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靶向治療范文1
從事肺癌外科治療和多學科綜合治療近20年，在首都醫科大學附屬北京胸科醫院胸外科工作期間即打下了堅實的胸外科基礎。先后在中國協和醫科大學和北京市結核病胸部腫瘤研究所完成了包括分子細胞生物學方面專業理論課程和實驗方面研究生課題，并獲得北京市科委授予的優秀研究生稱號。研究課題“腫瘤浸潤淋巴細胞治療肺癌的基礎研究與臨床應用”作為第一作者獲得北京市衛生局科技進步一等獎。
2001年在美國馬薩諸塞大學醫學院附屬醫院胸外科做高級訪問學者期間，學習了美國先進的胸外科臨床技術和電視胸腔鏡、縱隔鏡等微創手術技巧。2004年初調入首都醫科大學宣武醫院胸外科后，開展了包括支氣管、肺動脈袖式切除、上腔靜脈心包補片和人工血管搭橋、胸壁大塊切除人工網片修補等高難度肺癌手術。
目前擔任中華醫學會胸心血管外科學分會青年委員、北京醫學會胸外科學分會青委會主任委員、北京醫師協會胸外科專家委員會委員。
對無法手術切除的肺癌，化療和放療仍然是目前一線治療方法。盡管隨著新一代化療藥物，如紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等的應用，患者的生存率獲得一定提高，但大多數患者的生存時間仍有限。
近數十年來化療主要使用細胞毒性藥物，化療是一柄雙刃劍，既殺傷腫瘤細胞，又殺傷正常細胞，降低人體免疫力。研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細胞并盡可能減少對正常細胞的損害，盡管在這方面的研究耗費巨大，但進展卻非常緩慢。此外，機體對化療藥物的耐藥性也使其療效進一步降低。由于多年來無法提高傳統治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。
近年來分子靶向治療研究取得重大進展，這些研究通過對調節細胞增殖和轉移通路的深入了解，發現了新的腫瘤治療靶點，并進一步促進了靶向治療的發展，新的抗腫瘤藥物數量的不斷增加，在目前正在進行臨床試驗的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統治療方法的結合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。
什么是靶向治療？
靶向治療是指通過藥物抑制腫瘤發生、發展過程的細胞信號傳導和其它生物學途徑的一種治療手段。其目的就是想通過對腫瘤的精確抑制來盡量降低患者在整個治療過程當中的各種副反應。使治療針對腫瘤發揮最大的治療作用，產生最小的副作用。
靶向治療藥物為什么只殺癌細胞而不傷及人體的正常組織呢？
這就要先從癌癥本身的特點說起。腫瘤的長大是腫瘤細胞不斷分裂、繁殖和修復的過程。首先，它要靠癌細胞內的關鍵基因、各種酶和調控分子的信號傳導使其生長；其次，它還要靠腫瘤局部的血管供給其血液提供營養，腫瘤越大，需要的供血量就越多。這就需要腫瘤自身不斷地生成新的血管。
靶向治療藥物殺傷癌細胞主要是抑制癌細胞的上皮生長因子受體-酪氨酸激酶這個靶點，這樣它就能減少血管形成，抑制癌細胞的生長，誘導癌細胞死亡，從而致命地殺傷肺癌細胞。
這種殺傷肺癌細胞的情況就好像制導的生物導彈，準確地打中腫瘤細胞一樣，很少傷及患者正常的細胞，所以我們形象地把它稱之為靶向治療或者分子靶向治療。
靶向治療和化療有什么區別？
不論是靶向治療還是化療，都是對患者進行全身治療的手段，但是區別在于，靶向治療有靶點，而肺癌患者進行化療時，化療藥物進入體內后，在殺傷腫瘤細胞的同時，由于選擇性不高，正常細胞也有一定的傷害。由于不傷害正常細胞，因此靶向治療可能引起的副作用就小。
一般來說，有些患者會出現腹瀉和皮疹，嚴重的會有間質性肺炎，但前兩種情況都是可以用藥物控制的，而后一種的發生率非常低。
靶向治療的出現，為更好地延長患者生命提供了一種新選擇。每天只要口服一粒藥，有些患者甚至不用住院，只需要定期到醫院復檢。
分子靶向治療是以病變細胞為靶點的治療，相對于手術、放化療三大傳統治療手段更具有“治本”功效。分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，而這正是傳統化療藥物治療難以實現的臨床目標。
肺癌患者可在家靶向治療嗎？
與其他治療肺癌的方法相比，靶向藥物治療最顯著的優勢就是能夠準確打擊癌細胞而又不傷害正常的細胞，有人將其形容為長了眼睛一樣，能“看”準目標直擊癌細胞。
