疑難疾病的重要方法。
藥物的靶向釋放分為被動靶向和主動靶向。一定尺寸范圍的微米級、納米級藥物傳遞系統通常具有被動靶向性，被動靶向給藥系統對靶細胞并無識別能力，但可經尺寸效應到達靶部位進行釋藥。由于疏水性粒子在進入體循環時易被快速清除，如網狀內皮系統的巨噬細胞吞噬，從而影響藥物到達靶區，通過表面親水性PEG修飾等方法可以延長其在體內的循環時間。制備體內穩定性好的藥物傳遞系統是實現靶向給藥的關鍵點之一。主動靶向給藥系統則具有識別靶組織或靶細胞的能力。通過引入靶向基團可使納米藥物傳遞系統具有主動靶向能力，可以將藥物運送到特定的器官、組織或細胞，是治療癌癥等疑難疾病的重要方法。常見的靶向基團包括多肽、蛋白質類，如抗體及抗體片段、轉鐵蛋白等，維生素類如葉酸、生物素等，碳水化合物類如半乳糖等[13]。
葉酸是細胞所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉移反應。葉酸的細胞轉運通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體來完成。葉酸具有與葉酸受體的高親和力、低免疫原性、易于修飾、體積小、高度化學穩定性和生物學穩定性、高的腫瘤滲透性、以及低成本等優點，因此葉酸介導腫瘤靶向的研究得到迅速發展[14]。與單靶向體系相比，在納米粒子的表面同時引入不同的兩種靶向基團可明顯提高靶向效果[15]。
具有細胞靶向作用的多肽稱為靶向肽。研究最多的是對腫瘤具有識別能力的多肽[16]。例如酪氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸-精氨酸五肽YIGSR似的活性有效部分，可與癌細胞表面大量的層粘連蛋白受體識別，具有腫瘤細胞靶向性，另一方面，它通過競爭與腫瘤細胞的相應黏附因子結合，封閉了腫瘤細胞與體內正常細胞的細胞外基質和基底膜上層粘連蛋白結合的可能，抑制腫瘤的轉移[17]。
特羅凱（鹽酸厄洛替尼片）是2007年羅氏醫學部在中國上市的新型高效的靶向治療藥物，用于晚期非小細胞肺癌在既往化療失敗后的三線治療。這一藥物適用于所有非小細胞肺癌患者，是目前世界上唯一被證明能夠顯著延長非小細胞肺癌患者生命的靶向抗癌藥物，分別于2004年11月和2005年9月在美國和歐洲通過審批，用于化療失敗后的非小細胞肺癌的二或三線治療，在全球超過75個國家批準上市。Zhou等[18]對比特羅凱單藥與化療用于表皮生長因子受體EGFR突變肺癌患者一線治療的研究最優化方案，最終證實了接受靶向治療的有效率高達83%，患者中位無進展生存達13.7個月；而普通化療有效率僅為36%，患者中位無進展生存為4.6個月。
利用生物體內蛋白納米微結構作為藥物載體形成納米醫藥是很有意義的方向，有望得到理想的藥物傳輸系統。穹隆體存在于哺乳動物細胞的細胞質中，最大的穹隆體是核糖白復合物，其大小在100 nm以下。內部中空的穹隆體一般為桶形結構，可以封裝各種蛋白。由于自身是天然蛋白質，所以不會產生免疫應答。穹隆體可以定位細胞表面受體，并可通過微孔緩慢釋放藥物。利用穹隆體遞送藥物的難點在于如何將藥物封裝在穹窿體內。采用了納米小碟技術[19]，利用可與穹隆體結合的脂蛋白形成納米小碟的雙層脂膜，然后用不溶性的全反式維甲酸封裝穹隆體，進而解決了這一難題。這樣就把載有藥物的納米小碟裝入了穹隆體，從而屏蔽外部介質。由于穹隆體可以容納很多納米小碟，大大提高了局部藥物濃度。
4 環境響應性給藥納米體系
可以利用癌癥細胞和正常細胞組織微小的環境差異，例如癌癥細胞內外pH在5.0～6.8或溫度稍微高于體溫，改變聚合物分子鏈之間或者聚合物分子鏈與溶劑之間的相互作用，從而使其本身發生結構、形狀或者性能上的改變，來實現藥物對癌癥細胞的釋放而達到僅殺死癌癥細胞的目的。近年來，作為一種非常有效的抗癌藥物，硼替佐米（Bortezomib，萬珂）已經被批準應用于多發性骨髓瘤的臨床治療，且在治療初治或難治多發性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其他血液系統惡性腫瘤，因其擁有顯著的療效而受到越來越廣泛地關注[20]。由于硼替佐米分子上硼酸基團的存在，其可以與含有1，2或者1，3-二羥基的分子或者聚合物在中性或者堿性條件下實現絡合，并在酸性條件下可實現解絡合。這樣的pH依賴性的相互作用，已經利用并報道了含有苯鄰二酚基團的PEG對硼替佐米在pH=7.4或者堿性下的有效負載和在pH=5時的可控釋放[21]。含有雙硫鍵的給藥系統因二硫鍵對還原物質敏感，在藥物釋放領域具有重要意義，例如，當包載藥物的含二硫鍵給藥體系進入細胞時，二硫鍵會被細胞內谷胱甘肽酶還原而迅速降解[22]，釋放出藥物。含二硒長鏈藥物載體具有比含二硫基團的體系具有更為靈敏的氧化還原響應性，在很溫和的氧化（0.01%雙氧水）或還原條件下（0.01%谷胱甘肽）就可實現疏水二硒鏈段斷裂，使納米微膠囊解離并釋放包載的藥物，同時，很低劑量的伽馬射線（5 Gy）就能使二硒鍵斷裂，為獲得的化療與低損害放療聯合治療腫瘤提供了一種新途徑[23]。
5 結語
納米技術在預防與控制癌癥等疾病方面將大有作為，在納米醫學領域，待解決的問題主要包括以下幾點：一是如何拓展在藥物治療方面的用途，目前直接用于治療的納米微粒只有有限幾種，且集中在對癌細胞的殺滅研究，大多數納米材料的優良性能還沒有得到有效利用；二是開發方便耐用的醫用材料和藥物，用特定的納米復合結構和材料實現藥物的廣譜、速效治療；三是把納米技術和基因療法相結合，降低因基因載體選擇不當造成的排異反應。目前具有挑戰性的問題是如何提高體內靈敏度，以及消除潛在毒性。此外，納米材料與人體相互作用的長期后果還不清楚，納米醫學材料生物安全性越來越被人們重視，在設計材料的同時，其生物安全性成為研究工作首要考慮的因素[3，24]。隨著今后納米醫藥領域深入系統的研究，有望為許多疾病治療和診療進步提供新技術。
