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遙遠的眼神范文1
【關鍵詞】幼兒園音樂 音樂潛能 音樂教育
【中圖分類號】G613.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2014）6-0071-02
音樂能帶給人們美感，使人們獲得高尚的情感。幼兒園音樂就是適合幼兒身心發展的、能被幼兒接受的歌曲、律動、音樂欣賞等，音樂讓幼兒有感受力，性格穩定，從小接觸音樂，更能提升幼兒智能的學習。音樂教學實踐中，我深感發揮音樂教育特點，培養幼兒對音樂的興趣，是幼兒音樂教育成敗的關鍵問題。為此，我們在音樂活動中做了以下探索：
一、遵循幼兒生理心理特點，培養幼兒參與活動的興趣
幼兒音樂教育是對幼兒進行的音樂啟蒙教育，采取生動活潑的教學內容和形式，培養和發展幼兒對音樂的興趣，它作為素質教育的重要內容和實施美育的主要途徑，不僅能陶冶情操、提高素養，而且有助于開發智力，特別是在激活幼兒潛能方面有著十分重要的作用。從美國哈佛大學心理學教授霍華德?加德勒所提出的多元智能理論（英文簡稱MI）來看，每個幼兒天生都應該是個音樂家，每個幼兒都喜歡在音樂中暢游。
根據MI的論述，所謂音樂智能，是指察覺、辨別、改變和表達音樂的能力，它允許人們能對聲音的意義加以創造、溝通與理解，主要包括了對節奏、音調或旋律、音色的敏感性。要成為幼兒對音樂的認識與實踐相融合、相統一的過程；結合德國音樂教育家卡爾?奧爾夫所提出的"元素性音樂活動"的有關理念，多元的音樂活動，為幼兒創設廣闊的音樂學習與音樂表現空間，提高幼兒參與音樂活動的積極性。
二、創設多元音樂氛圍，促進幼兒園音樂的潛能延伸
奧爾夫認為"音樂來自于生活"， 優美的音樂環境能陶冶幼兒愛音樂的情操，促進幼兒優秀品質、高尚情操的形成。因此我們在對幼兒進行音樂教育時，我們注意創造一種美好的音樂氛圍，使幼兒自然而然，潛移默化地接受音樂的洗禮，培養幼兒"音樂的耳朵"。要給孩子好的音樂環境，讓孩子自然，快樂的接觸音樂，通過使用各種無律節奏樂器、旋律樂器鋼琴、電子琴等器樂，配合音樂游戲、律動肢體創作、語言創作、節奏應用等，激發孩子思考想象、創造等能力，讓孩子感到音樂的奧妙及樂趣。讓音樂回歸自然，回歸生活。
為使幼兒音樂教育真正達到了增智、養性、陶性、悅美之目的，使音樂潛能延伸到五大領域，促進了幼兒身體、情感、智能、社會性等素質的全面發展，幼兒年齡小，思維具體形象，生活經驗和知識范圍有限，我們要用音樂藝術的語言和富有感情的動作、表情讓幼兒從聽、想、說、唱、動等方面去感受音樂，領悟音樂。例如在欣賞歌曲《不上你的當》時，幼兒一聽到這段音樂，就隨著鮮明的節奏前后左右擺動身體，配合雙手動作。這說明幼兒能根據樂曲的性質而表現相應的情緒。在老師布置的場景中，小朋友爭著扮演角色上臺去表現，整個活動幼兒性質濃厚，在音樂的感染下，情緒高漲，因此，音樂能使人產生美感，受到美德教育、愛的教育，因而感到生活的樂趣。
幼兒音樂藝術，能使幼兒感受到強烈的審美享樂?；顒邮覊Ρ谏蠏熘哐拧灻赖囊魳沸蓤D譜，意境圖譜，并設立了音樂角，在里面放置木琴、各類節奏樂器和一些簡單的樂器等，讓它們成為幼兒感受音樂美的園地。因此，我們老師在上課的時候，就要善于利用一些圖畫、可視得畫面來誘導幼兒。例如在教授《搖籃曲》這首歌曲的時，我讓小朋友們把自己想象成爸爸媽媽，懷里拍著寶寶，靜靜地聆聽，放飛夢想的翅膀，角色互換。顯然，這個過程就是一個感受音樂的過程。這樣，幼兒就成為一個感受音樂的主題，在教師的誘發下充分感受音樂的美，音樂的審美能力也在逐步提高。當孩子產生了一種主動去感受音樂美的積極心態后，可見，音樂教育對幼兒智能發展有極其重要的作用。音樂教育發展了幼兒的智能。
三、加強幼兒園音樂的教學，培養幼兒靈敏的音樂感受
音樂活動本身就需要豐富的想象及創造能力，創設多元音樂氛圍，培養靈敏的音樂感受。這種氛圍是多方位的，可聽、可見、可感、可想，它對幼兒的身心起到一種熏陶、感染的作用。從而把興趣延展到對新的藝術活動的需要和期待。
首先，引導幼兒在愉快的教育中學東西，影響產生于潛移默化的教育過程中，從音樂的教育滲透到創造力、表現力、思維能力的開發，使幼兒成長為一個陽光、快樂的小精靈，做美的使者， 在音樂活動區內為幼兒提供多種打擊樂器。孩子們在反復的敲敲打打，唱唱聽聽中，感受到不同的音樂和節奏，并把音樂巧妙地融入到生活之中，使他們在音樂活動中體驗審美、體驗成就。如：教師在音樂活動中培養幼兒節奏感，活動《盆、碗、碟、杯在唱歌》、《到音符家做客》等活動比較生動。在教育的過程中，快樂的學習能讓幼兒對音樂產生興趣，利用音樂的娛樂性引導幼兒在玩中學，在樂中學，把音樂教育寓于愉快的音樂表現之中。
其次，音樂啟蒙教育有利于陶冶幼兒的情操。音樂是一門聽覺藝術。在幼兒欣賞音樂時，會對節奏、音高、力度、音色等方面有一定的辨別能力，這就使幼兒在聽覺方面有很好的提高和加強。當然，在這個過程中不單單是要靠聽，幼兒在學習歌曲和律動練習時必須在記住歌詞和動作的前提下才能夠進行，這又有效地促進了幼兒記憶力的發展。幼兒通過感知，將自己所聽到的音樂傳入大腦，會產生一種特殊的不同凡響的情感體驗，增添幼兒的興奮情緒和積極動力。