說具體一點，傳統化療有點好壞不分，就像炸彈一樣，一炸一大片，既把癌細胞殺死，又傷害了正常細胞，因此很多患者化療后毒副反應非常大，比如出現胃腸道反應、脫發、白細胞、血小板下降等，嚴重的毒副反應還會摧毀人體免疫系統，有時甚至是致命的。
靶向藥物治療就像高精準的導彈一樣，會瞄準靶點（腫瘤特有的信號傳導通路或新生血管等），直接消滅癌細胞，一般不會誤傷機體正常的細胞。因此，治療后患者的毒副反應較小，常見有腹瀉、皮疹等，但不會出現脫發、白細胞下降等嚴重反應，更不會危及生命。
靶向治療藥物的服用方法非常簡單，一天吃一片即可，患者完全有可能實現在家治療的愿望，不僅節省了住院費用，安全性也有保障。靶向藥物起效時間一般是在9~14天，患者在這段時間癥狀會得到明顯改善。一般來說，在家進行靶向治療的患者，一個月后應到醫院復查并進行療效評估，比如查淋巴結大小、腫塊的大小變化，以及血清腫瘤標志物是否下降等。有的患者以腫塊大小進行療效判斷，如果腫瘤沒有縮小或者消失，就憂心忡忡、緊張焦慮。其實，腫塊大小并不是惟一的判斷標準，只要腫塊沒有進一步增大，即便沒有縮小，只是維持原狀，也是治療有效的標志。因此，使用靶向藥物治療后，有的患者腫瘤會縮小，有的沒有變化，但只要病情沒有繼續發展，說明治療就是成功的。
從臨床觀察看，靶向治療主要適合非小細胞肺癌患者，這類型的患者約占80%。在治療時機上，早期肺癌首選手術，已失去手術機會的晚期肺癌，其治療原則是先進行化療，也就是一線治療，如果失敗再進行二線、三線治療。靶向治療主要是用于一線治療失敗者的二、三線治療，它比標準二線化療安全性更高，患者生活質量更好。此外，高齡老人、局部晚期肺癌患者，以及一些體質比較差不適合化療或者不愿意接受化療的人，也可進行靶向治療。
哪些人適合接受靶向治療？
靶向治療主要針對無法手術及化療或者化療失敗的肺癌患者。挑選適宜靶向治療的人群主要是根據臨床研究的證據作為靶向獲益人群的指標：第一是非吸煙患者，第二是腺癌，上皮生長因子受體基因（EGFR）有突變的患者有效率可達60%~80%。研究證實鱗癌也有效，但相對于腺癌有效率要低一些。所以一般來講不吸煙的腺癌患者，尤其是肺泡細胞癌，從靶向治療中獲益的比例比較高。
肺癌靶向治療和化療是否可以聯合應用？
在這方面國際上做了很多研究，國內也做了一些相關的研究。其實發明靶向治療的最初一開始進入臨床就有一些化療和靶向治療聯合治療的研究，這些報告已經在國際上在2003~2006年之間陸續都報道出來了。
針對腫瘤細胞的靶向治療同時聯合化療的試驗都是一些陰性的結果，即1+1
如果先化療接著再使用靶向治療結果是好的，即1+1>2。因為化療攻擊腫瘤細胞后通過血管靶向治療阻斷腫瘤新生血管的形成，使腫瘤細胞難以自我修復。
把肺癌當作慢性病
近幾年許多專家提出一種新的觀點：把肺癌當作一種慢性病。
為什么會有這樣的看法？因為如果是早期肺癌，通過以外科手術為主的綜合治療手段是可以做到臨床治愈的，可以讓這組肺癌病人不會因癌癥而死亡。如果是中期病人，可以通過手術、放療、化療等手段延長病人的生命，也不會讓病人很快因肺癌而死亡。針對那些病人一發現就出現顱腦轉移、骨轉移、出現全身多處轉移的晚期病人，還可以通過各種治療手段減輕患者的痛苦，改善患者的生活質量。晚期肺癌患者的死亡率是比較高的。
肯定地說，得了肺癌并不等于死亡。如果第一能夠做到早期發現；第二，通過有效的治療辦法能夠把疾病根治掉；第三，有一個良好的心態對待這個疾病；那么肺癌患者的生活質量和壽命還是能夠隨著我們醫療科技手段的介入而發生改變的。
三個“三分之一”
可以用三個“三分之一”來描述目前肺癌治療的現狀：
第一，有接近三分之一的肺癌病人是被“嚇死的”。由于肺癌的高死亡率的現狀，有些患者得了肺癌以后，本來可以活三、五年或者七、八年，因為不了解肺癌的治療手段，也不知道自己患的是哪期肺癌，終日恐懼癌癥、恐懼治療，患者受朋友、親友死于肺癌的信息、醫生的醫療術語的誤解、生活工作環境以及經濟方面的困難，都使得病人整天生活在恐懼當中，吃不好、睡不好，治療產生的毒副作用也影響到病人的生活質量。
還有三分之一的肺癌患者接受了不科學、不正當的治療，給“治死了”。也就是過輕或過重的治療，明明有些肺癌患者做完手術證實還有縱隔淋巴結轉移，需要做一些術后輔助治療，比如放療、化療、中醫藥治療，可是他什么都不知道，有一些家屬為了不讓病人知道病情，即使有效的治療手段全給拒絕了。也有些醫生缺乏這方面的知識，也隨病人意愿沒有提供科學的輔助治療。還有一些肺癌病人根本不接受科學的辦法，找一些特殊的偏方治療，耽誤了病期，延誤了治療。這樣，不是過重的治療，就是過輕的治療，給“治”死了。
當然，有三分之一的肺癌患者確屬晚期肺癌。即便對于最后這三分之一的晚期肺癌患者，也不能給他們“倒計時”。
靶向治療范文2