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急救醫學進展范文4
【摘要】 在細胞內部，當黏著斑激酶（focal adhesion kinase， FAK）受到細胞外刺激時，即被激活而發生磷酸化，磷酸化的FAK激活下游的因子而改變細胞行為。FAK是細胞內部重要的信號轉導分子，它在信號從表面受體轉導至細胞核過程中起到關鍵作用。這樣， FAK與細胞內多種分子相互作用，進而參與了多種細胞功能的調節，如細胞的擴散、遷移、細胞增殖、凋亡和細胞的存活，在法醫學上研究FAK也必將具有十分重要的意義。
【關鍵詞】 法醫病理學；黏著斑激酶；損傷；時間推斷
黏著斑激酶（focal adhesion kinase， FAK）是非受體蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase， PTK）的一種，主要分布在胞漿中，起著介導細胞黏附、遷移、生存及細胞周期調控等重要作用。FAK與其他信號轉導途徑的相互作用機制及其在細胞凋亡中的作用特點是近期研究的熱點，本文綜述FAK在組織損傷中的研究進展及其法醫學意義。
1 FAK的生物學特點
1.1 FAK的結構
FAK也稱pp125FAK， 1992年由Hank等從v-src轉染的雞胚成纖維細胞中克隆鑒定出來，因與細胞粘附關系密切，故命名為黏著斑激酶（FAK）。Pyk2 （ Protein-rich tyrosine kinase 2） 是一種富含脯氨酸的非受體酪氨酸蛋白激酶2，又稱細胞粘附激酶β（CAKβ）；相關粘著斑酪氨酸激酶（RAFTK）；Ca2+依賴性酪氨酸激酶（CADTK） 或粘著斑激酶2（FAK2） ，是FAK家族的新成員，分子量為116kD。
FAK可分為三個功能區：N-端區、激酶區和C-端區。其中C-端區的第856-1012位氨基酸構成黏著斑的定位區（focal adhesion targeting， FAT）是FAK結合到黏著斑（FAP）上必要的序列［1］。FAK有6個可磷酸化的酪氨酸位點，即Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861、Tyr925。C-端區還有兩個富含脯氨酸區域。Tyr397是主要的自主磷酸化部位，與Src家族直接作用。Tyr576和Tyr577是Src家族激酶磷酸化的主要部位。磷酸化的Tyr925可與生長因子受體結合蛋白2（growth factor receptor binding protein 2， Grb2）結合。Tyr407 和Tyr861可能是與其他SH2（Src-homology 2）蛋白結合的部位。位于C-端的兩個富含脯氨酸區：PR1和PR2，是含有SH3結構域的蛋白質的結合部位，如Cas（Crk-associated substrate）等。這些C-端區域都是FAK發揮信號功能的關鍵部位［2］。
1.2 FAK信號傳導通路的激活與細胞周期調控機制 Zhao J等［3］發現NIH3T3細胞中FAK突變體通過與內源性FAK競爭結合黏著斑處的信號分子（如Src），可導致細胞周期停滯于G1期，揭示FAK在調節細胞周期中的作用。同時應用cyclinD1啟動子熒光酶分析，證實FAK在轉錄水平調節cyclinD1表達?；罨腸yclinD與細胞周期蛋白依賴激酶4/6 （cyclin-dependent kinase4/6， CDK4/6）結合，磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白，導致原與去磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白結合的轉錄因子E2F-1/DP-1異二聚體釋放，激活與S期DNA合成相關基因的轉錄，使細胞進入S期。這樣，FAK參與完成一個細胞周期的調節。
整合素（integrin） 是一類重要的細胞表面受體家族，其與細胞外基質（ECM）配體結合后，促使黏著斑形成。整合素β1、β3和β5亞基的胞質端與FAK的N端區結合，從而引起FAK構象的改變，使激酶結構域處于活化狀態。同時，Tyr397自身磷酸化，消除了Src的自體抑制，活化的Src催化FAK的Tyr407、Tyr576、Tyr577和Tyr925磷酸化，使FAK完全活化，FAK與Src結合形成FAK/Src復合體后FAK被激活，激活的FAK一方面磷酸化樁蛋白（Paxillin）和Cas的酪氨酸殘基，通過接頭蛋白Crk的SH3區與C3G結合，而C3G是公認的Ras鳥苷酸交換因子，進入Ras途徑；另一方面，FAK/Src復合體導致Tyr925磷酸化，磷酸化的Tyr925處肽模體TENN可與另一種接頭蛋白Grb2結合，Grb2的SH3結構域可與另一種鳥苷酸交換因子SOS（son of seven-less）結合，進入Ras途徑 ［4］。由此可見，磷酸化FAK通過以上兩種途徑均可激活下游的因子，完成FAK信號傳導過程。
2 FAK信號傳導通路的法醫學意義
目前學者對FAK信號傳導通路研究，主要涉及中樞神經系統損傷、皮膚損傷和骨骼肌損傷等。FAK信號傳導通路在這些組織損傷中的作用特點與規律應用在法醫學上，具有十分重要的意義。