再次，唱歌是幼兒園進行的一種藝術活動，也是幼兒園音樂教育中最基本、最主要的內容，幼兒通過唱歌可以陶冶情操，活潑身心，抒發感情，發展語言，發展想象力和創造力，豐富他們的音樂表現力，圖譜教學在唱歌活動中的運用是一種視覺參與，有了圖譜，活動內容的表述會更生動、形象。故事、兒歌的滲透。對幼兒來說，具有莫大的吸引力，我們可以利用幼兒對故事和兒歌的興趣，將一些具有較強的情節性的歌詞內容，編成小故事講給幼兒聽，以增強幼兒對歌詞的記憶與理解。游戲是幼兒在幼兒園的主要活動，也是幼兒最樂意接受的形式，同樣在歌唱活動中也可以將游戲滲入其中。教師把歌曲的內容設計成一個游戲，幼兒在游戲過程中熟悉歌詞，旋律。如歌曲《找朋友》，我先讓幼兒一起玩游戲，我邊玩邊有節奏地演唱歌曲，幼兒在游戲的過程中很快掌握了節奏，學會了歌曲。
音樂教育是幼兒全面發展教育中的一項重要內容，歌唱教學是傳授音樂教育的重要手段，只要我們在教學中不斷地實踐總結，抓住音樂教育以情動人、以情感人的藝術特點，豐富幼兒健康的感情世界，塑造其健全的人格和健康的個性，在音樂中，使各種潛能不斷延伸，并不斷地去探索、去創新，探索最佳的教育策略，從而促進幼兒全面和諧發展。
參考文獻：
[1]《幼兒音樂教育的理論基礎與科學特點》
[2]《幼兒園教育指導綱要》
遙遠的眼神范文2
文獻標識碼：A
doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2017.16.049
1 網絡信息技術下醫院審計面臨的問題
1.1 信息化基礎薄弱
現今，我國的醫院信息基礎建設還不是很完善，特別是審計方面。由于現今的很多審計工作還是傳承的傳統方法，所以網路化程度不高。由于審計軟件系統是為了來完成審計任務的，所以在將互聯網技術與審計工作聯合起來的常用系統是HIS，然而，我國的信息系統審計是在最近這幾年蓬勃發展起來的，因此，我國的信息系統審計還存在較大的進步空間。另外，傳統審計部門聘用的人才都是同會計相關專業的人才，這些人才在大學里學習的知識也大都多是同審計相關，而較少的將審計知識與信息技術知識相結合，這與大學里的課程設置有很大的關系。隨著互聯網的普及，審計工作與互聯網技術聯系密切，但是審計人員的專業技能往往限于審計工作，而對信息技術掌握不夠，這些致使了我國醫院的專業審計人才隊伍力量薄弱。有些醫院忽略醫院審計部門的信息化建設，其地區差異大，那些經濟發達地區的醫院審計部門的信息化建設往往要優于落后地區。
1.2 從業人員綜合素質較低
隨著網絡信息技術的普及，對醫院審計的從業人員的素質要求也越來越高。在網絡技術沒有普及時，醫院的審計人員多是從用手工做賬的方式，難度大，過程復雜，而互聯網的普及，使之減少了工作的繁瑣度。但是卻對從業人員的綜合素質要求越來越高。一般醫院的審計人員包括兩個群體，一是對互聯網技術能夠靈活運用的審計人員，他們一般是最近幾年醫院新招進去的工作人員，他們往往能夠熟練掌握計算機，能夠靈活運用互聯網來對財務進行管理；另一個群體是他們具有豐富的工作經驗，但是對互聯網技術不能夠靈活運用。針對這樣一種現狀，醫院要加強對資歷較老的審計人員進行重點培訓。
1.3 監督力度不夠
隨著經濟的發展，互聯網的普及，醫院的信息化建設有了較大的改善，醫院管理信息系統的普遍運用就是極好的證明，該信息系統讓醫院的管理更加智能化，減少了人力、財力等投入，它能夠對醫院的藥物、機械設備、收費標準等進行細致的記錄。該信息系統生成的數據跟財務報表一樣影響著醫院的管理和經營。然而，有些醫院忽略對這些信息的審核和監督，縮小了審計的范圍，可以說這也是醫院審計部門的管理漏洞。
1.4 審計防患工作不到位
醫院的審計工作是較為繁雜的，審計部門的工作重點往往是放在財務審計這方面，會忽略審計防患工作。造成審計過程中出現錯誤主要有以下幾個方面：一是工作人員的在工作過程中的人為錯誤；二是忽略互聯網技術的維護，計算機管理具有的對于資料的修改，遺失，刪除等缺點也增加了審計工作所面臨的危害。
2 網絡信息技術下醫院審計的管理策略
2.1 加強醫院內部信息的溝通
必要的信息交流與溝通十分重要，審計部門的工作也毫不例外。首先，醫院內部的信息溝通能夠明確各個部門的工作和責任，同時達到信息共享的目的；其次，這也能夠減少各個部門在工作中的失誤，特備是采納部門與會計部門同審計部門的信息交流，這樣才能夠讓醫院的物資與財務等得到合理的管理；最后，醫院的信息交流能夠讓各項財務的透明度，而審計部門可以借此機會能夠較強對其他部門進行監督。加強醫院內部信息溝通可以從以下這幾個方面入手：一是定期開展各部門的工作的采購、財務等工作，審計部門的工作可以進行得更加順利，同時也能在交流中提高工作效率；二是審計部門借助醫院的信息管理平臺對其他部門的財務狀況進行審核，同時，其他部門的財務狀況也要公布在信息平臺上。
2.2 提高審計人員的專業水平
各個醫院應該對從事審計人員進行定期的培訓與檢測，為其普及相關專業以及技術知識。加強技術教育，和道德教育，從而建立一支素質高、作風強的從業隊伍，這是讓審計工作減少麻煩客觀需要。首先，醫院應該聘請那些具有較強專業素養的人員，不能夠憑借裙帶關系來讓素質較低的人員進入審計部門，在現實生活中，這種現象較為常見，同時也不能因較低的報酬來聘請那些素質較低的人員；其次，要對審計人員進行定期的考核與培訓，考核的目的是為了讓其發現自己的不足，培訓的目的是為了能夠讓審計人員接受最新的前言技術，同時不能只注重審計人員的技術水準，這也要注重人員的道德素質和職業操守。當他們受過專業訓練，具備了整體性分析素質，對社會和醫院的發展情況有一定的了解，這樣在他們的工作中將為更加得心應手和出現較少的錯誤。