[關鍵詞] 腫瘤靶向治療；靶點；機制
[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）09（a）-0165-04
[Abstract] Cancer is a disease caused by multiple factors， which must be considered the treatment mechanism from many aspects. The continuous development of medicine and its related fields， especially molecular biology technology， make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments， it is the tumor targeted therapy. Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers， drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site， restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell， tissue or organ， kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells， tissues or organ function. It’s a way to improve curative effects and reduce side effects. This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy， the targets and mechanism， existing problems and development prospect.
[Key words] Tumor targeted therapy； Targets； Mechanism
腫瘤的形成過程比較復雜，起初是由于單一基因發生突變而引起的，但是隨著其不斷生長，引發新的突變，并對藥物產生抵抗作用，從而影響腫瘤患者的治療。而腫瘤靶向治療及其相應靶點檢測，能夠提高腫瘤的治療效果，體現出了腫瘤治療的個性化，具有重要的臨床意義[1]。
腫瘤靶向治療實際屬于病理生理治療，這種治療手段主要是利用特殊的藥物來緊閉腫瘤發展過程中的關鍵受體，以此達到糾正其病理過程的目的。近年來針對腫瘤細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的新型治療方案已逐步從實驗室走向臨床，具有十分廣泛的應用領域，相對于手術、放療和化療三大傳統治療手段具有更徹底的治本功效。
1 靶向治療的作用靶點及機制
1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制劑
1.1.1 靶向血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是從人的血小板中分離出來的促血管生成因子。血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一種酪氨酸蛋白激酶受體，具有蛋白質酪氨酸激酶活性，能夠促進細胞的趨化、分裂與增殖，在機體的多方面發揮著積極的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的過度激活和異常表達可誘導腫瘤新生血管的形成，從而直接或間接地促進腫瘤細胞增殖與遷移。目前，以PDGFR為靶點的抗腫瘤藥物在臨床也取得了較好的療效[2]。
伊馬替尼（Imatinib）屬于苯胺嘧啶衍生物，通過抑制c-Kit子集的突變和PDGFRA而產生抗腫瘤細胞增殖的效應，是第一個針對慢性髓系白血?。–ML）致病原因的小分子靶向藥物[3]，在其他多種腫瘤的治療中也取得了不少進展。局限性胃腸道間質瘤（GISTs）通常采取外科手術治療，但術后復發率卻高達35%，且遠期治療效果不理想。伊馬替尼的應用改變了GIST治療的現狀，成為不能切除或已發生轉移的GISTs患者的新的治療手段[4]。