近年來，有關腦缺血再灌注損傷和腦創傷的研究較多，研究者認為細胞信號傳導參與調節中樞神經系統神經細胞的損傷。Ziemka-Nalecz等［5］建立沙鼠前腦短暫性腦缺血損傷模型，利用Western blot雜交法和原位酶譜法，發現傷后3h磷酸化FAK蛋白表達量升高，6h為表達高峰，其后開始下降；傷后3hFAK/p130Cas（一種接頭蛋白）復合體表達量上升，6h達到高峰，到72h降至基礎水平，正常對照組未見陽性表達。因此，損傷可使腦組織細胞內的FAK激活，作為早期細胞內參與這一應激反應的調節，其表達具有一定的時間規律性［6］，可將其作為一種客觀指標進行研究，用于法醫學鑒定中腦損傷時間的推斷。
皮膚損傷是法醫學實踐中常見的損傷之一，通過皮膚損傷推斷時間在法醫檢驗中占有很重要的地位。Roy等［7］發現在8周幼鼠背部皮膚切口周邊區內源性低濃度的H2O2誘導FAK雙位點（Tyr861＆Tyr925）磷酸化，其他位點對H2O2不敏感?；罨腇AK通過多種機制調節血管發生，如肌動蛋白應激纖維／黏著斑形成、加強血管內皮細胞屏障作用、促進血管內皮生長因子釋放及調節整合素敏感信號通路等，對皮膚損傷愈合起到了關鍵作用［8，9］。
骨骼肌損傷在尸檢過程中也極為普遍。Peng Xu等［10］利用FAK轉基因大鼠后肢骨骼肌缺血損傷模型，借助免疫組織化學和數量分析的方法，發現股動脈結扎4周后，FAK轉基因大鼠骨骼肌產生大量新生血管，并且與對照組有顯著性統計學差異［11］。骨骼肌損傷后再生是一個復雜的過程，包括衛星細胞的活化、遷移、溶解和損傷的肌纖維再生，血管內皮細胞中FAK大量表達能夠促進缺血損傷處血管的新生，有利于大鼠骨骼肌損傷后愈合［12，13］。因此，FAK的表達有一定的時間規律，可作為診斷肌肉損傷和推斷肌肉早期損傷時間的一項指標。
3 應用展望
在法醫工作中組織損傷較為常見，法醫學者長期以來一直致力于尋找損傷后短時間內出現的各種能推斷損傷時間的指標，尤其是生前損傷后存活時間短暫，損傷形態學改變不明顯，損傷時間難以確定的案例。以往多通過觀察生理反應和蛋白質定量檢測等方法推斷，但對傷后存活短暫，尤其傷后8h內存活時間的推測還有待于進一步研究。目前國內外有關FAK信號通路在組織損傷中的時間規律性變化的研究還較少，尤其在法醫學領域用于人體損傷時間的推斷有待于進一步的探討。FAK信號傳導通路在組織損傷后早期即激活。損傷后短時間內，FAK表達顯著且具有時間規律性。因此，FAK信號通路應用于法醫學上將有重要的意義。
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急救醫學進展范文5
【關鍵詞】 腫瘤抑素；腫瘤新生血管生成抑制劑；內皮細胞；αvβ3整合素
Advances of an inhibitor of tumor angiogenesis－Tumstatin
【Abstract】 Tumors cannot grow or metastasize without the recruitment of new blood vessels. Tumstatin is a C-terminal NC1 fragment of type IV collagen α3 chain that inhibits pathological angiogenesis and suppresses proliferation of endothelial cells and growth of tumors. Further studies suggest that tumstatin is an endogenous inhibitor of pathological angiogenesis. This review introduced the origin，structure and distribution of tumstatin; the biological activity of tumstatin; the mechanism of tumstatin and the relationship between tumstatin and matrix metalloproteinases; the futures of tumstatin.
【Key words】 tumstatin；inhibitor of tumor angiogensis；endothelial cell；αvβ3 integrin
新生血管生成，是指從既存的成熟血管形成新的毛細血管網絡的過程，這個過程對于脊椎動物的生理發育和損傷組織的修復是必需的，同時，許多疾病的病理過程都涉及到新生血管生成，包括腫瘤生長、心血管疾病、糖尿病性視網膜病變、銀屑病和風濕性關節炎等疾?。?～3］。1971年，Folkman［4］提出“腫瘤的生長和轉移都依賴于新生血管的生成”的觀點。迄今，大量研究表明，腫瘤及轉移物的生長、維持必須有新生血管提供氧氣和養料，運走代謝產生的有害物質，而且還以旁分泌形式刺激腫瘤的生長，促進腫瘤細胞進入血液循環，從而向其他組織器官浸潤轉移，如果能抑制新生血管的形成，腫瘤細胞將發生凋亡或壞死［5］。循此思路的研究，已有多種抑制新生血管生成的藥物用于抗腫瘤的研究，有的已經進入臨床研究階段，它們通過作用于遺傳上穩定，不易產生藥物抗性的內皮細胞來抑制腫瘤的生長。近來發現了一些分離于組織或體液的血管生成抑制物，它們是大分子蛋白的生物活性片斷，而大分子蛋白本身沒有表現出抗血管生成活性［6,7］。腫瘤抑素（tumstatin）是繼血管生成抑素（angiostatin）和內皮抑素（endostatin）之后，最新發現的源于人基膜Col IV的腫瘤新生血管生成的抑制因子，具有明顯的抑制腫瘤新生血管生成和誘導其內皮細胞調亡的活性［8］。本文重點介紹腫瘤抑素的來源、結構、活性區分布、生物學活性及其作用機制的最新研究進展。