2.3 強化內部監督
醫院作為一個為社會提供服務的單位，在為人們帶來便利的同時也會收取適當的費用。一旦涉及錢財的地方，就容易滋生腐敗現象，因此，醫院要對審計部門進行嚴格的監督，對采納、項目建設、工作人員福利、政府支持項目等的審計工作要進行嚴格把控。另外，要不斷完善監督項目，要對容易出錯的地方進行嚴格的盤查，及時發現問題，并制定出能夠有效解決問題的方案，從而避免損失。提高決策層對醫院管理信息系統內部審計監督的重視，確立醫院管理信息系統內部審計地位，把這項工作變成醫院日常審計工作的一部分。醫院建立有決定權力的、超越部門的醫院信息化協調機構，站在?t院整體的立場上，協調解決醫院的有關業務部門和管理部門之間的工作銜接，避免互相推諉和扯皮，使醫院業務流程保持暢通，并按照HMIS相應的流程管理體系所制定操作流程和規章制度來監督各部門的工作，確保醫院HMIS的正常運行。建立可靠的檢查和監督機制，用必要的審計制度來對HMIS的處理過程及其中存儲的業務數據的完整性和準確性進行檢查，不僅要審計HMIS中的經濟信息的安全（起監督作用），還要通過審計來發現HMIS中的問題，依此來調整HMIS中不合理的方面，提高醫院經營管理的效益（提供增值服務），推進信息化在醫院中的迅速執行。
2.4 認真做好醫院審計風險的防范工作
首先，各單位要根據實際情況來制定方案；其次，要加強與其他醫院的交流與合作，從而發現方案的不足和提高審計人員的應變能力和處理危機的能力，同時要符合本單位的實際情況?，F今，很多醫院的審計部門同互聯網密切相關，因此要保障醫院審計系統的安全，讓其免遭黑客和病毒的入侵。
遙遠的眼神范文3
關鍵詞：丹參多酚酸鹽；活血化瘀；多元化；藥理作用
丹參作為一味重要的中藥，具有活血化瘀的功效，對心絞痛、冠心病等心血管疾病具有良好的臨床治療效果。丹參主要以其根與根莖干燥入藥，其化學成為為水溶性酚酸類及脂溶性二萜醌類物質。因此，本文所探討的丹參多酚酸鹽主要是對其水溶性成分的研究。其中對心血管疾病治療的有效成分主要是丹酚酸B鎂，并且其"活血化瘀"作用具有多元化的藥理機制作用。
1 資料與方法
1.1一般資料
1.1.1丹參的藥效成分 丹參的水溶性酚酸類成分主要由異阿魏酸、丹酚酸ABCDEFG、鐵銹醇、原兒茶醛、鼠尾草列醇、鼠尾草酚、迷迭香酸、紫草酸、甲酯、咖啡酸、替告吉寧和丹參素等組成[1]。
丹參脂溶性成分為二萜醌類，包括隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、丹參新酮、丹參酸甲酯、次甲丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ、準丹參酮、丹參二醇、紫丹參甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、己素以及紅根草鄰醌等。其中，丹參酮ⅡA在丹參的含量達0.15%以上，是治療冠心病的主要有效成分之一。此外，丹參中還有丹參新醌甲、乙、丙、丁、7-α-乙氧基羅列酮、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮ⅡA、異丹參酮ⅡB、新隱丹參酮、異二氫丹參酮Ⅰ、丹參螺旋內酯、阿羅卡二醇、鼠尾草卡偌醇以及異隱丹參酮等某些含量較低的化合物。
1.1.2丹參多酚酸鹽 本文所探討的丹參多酚酸鹽主要是對其水溶性成分的研究，其水溶性有效成分中的丹參素系列衍生物質，都是以鹽的形式存于丹參中藥材中，其主要有效成分為Magnesium Lithospermate B即丹酚酸B鎂及迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀和紫草酸鎂等其同系物質，藥理學上將以上物質統稱為丹參多酚酸鹽[2]。
1.2方法 隨機調用THE COCHRANE COLLABORATION相關丹參多酚酸鹽臨床治療心腦血管的相關參考文獻及臨床試驗結果，對其進行整合歸納分析。
1.2.1現代中藥藥理基礎下的丹參多酚酸鹽"活血化瘀"作用研究 丹參是一種活血化瘀的中藥藥劑，具有良好的臨床效果。在中藥藥理學中，丹參多酚酸鹽能夠有效抑制血小板的聚集率，因此，對由血小板聚集率升高誘發動脈血栓而形成的冠狀動脈AS具有良好的療效。選取112例穩定型心絞痛患者進行實證研究，將其劃分為觀察組的丹參多酚酸低劑量組Ⅰ組、高劑量的Ⅱ組，及對照組丹參注射液的Ⅲ組，三組均選用ADP（二磷酸腺苷）2.5Чmol.L-1和EP300Чmol.L-1。經過兩個星期十四天的治療后，三組患者的血小板聚集率與治療前相比有顯著的降低，治療前后的對比結果差異顯著，具有統計學意義（P
其中，血小板聚集率Ⅱ組比Ⅰ組顯著，Ⅰ組比Ⅲ組顯著，觀察組之間的差異具有統計學意義（P