1 腫瘤抑素的來源、結構和分布
血管基膜（VBM）是特殊的細胞外基質薄層組織，它不僅為內皮細胞提供機械和功能上的支持，而且在新血管的萌發階段影響內皮細胞的分化和增殖。血管基膜的組織主要依賴于Col IV組裝形成的網狀物。Col IV是血管基膜的主要成分，由六個獨特的基因產物α1-α6來編碼，并以不同或相同的α鏈組成三聚體，進一步形成網狀結構，為其他的生物大分子提供一個蛋白質支架。Col IV的每條α鏈都由三部分組成，即N-端的7S域、分子中間部分的膠原域和C-端非膠原域1（NC1）。 Col IV的六條α鏈形成被稱為前體的三股螺旋的組合。其中Col IV α3鏈具有組織分布的特異性，主要限于某些基膜，包括腎小球基膜、一些耳窩的基膜、眼晶狀體前膜基膜、Descemet’s膜、卵巢和的基膜以及肺泡毛細血管基膜和某些組織的毛細血管基膜［9］。腫瘤抑素，分子量為28kd，由244個氨基酸組成，包括Col IV α3的NC1活性區域的232個氨基酸和中間3股螺旋區C-端的12個氨基酸［10～13］。腫瘤抑素可能是由腎、肺和的基膜釋放的，這些組織富含特定的Col IV α3鏈?，F有的假說認為生理水平的腫瘤抑素是基膜重構的一種反應產物。近來的研究表明Col IV的α1和α2鏈也具有抗腫瘤的活性，其對應的蛋白分子分別為 Arresten 和Canstatin［14,15］。
2 腫瘤抑素的活性研究
腫瘤抑素的活性主要是利用它的重組人源蛋白來評估的，這些蛋白表達于大腸桿菌、畢赤酵母和人胚腎293細胞，還有一些直接分離于人基膜組織。腫瘤抑素能抑制人、牛和鼠內皮細胞的增殖，也引起由VEGF和FGF激活的內皮細胞G1期的停滯。腫瘤抑素還能誘導增殖的內皮細胞調亡，這與上調的caspase3（半胱氨酸蛋白酶蛋白-3）相關［8,10］。腫瘤抑素有兩個不同的活性區，分別通過不同的作用機制來抑制腫瘤的生長，其細節將在下文中作詳細介紹。Maeshima等人［11］通過缺失突變的方法證明腫瘤抑素的抗腫瘤新生血管生成活性位于被稱為Tum5的54－132位氨基酸。進一步研究證明，抗腫瘤新生血管生成活性區被定位于被稱為T7片斷的74－98位氨基酸，它具有與全長腫瘤抑素相同的抗血管生成活性［13］。全長的腫瘤抑素、Tum5和T7片斷在 Matrigel plug 實驗中都展示了顯著的抗腫瘤新生血管生成活性。它們能顯著的抑制PC-3人前列腺癌移植瘤的生長，而用內皮抑素作對照，則無顯著的腫瘤生長抑制，這些實驗表明在相等的摩爾劑量時，對小鼠的人前列腺癌移植瘤控制，腫瘤抑素至少較內皮抑素有效10倍。在C57BL/6小鼠786－O腎癌移植瘤模型中，腫瘤抑素及其Tum5和T7片斷同樣能抑制腎細胞癌的生長，誘導特定內皮細胞的調亡。為達到抑制腫瘤的生長，腫瘤抑素的藥理學濃度為每天2.5～10μl/ml［8～11］。人工合成的腫瘤抑素185－203位氨基酸組成的19肽（以下簡稱19肽）具有特異性抑制多型核白血病細胞活化的功能，具備這種功能要求在189－191位有三聯體－SNS- 氨基酸序列［16］。這種結構能特異性地與CD47/αvβ3受體結合，促進多種癌細胞粘附和趨化作用增強以及抑制腫瘤細胞的增殖。此外，該肽片斷在抑制黑色素瘤細胞遷移的同時也能抑制基質金屬蛋白酶－2（MMP-2）的活性，后一種作用是通過降低膜型基質金屬蛋白（MT1-MMP）和β3整合素的表達量來實現的［17,18］。19肽和包括此短肽的重組蛋白片斷對內皮細胞沒有明顯的抑制作用，但是卻顯示出了抗黑色素瘤細胞活性。這些結果表明腫瘤抑素具有潛在的抗腫瘤細胞的活性，但是只有當其進一步降解時才能釋放出這些活性片斷，或者是通過結構上的變化暴露出抗腫瘤的活性位點［6］。最近，在小鼠黑色素瘤模型中證明19肽能以構象依賴方式抑制小鼠體內腫瘤的生長，19肽的這種活性是通過下調基質金屬蛋白酶（MMP）和血纖維蛋白溶酶原來實現的，抑制了腫瘤細胞的增殖，減少了細胞的浸潤性。一個更短的七肽CNYYSNS(185-191)具有和19肽相同的生物學活性，3-D結構顯示七肽中的YSNS(188-191)區的β－turn對生物學活性有重要作用。與此對照七肽DNYYSNS雖然和七肽CNYYSNS(185-191)只是第一個氨基酸的不同，前者為D,后者為C，但是前者在YSNS位點則不能形成β－turn，缺少抑制腫瘤活性，說明腫瘤抑素在此區的抗腫瘤活性是構型依賴性的，YSNS位點形成β－turn是其活性所必須的構型，這些肽片段通過與αvβ3整合素的作用，能有效、特異地抑制黑色素瘤細胞的增殖，進一步驗證了Maeshima等人發現［19］。腫瘤抑素在兩個不同的位點與受體αvβ3結合，分別是Tum5 和19肽所對應的位點［10,20］。Tum5和19肽都可與內皮細胞和黑色素瘤細胞結合，但Tum5只抑制內皮細胞的生長。與此相反，19肽卻只抑制黑色素瘤細胞的增殖［10］。腫瘤抑素的兩個結合位點都是以RGD(Arg-Gly-Asp)基序非依賴性方式特異性地與受體αvβ3結合的［10,20］。但是最近研究表明腫瘤抑素N端三股螺旋區中的RGD位點對于和αvβ3整合素的結合也有一定的作用。全長腫瘤抑素與αvβ3整合素的結合能力要比這兩個片斷與αvβ3整合素的結合能力強10倍，這說明這兩個結合位點以外的結構或構型對于與整合素的結合也非常重要［21］。腫瘤抑素在功能上作為腫瘤病理新生血管生成的抑制劑，但對生理新生血管生成卻沒有什么影響，因為這兩種新生血管在表達β整合素上有不同。Hamano等人的試驗證實在增生腫瘤中的血管和毛細血管上有40％表達αvβ3整合素，在每個細胞上，可以有多達幾萬個αvβ3受體，然而在愈合的皮膚傷口和再生肝臟的血管中沒有發現αvβ3整合素的存在，正是這些αvβ3整合素表達量的顯著差異，導致了腫瘤抑素抑制新生血管生成作用的明顯不同。αvβ3是腫瘤抑素的結合受體，在對β3缺陷小鼠進行的Matrigel plugs試驗中，腫瘤抑素并不能抑制新生血管的生成。而 Col IV α3缺陷小鼠，即缺乏腫瘤抑素的小鼠，腫瘤抑素卻能加速病理血管生成和腫瘤的生長。這些研究說明腫瘤抑素是一種特定的病理血管生成抑制劑，而對于生理性血管生成（包括發育和修復相關的血管生成）沒有影響［22］。腫瘤的發生、發展可能是由促血管生成因子和抑制血管生成因子的相對水平決定的，正常生理情況下，兩者處于一個平衡狀態。當由原位瘤轉化成惡性腫瘤時，可能涉及到新生血管形成的一個轉變，因此，基因調控生理水平的內源性血管生成抑制劑可以作為一個腫瘤生長的檢驗點，可以用來防止原位瘤到惡性腫瘤的轉化。由于這種原因，Col IV α3鏈缺陷小鼠Lewis瘤加速生長。當給小鼠補充重組的腫瘤抑素使其濃度達到正常生理濃度時,增加的腫瘤生長速度被停止［22］。最近研究也表明腫瘤抑素能夠阻止早期糖尿病腎病中的腎小球肥大。這可能是由于糖尿腎小鼠體內的血管內皮生長因子（VEGF）、酪氨酸激酶受體1（Flk-1）和促血管生成素-2(Ang-2)的過量表達被腫瘤抑素所抑制造成的［23］。
3 腫瘤抑素的作用機制
腫瘤抑素是通過與內皮細胞表面的αvβ3整合素結合發揮作用的，整合素具有胞外基質結合能力和調節細胞行為的能力。腫瘤抑素與整合素的結合，可中斷內皮細胞與基膜之間的信息聯系，引起內皮細胞的凋亡、基膜降解，從而破壞內皮細胞的遷移、增生和存活。這種生物活性對于抑制新生血管生成和腫瘤細胞的生長具有重要的意義。研究表明19肽的直接抑瘤活性是通過與αvβ3結合并激活FAK和PI3K而體現的，PI3K激活細胞內腺苷酸環化酶，使cAMP水平增加，導致抑制黑色素瘤細胞的增殖和遷移［17］。而 Maeshima等人的研究證實腫瘤抑素的抑制腫瘤新生血管生成活性則與上述機制不同，而是通過特異性抑制內皮細胞蛋白的合成來實現的。腫瘤抑素與αvβ3整合素相互作用，抑制FAK、PI3K、蛋白激酶B/Akt和mTOR（mammalian target of rapamycin）的活性，從而降低了真核起始因子4E的磷酸化，在翻譯的過程中，真核起始因子4E無法與4E結合蛋白1分離，導致帽子依賴型蛋白的合成受到抑制［12］。這些結果揭示了腫瘤抑素對內皮細胞的選擇性機制，通過與αvβ3整合素的相互作用抑制內皮細胞蛋白的合成來實現的。現已知道內皮細胞與固定的血管內皮生長因子（VEGF）相粘聯是通過αvβ3和α3β1，以及其他的αv整合素來介導的，而不是通過VEGF受體來介導的。所以腫瘤抑素通過抑制內皮細胞和固定的VEGF之間的粘連和通過與整合素αvβ3的結合，誘導了細胞的凋亡。雖然腫瘤抑素和內皮抑素都是源于基膜膠原蛋白NC1域的抗血管生成分子，但它們只有14％的氨基酸同源性，試驗證明兩者通過不同的信號通路。內皮抑素是通過與內皮細胞表面α5β1整合素的結合，導致抑制Ras/c-Raf/p38/ERK1分裂素激活蛋白激酶途徑，而腫瘤抑素則是通過與αvβ3結合，抑制PI3K/Akt/mTOR介導的帽子依賴型翻譯［12,24］。
4 腫瘤抑素和MMP
在MMP抑制劑和基因缺陷小鼠的研究中證實，MMP是一種腫瘤新生血管生長的正調控因子，MMP參與動員VBM上潛伏的VEGF, 通過消化基膜上Col I和Col IV 等物質來幫助內皮細胞（EC）進入腫瘤基質。尤其是MMP9, 能增加血管基膜上VEGF的生物活性, 成為血管生成的一個正向開關。但是，近來研究發現MMP對腫瘤血管生成也存在負調控作用。能降解基膜并生成具有抗血管生成活性的蛋白片斷，例如血管抑素、內皮抑素和腫瘤抑素等。MMP-9是效率最高的從 Col IV 切割下腫瘤抑素片斷的酶，MMP-2、MMP-3和MMP-13也能釋放出腫瘤抑素，但是效率不如 MMP-9。與野生小鼠比較，MMP-9缺陷小鼠血液中的腫瘤抑素水平下降，正常和缺陷小鼠中的濃度分別為141+21ng/ml，350+24ng/ml，腫瘤在MMP-9缺陷小鼠中生長更快,這些結果表明MMP，尤其是MMP-9, 是腫瘤血管生成的一個負調控因子［22］。綜上所述，MMP-9可能參與腫瘤血管形成的雙向調控。在早期可促進血管的生成，引起基膜的破壞，內皮細胞的遷移，導致了腫瘤生長的起始；同時，通過生成腫瘤抑素等內源性蛋白片斷來抑制腫瘤的生長。
5 腫瘤抑素的研究前景
腫瘤抑素以其抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的雙重作用機制使其成為極具潛力的抗腫瘤藥物。與普通的抗腫瘤藥物相比，具有如下優勢：（1）副作用小。腫瘤抑素屬于內源性蛋白小片斷，進化的證據表明，已經存在60萬年，這樣高度保守的分子通常不會產生毒性。（2）不會產生藥物抗性。腫瘤抑素直接作用于血管內皮細胞，而不是作用于易變異的腫瘤細胞。而內皮細胞基因相對穩定，所以產生耐藥的機會小。（3）高特異性。腫瘤抑素特異性的抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。（4）阻斷一條血管可殺死一片腫瘤組織，其結果具有放大作用，在阻斷血管的同時可以阻止腫瘤的轉移。腫瘤抑素在藥理水平上展示出抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤生長的活性，但其在生理水平的作用仍不完全清楚。將來的研究寄希望于對其機理活性的更進一步的研究。對腫瘤抑素的作用機理的研究證明其是一種類似于P53的抑癌基因，可考慮將其基因注入體內，用于體內基因治療，使血液中的腫瘤抑素保持一定的含量，從而抑制腫瘤的生成。αvβ3是近來研究很多的一個腫瘤新生血管上較理想的靶位點［25］，由于腫瘤抑素具有與其特異的結合能力，因此用放射性同位素標記腫瘤抑素，進行腫瘤的放射性受體治療和腫瘤的放射受體顯像，發揮放射性核素和腫瘤抑素的雙重作用，很可能是值得重視的研究方向。