1.2.2對低密度脂蛋白的氧化修飾作用的抑制效果研究 冠狀動脈AS的主要致病危險因素為氧化低密度脂蛋白，因此，基于冠狀動脈AS的逆性病變，可以通過對低密度脂蛋白的氧化修飾作用進行抑制對其病變進行延緩。以低密度脂蛋白的氧化修飾為模型，通過對硫代巴比妥酸應物生成郎及低密度脂蛋白煙花的相對電泳遷移率進行指標確定，丹參多酚酸制劑在低密度脂蛋白氧化修飾模型上顯示出較高的抗氧化活性[3]。
1.2.3有效推動血管的生成 丹參多酚酸鹽制劑作為心血管的有效治療藥物，對血管的生成具有較強的影響性作用。通過體外實驗，學術界很多學者認同通過顯微鏡對培養的內皮細胞增殖遷移和管腔結構形成等環節的觀察進行丹參多酚酸鹽制劑對血管生成作用的影響評價。丹參多酚酸鹽對老年不穩定型心絞痛癥狀具有良好的效果，能夠對血漿內素水平發生作用，使其降低，從而對血管內皮細胞的功能進行改善。
1.2.4抗炎作用機制 丹參多酚酸鹽制劑對前炎癥因子和對內皮素形成的調節作用能夠產生一定的影是其藥理抗炎作用機制的重要表現。通過形態學檢查，丹參多酚酸鹽直接能夠減少腎組織的結晶沉淀物，對腎小球及腎小管不會造成嚴重的損傷，能夠在很大程度上拖延腎小球基底膜的增厚。通過減少內皮素含量進行作用機制的釋放[4]。
2 結果
2.1丹參多酚酸鹽的顯性藥理作用 丹參多酚酸鹽在較低血小板聚集率上具有良好的效果，能夠使MMP-9含量得到增加，從而促進纖維維帽的降解。丹參多酚三鹽對低密度脂蛋白氧化修飾作用具有抑制性，而且其比維生素C具有抗氧化作用，其能夠對清道夫受體的刺激性效能具有調試性作用。在巨噬細胞形成泡沫細胞的過程中，丹參多酚酸鹽能夠對SR-A的表達具有抑制性效果，能夠有效對泡沫細胞進行減少，從而對AS具有抵抗性作用。
2.2丹參多酚酸鹽的潛在藥理作用
2.2.1抗腫瘤作用 丹參酚酸鹽對人肝癌細胞株、人肺腺癌細胞株、淋巴瘤細胞株以及極性白血病細胞株具有顯著的抑制性作用，而且在劑量上與服藥時間存在一定的依賴性關系。丹參酚酸鹽對DNA具有細胞代謝及功能的改變，從而有效地對腫瘤具有抵抗性作用。
2.2.2輻射拮抗作用 丹參多酚酸鹽中的活性酶對心腦血管具有保護作用，能夠對顳肌表達具有持續性的高校抑制性作用。
3 討論
對丹參多酚酸鹽"活血化瘀"作用的藥理作用進行研究過程中，發現其具有多元化機能效果，對抑制低密度脂蛋白氧化修飾和抗炎藥理作用，并且還具有抗腫瘤及輻射拮抗的潛在藥理作用，在心血管臨床治療上被廣泛加以運用，并被醫學界所關注，而且對丹參多酚酸鹽制劑的臨床應用具有較高的創造性價值，該制劑的抗炎藥理作用及抑制低密度脂蛋白氧化修飾的作用，使其在治療感染性疾病中具有一定的應用價值，發揮更大的醫療效果，促進中藥藥理的進一步發展。
參考文獻：
[1]宋燕青，徐向陽，孫仁弟.注射用丹參多酚酸鹽的臨床應用概述[J].藥物流行病學雜志，2012，08：404-407.
[2]董衍軍.丹參多酚酸鹽的臨床應用[J].中國實用醫藥，2011，29：257-259.
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[關鍵詞] 原料藥 出口 質量審計 認證體系
長期以來，原料藥一直是我國醫藥行業的最重要的出口支柱之一。目前，我國已成為全球原料藥第一大生產和出口國。隨著我國原料藥出口的擴張，以及藥品市場全球國際化趨勢的進一步發展，在國外市場愈來愈依賴中國的原料藥供應的同時，愈來愈多的國外客戶開始注重對其中國原料藥供應商的質量審計，紛紛將其供應商納入其企業生產質量管理范疇，建立動態的質量管理體系。然而，質量管理恰恰是我國眾多原料藥出口企業較為薄弱且不夠重視的環節。因此，正確分析國外客戶為何對我國原料藥生產企業進行質量審計,研究國外客戶質量審計對我國原料藥企業出口的影響，不僅很有必要，而且能從國外客戶質量審計內容發現我國原料藥生產企業存在的問題，從而為我國原料藥出口企業如何主動去迎接國外客戶質量審計提供有價值的對策建議。
一、國外客戶對我國原料藥生產企業進行質量審計的緣由
原料藥的質量如何會直接影響成藥質量的優劣，并且隨著世界各國藥品準入機制的日益完善以及新法規的實施，對藥品生產和質量管理提出了越來越嚴格的要求，從而也使得越來越多的國外制藥企業開始注重對其原料藥供應商的質量管理，而制藥企業與原料供應商的關系又大多是相對長期的，因此，對原料藥供應商的選擇和管理已成為國外客戶質量管理的一項重要內容。
原料藥客戶質量審計就是將原料藥供應商納入本制藥企業生產質量管理的范疇，作為本企業質量管理體系的一個延伸，將其作為一個子系統來進行管理，對其質量體系的運行情況進行有效監督管理，從而確保其供應的原料藥質量，并通過對供應商的質量體系進行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，是否具備穩定地供應符合質量要求的原料藥能力。
國外制藥企業對其原料藥供應商的質量體系審計包括對其供應商的廠房、生產設備、工藝流程、組織機構、生產管理人員、文件記錄、質量控制等因素進行審查，確信其具備供應符合質量標準產品能力的一系列活動。通過對供應商的審查評估、反饋、改進提高和再審查評估這樣一個循環過程，來獲得一個安全、穩定、可靠的供應商，從而為最終生產出符合要求的成品藥提供原料藥上的保障。
二、國外客戶質量審計對我國原料藥企業出口的影響