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急救醫學進展范文6
[關鍵詞] 研究生教育；產學研聯合培養；醫院
[中圖分類號] R05[文獻標識碼] C[文章編號] 1673-7210（2014）05（b）-0130-04
Discussion on promoting the development of postgraduate education by cooperative cultivation in the hospital
LONG Li1 KONG Jianqiong2
1.Research and Education Center, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China; 2.Hypertension Diagnosis and Treatment Center, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
[Abstract] This article takes the People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region for an example, in order to discuss the main aspects of postgraduate cultivation including postgraduate management, hardware facilities, tutors and postgraduate training mode. Through the changes of postgraduate cultivation in the hospital, it is illustrated that cooperative education can promote sound postgraduate management system, teaching infrastructure, teaching staff construction and training mode reformation. Thus the quality of postgraduates is improved effectively, who become the high-level innovative medical talents of adapting to the social and economic development. Furthermore, postgraduate education of the hospital is promoted by cooperative cultivation.
[Key words] Postgraduate education; Industry-university-research cooperative education; Hospital
新疆維吾爾自治區人民醫院（以下簡稱“我院”）是集醫療、教學、科研、預防保健和社區服務為一體的大型綜合性“三級甲等”醫院，已有十余年培養研究生的歷史。醫院于2010年10月被新疆維吾爾自治區教育廳、科技廳等多部門聯合批準為首批自治區產學研聯合培養研究生示范基地（以下簡稱“基地”）。產學研聯合培養研究生是社會經濟發展的產物，有利于整合教育資源，培養適應社會發展需要的創新性、復合型、應用型高層次醫學人才，同時也為醫院研究生教育工作的發展帶來了機遇和挑戰。
1 健全研究生管理體制
加強研究生教育管理和提高研究生培養質量是一個系統工程，需要各研究生教育管理部門在權責明晰、制度規范的基礎上不斷創新管理體制[1]。研究生教育在我院的建設和發展中具有戰略地位，院領導高度重視此項工作，不斷健全管理體制，保障產學研聯合培養研究生的順利開展。醫院設立臨床教學指導委員會，對臨床教學發展、改革和管理進行咨詢指導、評議審議和監督檢查。在高等院校的學位評定委員會下設立學位評定分委員會，作為醫院學位工作的領導機構，開展醫院研究生學位評審工作。結合我院特色及國家、大學的研究生培養要求，醫院制訂了研究生管理規章制度和研究生培養規范。隨著研究生招生規模的不斷擴大，醫學研究生培養通常采取校院二級管理模式。大學宏觀管理，下放權利，賦予醫院培養研究生的主要職責，使得醫院研究生培養的自相應加大。我院充分發揮主觀能動性，在院內采取“三級管理，分工負責”的研究生教育管理模式，即通過醫院―教研室和科室―導師三個管理層面完成醫院的研究生培養管理工作。醫院指定1名副院長負責領導研究生教育工作，下設科研教育中心，配備高學歷專職研究生管理人員，并成立20個教研室，固定教研室和科室兼職研究生秘書，使研究生培養工作能夠規范、有序的開展。導師則從思想道德教育、理論學習、臨床能力培訓、教學實踐、科學研究等方面對研究生進行全方位、全過程的教育和指導。為提高研究生教育管理效率，醫院和大學正在建設校院研究生二級管理網絡信息平臺，平臺將有利于在管理人員、導師和研究生中實現信息共享，加強彼此溝通。
2 改善教學基礎設施
硬件是研究生培養質量的物質保障，自我院被批準為“產學研聯合培養研究生示范基地”以來，政府、大學和醫院十分重視基地教學基礎設施建設，加大經費投入，完善教學環境，為研究生提供良好的生活和學習條件。改善研究生住宿環境，實行免費住宿和宿舍免費上網，使研究生在宿舍即可進入醫院圖書館信息檢索系統。加強醫院圖書館建設，增加館藏書量，改善文獻檢索室和電子閱覽室環境，與安徽醫科大學圖書館、醫學圖書館建立圖書資料數據信息共享平臺，為研究生提供良好的學習環境。給每位導師配備教學專用筆記本電腦，以供研究生使用。在臨床科室設立示教室和多媒體會議室，為研究生教學實踐提供場地。購買臨床教學設備，建立臨床技能培訓中心和臨床能力模擬考核基地，設立模擬病房和模擬門診，滿足研究生臨床技能培訓和考核的需要。醫院臨床技能培訓中心建筑面積7860 m2，重新規劃改建后的臨床技能訓練室有15間，擁有體格檢查模型、急救模型、穿刺模型等多專業多技能模擬訓練模型，可同時接受120人培訓和考核。醫院還為研究生免費開放臨床醫學研究中心，并多渠道籌措資金加強各級實驗室和研究所的建設，與國內外多所高校及科研機構共享實驗室和科研合作平臺，為研究生的科研訓練創造條件。
3 加強師資隊伍建設
研究生教育的發展除靠硬件設施外，更重要的是人才軟件。導師隊伍是切實保障研究生培養質量的關鍵因素,對于提高研究生創新能力起著十分關鍵的作用[2]。我院現有博士生導師13人，碩士生導師93人，他們是研究生培養的第一責任人。大學重視基地師資隊伍建設，制訂基地導師遴選條件和管理辦法，在導師遴選中不但突出專業技術能力、教學經驗和學術水平，而且注重思想道德素質。我院被批準為基地后，新增兼職博士生導師6名及兼職碩士生導師36名，其中65％為科室主任或副主任，平均年齡為41.8歲，45％的導師有博士學位，具有外校學緣的導師占39％，說明新增導師隊伍年齡、學歷和學緣結構較合理。導師的學術造詣、教學技巧、醫德醫風以及人格魅力對研究生的成長具有潛移默化的影響[3-4]。為加強導師隊伍建設，提升導師指導水平，提高研究生培養質量，大學和醫院定期舉辦導師培訓會。通過專題講座、座談交流等形式多樣的導師培訓會，使新增導師明確自身職責和研究生培養體系，使老導師把握研究生教育形勢，轉變培養觀念，充分發揮導師在研究生培養中的主導作用。醫院建立了以動態評估和激勵機制為核心的導師隊伍管理體制，對導師的學術貢獻和研究生培養業績做出及時、公正、合理的評價，獎懲分明，打破導師終身制，激發導師教書育人的積極性，推動基地研究生教育質量的提高。此外，醫院還重視導師梯隊建設，在研究生培養中實行導師小組負責制和副導師制，將臨床能力強、有科研創新意識和帶教熱情的年輕教師吸納到導師小組和副導師中，通過協助指導研究生積累經驗，不斷完善自我，成為導師遴選的后備庫，保證了醫院導師隊伍的可持續發展。
4 改革研究生培養模式
自2009年開始，以擴大招收應屆本科畢業生為主的全日制專業學位研究生規模為標志，我國研究生教育開始進入結構調整與質量提升階段[5]。而且，全球醫學教育改革也提出以系統為中心，確立醫學生崗位勝任能力要求[6]。為順應醫學教育改革的要求，提高專業學位研究生的培養質量，使醫學生畢業后能很快勝任臨床醫生崗位的需要，醫院利用臨床資源優勢，轉變教育理念，更新教育方法，積極探索有利于基地研究生教育發展的專業學位研究生培養模式，培育社會需要的高層次醫學人才。
4.1 組織研究生崗前教育和專題教育
崗前教育是研究生綜合素質培養的前奏，是基地研究生培養不可或缺的重要環節，包括入院教育和入科教育。入院教育由研究生管理部門組織實施，內容包括醫院人文教育、規章制度和培養模式、醫德醫風教育、醫療安全和法律法規、醫院感染注意事項、醫療文書書寫規范、科研選題和設計、計算機信息技術、臨床實踐能力等，考核合格后進入臨床科室。入科教育由臨床科室組織，內容形式多樣，主要包括科室概況、規章制度、職業道德及醫療活動中的注意事項等。通過規范化、制度化的崗前教育，提高研究生的綜合素質，使其盡快熟悉醫院環境，進入角色，適應臨床學習和工作。
除集中的崗前教育外，醫院還為研究生舉辦各類專題教育講座。醫生面對的是社會人，不但要治療軀體病痛，而且要撫平心理疾患，對患者進行人文關懷，為其提供人性化的醫療服務。因此，醫院加強了對研究生人文社科知識的教育，定期開展醫患溝通技巧、心理知識、倫理知識、醫院文化等講座，使研究生得到全方位的培養，塑造其人文精神，提高其職業素養，成為社會需要的復合型高級人才。
4.2 加強研究生臨床能力培養