我國雖然是原料藥生產大國但并非強國。隨著這幾年我國藥品GMP規范的實施、發展和原料藥企業對GMP認識的不斷加深，在質量管理體系方面，特別是部分具有前瞻性的出口企業，一直在不斷完善和規范企業自身的質量管理控制，以順應國際市場質量管理規范的要求。但是，大多數的原料藥生產企業的質量管理體系還不是很規范，存在著諸多問題，對于國外客戶的質量審計的認識和準備也不夠充分，很多企業還未意識到國外客戶質量審計的重要性，甚至直接關乎企業的原料藥出口貿易。下面以江蘇某原料生產企業為例：
江蘇某原料藥生產企業和國外某家大型制藥企業一直保持著相對長期的供求關系。去年底，國外客戶根據自身質量體系管理需要，對這家原料藥企業進行質量審計。客戶審計的結果是江蘇這家原料藥企業由于缺乏規范的質量管理認證體系，特別是文書工作這一質量管理重要的環節，由于沒有完整的可追溯的文件記錄，對產品的質量存在著間接的危險隱患，因此，毫無疑問，被認定為不合格的供應商。與此同時，國外客戶立即終止接下來的訂單計劃，直到該生產企業獲得認可為止，再重新予以考慮，甚至考慮退回在進行審計前，該原料藥企業最近一批發運的貨物。
由此可見，一家規范的國外制藥企業，其質量審計非常嚴格，即使生產企業供應其的原料藥一直保持穩定的質量，只要被認定為不合格的供應商，國外客戶就有可能終止對該原料藥企業的訂單和未來的合作關系，這對于原料藥企業的出口貿易將產生很大的影響，特別是對于長期依賴供應于國外某家大客戶的這家國內原料藥生產出口企業，甚至可以說是致命的：除非是個別特別定制的產品，該制藥企業所需要的某種原料藥供應可能僅此一家，多數情況下，同一原料藥可能有多個供應商可供制藥企業選擇。原料藥的質量直接關乎最終成藥的質量，繼而影響其療效及使用的安全性，甚至會危及藥品使用者的生命，這也是為何越來越多的國外制藥企業已經不再僅從經濟成本控制的角度來考慮，更多的開始將對供應商的質量管理納入其中的原因所在。
三、從國外客戶質量審計內容看我國原料藥生產企業存在的問題
1.缺乏人員的配置和系統培訓機制
生產企業人員配置及對相關人員的培訓對于整個生產企業的質量管理控制體系的規范進行具有較大的影響，因此，客戶在對供應商進行質量審計時往往要對其進行考察。我國原料藥生產企業在這一方面的工作還不夠規范和重視，有些企業在人員配備方面缺乏明確的崗位職責分工，也沒有配備專人對文件系統進行控制，相關的生產人員也未進行相關規范化的操作培訓。
2.文件系統管理記錄不夠詳細和規范
文件系統能在一定深度上反映出一個生產企業質量體系的管理規范化程度及生產過程中的質量控制水平，因此，客戶審計時對其原料供應商文件系統的檢查往往都較為細致，以考核該企業質量管理體系的運行情況。我國原料藥生產企業雖然都有建立本企業生產管理記錄文件系統，但大多數企業的文件系統并不是很詳細和規范，特別是在SOP現場操作記錄方面，例如關鍵點的控制、偏差處理等。
3.多數企業缺乏有關的認證意識
對于原料藥生產企業最基本的要求是必須符合GMP，其他還有ISO 9000、ISO 14000系列標準。不同國家對于該國藥品市場準入的規范和要求又有所不同。以目前歐美市場為例，歐美是對原料藥管理最為嚴格也是最大的市場，取得COS證書、通過FDA或取得DMF認證是我國原料藥進入歐美主流市場的必經之路，這些要求也成了進入該市場的頗具挑戰性的非關稅貿易壁壘，而這種壁壘只會越來越高。因此，是否通過有關的認證，也成為國外客戶在對供應商質量審計時，必然要關注和考核的項目。而我們原料藥生產企業長期以來缺乏認證意識，這對企業出口貿易的發展產生不利的影響。
4.我國原料藥生產企業環保意識較弱
目前，歐美等發達國家在制藥行業中開始普遍推行健康、安全和環保管理體系，即HSE管理體系，并進行ISO 14000認證。長期以來，我國原料藥生產企業環保意識較弱，隨著國家環保力度的不斷加大，雖然在這方面有所改善，但通過ISO 14000認證的企業并不多，這對我國原料藥長期穩定的出口必將產生不利影響。對此，我國原料藥企業應該要未雨綢繆，及早推行HSE管理體系和ISO 14000的認證，取得擁有國際化的“綠色通行證”來應對國外的綠色貿易壁壘。
5.工廠生產清潔管理存在的問題
工廠生產清潔管理也是供應商在對企業質量審計過程中考核的一個項目，這里的“清潔”不僅有清潔的一般含義，包括對生產環境、生產工藝以及生產人員的清潔管理，還包括對清潔劑、消毒劑或殺蟲劑及蟲害防治的使用制度，以及在防止微生物、微粒污染方面要達到一定的要求。我國原料藥企業很少有特別制定清潔管理方面相應的操作規程并進行相應的執行記錄。
四、解決企業質量管理存在的問題,主動去迎接國外客戶質量審計
1.建立完善的員工配置管理和培訓體系
首先，從上至下，從管理人員到具體的生產操作人員，建立相應的組織機構圖，明確生產過程中各個崗位人員的工作職責要求。其次，對相應的操作人員進行規范化的崗位操作培訓，配置相應合格的人員從事原料藥生產、質檢等各環節工作。并配備專門人員對相關的文件系統進行管理和控制。
2.建立詳細和規范的文件系統
現場記錄包括現場操作記錄、相關日志等，應及時填寫，若記錄中出現偏差，相關生產管理人員需按照相關制度進行及時處理、解決?？蛻粼趯ξ募M行系統檢查時，特別是現場審查中，主要關注工藝路線、批次記錄、關鍵點控制、偏差的處理、產品中可能的雜質和污染、是否存在可能的交叉污染、以及清潔管理等問題，這些都需要有詳細和明確的記錄。
3.積極做好相關的認證工作
企業應及時了解國外市場原料藥的相關準入法規，積極做好相關的認證工作，這樣就不會因為認證問題無法出口相關國家，而丟掉訂單或者耽誤時間，避免這一類非關稅壁壘造成的損失。有些認證所要花費的時間較長，例如美國FDA認證，首先要申報DMF，然后從申報DMF到FDA，至少也需要3年的時間。如果通過了FDA檢查，那么標志著企業的質量管理達到了相當高的水平，搶得市場先機。
4.加強企業的環保意識
原料藥生產易造成環境污染，這是有目共睹的，也是發達國家進行“轉移生產”的主要原因之一。原料藥的生產反應過程中，容易產生廢氣、廢水、廢渣，它對環境造成污染，給操作人員身體健康帶來危害，甚至潛藏對藥品污染問題。企業應從環保角度出發，建立高效的廢氣凈化系統和污水處理系統，做好三廢處理工作，積極爭取通過ISO 14000認證，拿到“綠色通行證”，走健康、持續發展之路。
5.抓好生產清潔管理工作和操作規程的制定
生產企業在應對生產環境、生產工藝以及生產人員制定相應的清潔管理操作規程的同時，要有相應的清潔執行操作記錄以及對清潔劑、消毒劑或殺蟲劑制定相應的使用制度，應保證清潔劑、消毒劑或殺蟲劑等的使用不會對物料產生污染問題，并應加強生產存儲區域的蟲害防治問題。
據食品商務網公布的數據顯示，2007年，我國原料藥出口已達135.6億美元，同比增長27.1%。要繼續這種快速增長的態勢，首先，制藥企業應從自身質量體系管理方面考慮，構建動態的質量管理體系，其次，要考慮當今世界各國對藥品生產和質量的要求日益嚴格，國外客戶必定會越來越注重對其原料藥供應商的質量審計如何應對。因此，要減少國外客戶質量審計對我國原料藥出口企業貿易的影響，必須建立一套完善的質量管理保證體系，遵循“質量是生產出來的”，并適時地順應各國不同市場對原料藥的規范化需要，認真地總結客戶在質量審計過程提出的意見，不斷地自我完善，這樣，不僅能夠從根本上保證企業所生產出來的原料藥的質量，成為穩定可靠的原料藥供應商，還能增強企業在國際原料藥市場上的競爭力，為企業在出口貿易中贏得更多的機會。
參考文獻：
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能選擇性地與乙酰膽堿(ACh)結合的受體稱為膽堿受體(cholinergic receptor, cholinoceptor)。位于副交感神經節后纖維所支配的效應器細胞膜的膽堿受體,對以毒蕈堿(muscarine)為代表的擬膽堿藥較敏感,稱為毒蕈堿型受體(M膽堿受體);位于神經節細胞膜和骨骼肌細胞膜的膽堿受體對煙堿(nicotine)較敏感,稱為煙堿型受體(N膽堿受體),將位于神經節細胞膜的受體稱為N1受體,位于肌細胞膜的稱為N2受體。近年來,又把N2受體稱為NM(nicotinic muscle) 受體,把神經節和中樞神經系統的N受體稱為NN(nicotinic neuronal)受體。
1 nnAChRs
1.1 結構 nnAChRs和γ-氨基丁酸A(GABAA)受體、甘氨酸受體、5-羥色胺(5-HT)受體等同屬于配體-門控離子通道超家族成員。腦內各型nnAChRs亞型的基本形狀是由嵌在細胞膜上的5個亞單位組成,中間為陽離子通道,此外,還有一個調節蛋白lynxl參與組成[1]。目前已經從哺乳動物神經系統克隆分離出12個基因編碼不同的亞單位:9個含有配基結合部位的α亞單位(α2~α10)和3個不含有配基結合部位的β亞單位(β2~β4)。并非所有的α和β亞單位的組合以及單獨的α亞單位都能構成有功能的nnAChRs,如α2、α3、α4和α6亞基需要與β2或β4相結合,而β亞基只有與α亞基相結合才能構成功能性受體。α亞單位的特征是其近N端處有一對半胱氨酸殘基存在,這是與ACh及其他激動劑的結合位點; β亞單位被認為是nnAChRs中的結構亞單位,在維持nnAChRs結構穩定性中起重要作用。每個亞單位均由4個跨膜疏水結構域(M1、M2、M3、M4)和細胞外含親水結構域的N端及C端組成,N端區域結合神經遞質,C端親水區域有多個磷酸化位點。陽離子通道由5個亞單位的M2跨膜段和細胞膜外的N端組成[2]。
nnAChRs包括多種異源性和同源性受體亞型。異源性受體亞型由α和β亞單位組成, 現已證明α4β2亞型(由2個α4、3個β2亞單位組成)是腦內含量最豐富的異源性nnAChRs亞型之一,另有α4β4亞型(2個α4、3個β4亞單位組成)、α3β2亞型(2個α3、3個β2亞單位組成)、α3β4亞型(2個α3、3個β4亞單位組成)等,以及3種(α3、α5、β4)或4種(α3、α5、β2、β4)亞單位構成的更為復雜的亞型。同源性nnAChRs亞型主要由α7、α8、α9亞單位組成。
1.2 分布 原位雜交方法證實中樞nnAChRs主要分布在皮質區域、大腦導水管周圍灰質、基底核、丘腦、海馬、小腦及視網膜等部位。不同的受體亞型在腦內有不同的分布區域。例如,大鼠α2亞型只在腳間核表達,α3、α4、β2亞型則表達的范圍較廣;β4亞型在內側韁核高度表達。人腦中nnAChRs的分布也表現出廣泛性的特點,如α3亞型在皮質和丘腦各核團廣泛分布,而α7亞型在皮質、海馬中分布較廣。目前對nnAChRs亞型分布的研究還不夠完善,其精確定位尚需進一步用較為精確的免疫定位法來勾畫出大致的神經通路[3]。