臨床能力培養是臨床醫學專業學位研究生教育的重點和基礎環節，其強弱是衡量研究生培養質量的硬標準[7-8]。而且，臨床能力培養也能突出基地培養研究生的特色優勢。我院是原衛生部住院醫師及?？漆t師培訓定點醫院，有開放床位2750張，設分院2所，社區門診部1個，年門診診療人數170萬余人次，年出院患者12萬余人次，年手術7萬余例，病源充足，能為研究生臨床能力培養提供豐富的資源。專業學位研究生臨床能力培養包括臨床實踐能力和臨床思維能力培養，分為二級學科輪轉和?？婆R床能力強化訓練兩個階段。近兩年，我院招收的研究生50％以上是應屆本科畢業生，他們臨床能力相對薄弱，教研室和導師針對每個研究生的具體情況制定輪轉計劃，實行因材施教。醫院為確保研究生臨床能力培養質量，每個臨床科室設研究生教學秘書負責其日常管理，由臨床業務能力強、主治醫師以上職稱的高年資醫師擔任研究生帶教老師，使研究生在輪轉期間也有專人負責。科室帶教老師重視研究生臨床能力培養，輔導研究生采集病史、體格檢查、閱片、檢查報告單分析、診療、病歷書寫，采用專業知識講座、教學查房、病例討論、手術操作演示等方法，對研究生進行充分、系統、規范的臨床綜合能力培訓，促使其把書本知識轉變成臨床實際工作能力。醫院還限制研究生管床位數量，使其能精學細學，不致成為科室的免費勞動力。臨床能力考核是檢驗研究生臨床能力培養效果的關鍵，分為出科考核、階段考核和畢業考核，采取理論考試、實踐操作與口試相結合的考核方式。出科考核通常在本科室完成，而階段考核和畢業考核分別在醫院和大學的考核基地完成。為保證考核質量，醫院建立健全相關考核制度和標準，將考核貫穿于專業學位研究生臨床能力培訓的全過程，以此檢驗研究生的能力水平和教師的帶教水平。醫院每年還組織研究生進行臨床能力專題培訓、參加臨床技能大賽，以此促進研究生臨床能力的提高。
此外，在新疆維吾爾自治區衛生廳和新疆醫科大學研究生學院的大力支持下，我院從今年開始在部分研究生中試點臨床醫學專業學位研究生培養和住院醫師規范化培訓接軌，這為研究生臨床能力的提高和成就未來高素質的臨床醫學人才開辟了一條新路徑，也促使醫院不斷加強研究生臨床能力培養。
4.3 重視研究生教學能力培養
教學能力培養對于研究生綜合能力的提升具有較大的促進作用，可以幫助研究生建立更加系統完整的醫學知識體系，對提升臨床能力具有輔作用，對提高培養質量至關重要[9-10]。長期以來，醫院忽視了對醫學生教學能力的培養，致使研究生畢業后不能對下級醫師進行業務指導，不會進行臨床示教和講課。醫學是一門傳承并不斷創新的學科，教學能力的培養不容忽視，只有具備良好教學能力的醫師才能使醫學教育得以延續。成為基地后，醫院重視了研究生教學能力的培養，通過各種方法使他們掌握醫學教學工作的實際技能。醫院要求研究生的教學實踐必須在聽課、集體備課、撰寫教案試講后進行。教學形式多種多樣，可以在導師的指導下參與本科生的臨床見習和實習，講授示教課程，進行教學查房，進而組織簡單的病例討論；也可以參與科室的小講課、通過講授臨床理論課程等形式完成?；剡€采取觀摩教學、示范教學、教學比賽、教師聽課等方式提高研究生的教學能力。另外，對研究生教學能力的考評也勢在必行，有待在今后的教育實踐中逐步建立。
4.4 研究生結合臨床進行科學研究
高水平臨床醫師的培養，不僅包括醫學理論知識和臨床技能的培養，還應該包括臨床研究能力的培養[11]。無論是科研思維的建立，還是創新思維的培養，都離不開一個有利于研究生學習和鍛煉的環境[12]。醫院著力構建以臨床應用研究為主、應用基礎研究為輔的科技創新體系，加速科研成果產出、轉化和應用。我院擁有1個國家博士后科研工作站、5個國家及自治區級醫學中心、8個自治區級醫學研究所，這為研究生科研創新搭建了良好的平臺。2013年我院研究生參與科研項目32項，發表核心期刊論文167篇，獲得科技進步獎12項。研究生創新主要體現在科學研究中，科研訓練是研究生教育中的一個重要環節，專業學位研究生也需要臨床研究訓練[13]?；貍戎匮芯可蒲谢竟Φ挠柧毢涂蒲谢痉椒ǖ恼莆?，要求專業學位研究生論文選題結合科室特色和優勢，以解決臨床實際問題為出發點，有針對性和可操作性，避免與臨床實踐脫節。課題來源廣泛，類型多樣，涉及疾病的病因、診斷、治療、預后等，包括調查研究、經驗總結、隨訪研究、實驗研究等。經常而廣泛的學術交流促進醫院的科研發展和人才培養[14]?；匮芯可诳蒲杏柧毜耐瑫r，還要參加學術會議交流，參與研究生學術論壇，開闊學術視野，拓寬科研思路，激發創新潛能。而且，我院還鼓勵研究生積極申報研究生科研創新項目和各級課題，提升研究生的科研創新能力。學位論文是對碩士生進行科學研究的全面訓練，培養其綜合運用所學知識分析問題和解決問題能力的重要環節[15]。為保證學位論文質量，基地還經常邀請知名專家舉辦科研講座，對專業學位研究生的課題也進行開題、預答辯和學位論文學術不端行為檢測的過程監控。學位論文是研究生科學研究成果的展現形式，所以，醫院對研究生科研能力的考核一般通過學位論文答辯完成。
綜上所述，產學研聯合培養研究生可以有效提高研究生的綜合素質，提升醫院的人才儲備能力和社會聲譽，促進醫院研究生教育工作的發展，培養社會經濟發展需要的高層次醫學創新人才，滿足人民群眾日益增長的健康需求。
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（收稿日期：2014-02-26本文編輯：蘇暢）
[基金項目] 新疆維吾爾自治區人民醫院院內科研項目（編號20130257）。
[作者簡介] 龍麗（1976-），女，碩士，副主任醫師；研究方向：醫學教育與醫院管理。
本刊教學研究欄目介紹
探討醫藥院校的教學新理念、新思路、新方法、新經驗，主要包括醫學院校教育改革與現狀、教學管理、教育科研成果探討、名校文化建設等內容，以及醫藥院校和醫療科研單位的教師和教育管理人員在探索醫學學科教育、教學改革過程中的新思路、新做法及其效果，同時也對國內外針對醫學、藥學院校的學生教育及廣大醫藥工作者的繼續醫學教育的教育方法及存在的問題進行探討。須附中英文摘要，英文表達要規范準確，符合醫藥英文學術論文表達習慣。標引關鍵詞4~8個。參考文獻的引用數目應不低于13條，且近兩年的文獻應占30%以上。
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