2 nnAChRs的鎮痛作用
脊髓背角的nnAChRs參與痛覺的調制,nnAChRs α4β2亞型激動劑epibatidine、ABT-594、A-85380[4]具有廣譜的鎮痛作用,而且不會產生類似嗎啡的依賴作用和戒斷癥狀[2,4]。
1992年Daly[5]發現蛙皮生物堿epibatidine,它是一種很強的煙堿受體激動劑,在小鼠熱板實驗中發現具有非常強的鎮痛作用,其鎮痛作用強度與嗎啡相當,而鎮痛效價比嗎啡強200多倍,它對含有α2、α3、α4、α7的亞型受體均起作用,但選擇性差,所以在其產生鎮痛作用的劑量下出現了明顯的毒副作用。
有關nnAChRs介導鎮痛作用的確切機制仍未完全明確,但有研究發現,煙堿促進脊髓背角抑制性突觸傳遞的作用與此密切相關。Genzen等[6]利用新生小鼠脊髓切片的全細胞膜片鉗技術記錄到,煙堿使γ-氨基丁酸能的突觸傳遞增強了86%,此種促進作用可被非選擇性nnAChRs拮抗劑美加明(mecamylamine)和選擇性α4β2亞型煙堿受體拮抗劑二氫-β-刺桐定(dihydro-beta-erythroidine,DHβE)抑制,表明非-α7nnAChRs在其中起重要作用。煙堿并不改變γ-氨基丁酸誘發的抑制性突觸后電流(inhibitory postsynaptic current,IPSC)幅度,而是減少由抑制性輸入的強刺激誘導的長時程抑制(long-term depression,LTD)。這些結果支持煙堿鎮痛作用依賴于脊髓背角γ-氨基丁酸能的突觸傳遞的短時程和長時程調節。Lloyd等[7]發現腦干直接注入煙堿也有鎮痛作用,推測煙堿的鎮痛作用部分可能與起于大縫核的下行抑制通路的激活有關。
de Freitas等[8]在癲疒間導致的痛覺缺失實驗模型中研究煙堿型膽堿受體的作用,利用甩尾法觀察大鼠的痛覺反應,發現美加明可以明顯劑量依賴性地降低甩尾潛伏期,結果表明ACh可能在癲疒間發作后痛覺缺失中作為一種神經遞質而起作用。
Rashid等[9]報道,在小鼠脊髓傷害感受傳遞中,nnAChRs的α4β2亞型具有增強抑制作用。在行為學實驗中發現,小鼠鞘內注射美加明和DHβE能夠劑量依賴性地誘導熱機械痛覺增敏,而選擇性α7亞型煙堿受體拮抗劑甲基牛扁亭(methyllycaconitine,MLA)則無此效應。在成年小鼠脊髓切片準備的全細胞膜片鉗實驗中觀察到,美加明和DHβE降低脊髓灰質膠狀質(substantia gelatinosa,SG)神經元微型抑制性突觸后電流(mIPSC)的頻率,但MLA沒有此作用,而且,mIPSC的振幅不受影響。煙堿拮抗劑能夠降低γ-氨基丁酸能的和甘氨酸能的IPSC頻率,而對興奮性突觸后電流(excitatory postsynaptic current,EPSC)沒有影響。在SG神經元,膽堿酯酶抑制劑新斯的明(neostigmine)誘導的提高IPSC頻率效應可被美加明和DHβE抑制?？偠灾?以上結果表明在脊髓背側角,煙堿膽堿能系統通過nnAChRs的α4β2亞型增強了抑制傷害感受傳遞的效應。
根據已有資料, nnAChRs已經作為發展新型鎮痛藥的靶點[10]:周圍神經損傷導致nnAChRs藥理學的改變,從而產生止痛效應;在神經性疼痛中,nnAChRs是神經損傷誘導的行為學超敏反應在外周和中樞神經免疫系統相互作用的基礎;在脊髓損傷的神經保護作用中,nnAChRs能夠減弱慢性痛。發展以煙堿受體作為靶點的鎮痛藥物是鎮痛領域的一個新的方向。已有一些實驗資料證明,在人體煙堿具有輕度的鎮痛作用,這些結果與臨床前實驗發現的煙堿具有輕度鎮痛作用的結果相一致。
ABT-594是選擇性相對較高的煙堿受體激動劑,在嚙齒類動物的急性、持續性或神經病理性等多種疼痛模型上都表現出強鎮痛作用[4,11],代表了一種新型廣譜鎮痛藥。ABT-594的鎮痛作用可被鞘內注射毒蕈堿、5-HT或α-腎上腺素受體的拮抗藥而使動物的去甲腎上腺素(NA)及5-HT耗竭后下降或消失,說明ABT-594的鎮痛作用與煙堿受體興奮后的多種神經遞質釋放參與有關。Lynch等[12]運用小鼠化療誘導的神經性疼痛模型研究發現,ABT-594在ED50=40 nmol/kg (i.p.)時可以削弱機械異常性疼痛,這種抗異常性疼痛效應不能被納絡酮所對抗,但可以完全被美加明所阻斷。用四氯吲哚胺(chlorisondamine)預處理(0.2~5 micromol/kg, i.p.)只部分阻滯ABT-594的效應,但用更高劑量的四氯吲哚胺腦室內注射即可完全阻斷此效應。綜上所述,結果說明ABT-594是通過煙堿受體而發揮鎮痛作用的。
3 吸入麻醉藥對nnAChRs的作用
近幾年的研究證實吸入麻醉藥可以抑制nnAChRs的功能,部分藥物在低于臨床麻醉劑量時就表現出明顯的抑制作用。在表達不同nnAChRs亞型的爪蟾卵母細胞上,進一步應用膜片鉗等電生理學方法觀察全麻藥物對其的作用。研究發現,不同nnAChRs亞型對吸入麻醉藥的敏感性并不一致。
3.1 揮發性吸入麻醉藥 通過轉基因技術在非洲爪蟾卵母細胞中表達大鼠nnAChRs(α2β4、α4β2、α4β4亞型)和小鼠肌型煙堿受體(αβγδ ),研究發現:氟烷、異氟烷對前者的抑制作用比后者強20~30倍,氟烷、異氟烷、七氟烷抑制α4β2受體的半抑制濃度IC50(達到最大抑制效應一半時的藥物濃度)明顯低于臨床麻醉劑量。在nnAChRs各種亞型中,含β2的亞型比含β4的亞型對這3類麻醉藥更加敏感[13]。Yamashita等[14]使用全細胞和單通道膜片鉗技術發現氟烷、異氟烷、七氟烷均以濃度依賴性方式抑制乙酰膽堿感應電流,而且氟烷、異氟烷、七氟烷能夠有效地抑制α4β2亞型,nnAChRs對吸入麻醉藥高度敏感性在麻醉許多階段起到重要作用。Udesky等[15]研究發現,揮發性吸入麻醉藥和氯胺酮在臨床麻醉劑量時能夠明顯抑制nnAChRs,氯胺酮的抑制nnAChRs作用與鎮靜和肌松作用無關,但與鎮痛作用相關。
異氟烷在IC50為85 μmol/L時抑制α4β2亞型在非洲爪蟾卵母細胞中表達,而對α7亞型沒有影響[16]。Mori等[17]研究證實氟烷在臨床麻醉劑量時抑制α4β2亞型和α7亞型,但是α4β2亞型比α7亞型對其作用更敏感。
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關鍵詞：原發性閉角型青光眼；補腎活血中藥；甲鈷胺片
原發性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma，PACG）是亞洲地區主要的青光眼類型，是由于虹膜構型異常造成房角閉合、阻礙房水流出而造成眼內壓增高所致，為眼部生理結構、環境及遺傳因素共同作用的結果[1]。PACG若不及時加以治療和控制，會造成視神經的持續損傷而導致不可逆失明，給患者生活帶來巨大痛苦。為研究藥物對PACG視覺損傷的改善作用，對比研究補腎活血中藥與甲鈷胺片的臨床效果，匯報如下。
1資料與方法
1.1一般資料 選取2010年2月～2013年10月于我院治療的原發性閉角型青光眼患者80例，將其隨機分為觀察組與對照組，各40例。對照組40例45只眼，其中男24例，女16例；年齡在20～68歲，平均年齡為（58.4±8.2）歲；急性患者25例，慢性患者15例。觀察組40例43只眼，其中男21例，女19例；年齡在19～70歲，平均年齡為（60.5±9.1）歲；急性患者27例，慢性患者13例。所有患者均符合PACG診斷標準[2]且無合并其他眼病，臨床檢查已視野缺損，眼內壓連續3w控制在21mmHg以下。兩組患者性別、年齡、分型比較均無顯著性差異（P>0.05），相關數據具有可比性。
1.2方法 對照組患者給予甲鈷胺片治療：0.5mg，1次/d，1片/次。觀察組在服用甲鈷胺片的基礎上服用補腎活血中藥：①燈盞細辛膠囊（云南生物谷燈盞花藥業有限公司），0.18g，3次/d，兩片/次；②杞菊地黃丸（黑龍江參鴿藥業有限公司），9g，2次/d，1丸/次。4w為1個療程，3個療程后觀察效果。
1.3 觀察指標 檢測兩組患者治療前后平均光敏感度（MS）、平均缺損（MD）變化，測定患者治療后圖形視網膜電圖（F-ERG）b波、圖形視覺誘發電位（P-VEP）P100的潛伏期與振幅。
1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行處理，采用t檢驗，P
2結果
2.1 兩組患者治療前后視野比較 兩組患者治療前的MS、MD無明顯差別（P>0.05），但經過3個療程的治療后，觀察組MS、MD均較對照組有顯著性變化（P
2.2兩組患者治療后視覺電生理比較 兩組患者治療后F-ERG的b波與P-VEP的P100潛伏期無顯著性差異，而波幅均顯著升高（P
3討論
PACG為主要的青光眼類型，高發于亞洲地區，臨床表現為虹膜結構異常，前房角發生機械性閉合，房水引流不暢而導致眼內壓升高。PACG的發病為多因素共同作用的結果，其中與晶狀體阻滯密切相關，通過摘除晶狀體及植入人工晶狀體可不同程度的改善虹膜前粘連[3]。甲鈷胺片對于神經損傷、炎癥及疼痛均有治療作用，對于眼內壓平穩的原發性開角型青光眼及原發性閉角型青光眼導致的視野缺損均有明顯的改善作用[4]。而近來有報道補腎活血中藥如杞菊地黃丸等，通過活血化瘀改善眼部血循環有效改善青光眼患者視覺損傷。杞菊地黃丸可滋腎養肝，肝血注入目則視，臨床使用可有效緩解視力下降，緩解視野缺損[5]。燈盞細辛的主要功效為活血化瘀，對于改善青光眼患者的平均光敏感度及視野缺損安全有效。劉東敬等[6，7]采用隨機、雙盲的方法對23例與22例中晚期眼壓得到控制的青光眼患者分別使用燈盞細辛膠囊和安慰劑治療，經過6個月的治療后兩組視野進步率分別為56.52%和4.55%，且兩組患者治療前后各項體征平穩正常，無不良反應發生。
本研究對40例患者使用補腎活血中藥杞菊地黃丸與燈盞細辛治療，3個療程后，患者平均光敏感度與視野缺損得到明顯改善（P
綜上所述，對于眼壓得到控制的PACG患者來說，使用補腎活血中藥可活血化瘀、養肝明目，改善視野及視神經電生理狀況，對于早期PACG及術后患者視神經的保護具有重要意義。
參考文獻：
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