舒尼替尼（Sunitinib）是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，抑制受體酪氨酸激酶被認為可經阻斷腫瘤生長所需的血液和營養物質供給而“餓死”腫瘤并具同時殺死腫瘤細胞活性，一方面通過抑制血小板生長因子受體（PDGFR-α和PDGFR-β）和內皮生長因子受體（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通過抑制干細胞因子受體（KIT）和類Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制腫瘤細胞增殖[5]，因而具有這兩種抗腫瘤作用機制。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤，又無常規化療的毒副反應，其臨床優勢是顯而易見的，有結果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，舒尼替尼治療晚期轉移性腎癌的客觀反應率（objective response rate，ORR）可達40%[6-7]，療效良好，并被推薦為一線治療方案[8]。因此，美國食品藥品管理局（FDA）、歐盟和中國SFDA先后批準舒尼替尼用于治療晚期腎細胞癌[9]。
索拉菲尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點多激酶抑制劑，不僅可以作用于C-raf和B-raf，直接抑制腫瘤細胞的生長，還可以作用于血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管的生成和轉移[10]，間接抑制腫瘤細胞的生長，并且已被FDA批準用于治療晚期腎細胞癌[11]。索拉菲尼對肝細胞癌的治療也已取得重大突破[12]，一方面通過抑制VEGFR和PDGFR的表達，阻斷下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路，抑制腫瘤血管生成；另一方面通過作用于Raf激酶，降低Raf-MEK-ERK通路的活性，抑制腫瘤細胞增殖，顯示出其抗腫瘤的活性[13]。非小細胞肺癌的機制之一是由于K-ras突變的增加導致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信號的增加，有研究顯示，索拉菲尼對這一信號傳導途徑有抑制作用，因而為非小細胞肺癌的治療帶來了新的契機[14]。
1.1.2 靶向表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治療是指以EGFR為靶點，利用EGFR抑制劑特異性的阻斷該分子的生物學功能，從而阻斷惡性腫瘤細胞的生物學行為[15]。以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）為代表的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為肺癌的治療開辟了蹊徑，并且已被FDA批準用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC），Gefitinib還獲得包括日本、澳大利亞等27個國家的批準，我國也于2005年2月批準了Gefitinib進入臨床[16]。EGFR-TKI無論作為一線還是二、三線治療或維持治療對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）均有效，不僅具有高度的選擇性，能夠特異性地阻斷EGFR核苷酸的結合，還能抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷大部分下游信號的轉導，最終抑制腫瘤細胞的生長，從而發揮抗腫瘤效應[17]。但是EGFR-TKI并非對所有患者都有效，一些患者經過一定時間的治療后甚至出現了耐藥現象，有研究顯示這與EGFR基因的二次突變關系密切[18]。因此探討EGFR基因突變與EGFR-TKI獲得性耐藥的關系，有助于了解肺癌靶向藥物的耐藥機制，從而為指導臨床治療提供更有效的方法。
1.2 針對某些特定細胞標志物的單克隆抗體
單克隆抗體（Monoclonal antibody）簡稱單抗（McAb），指由單一B細胞克隆所產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的特異性抗體。其作用機制一般認為是通過阻斷免疫系統的一種重要的胞漿或受體-配體相互作用，經抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）兩種免疫機制實現殺滅腫瘤細胞的目的。研究顯示，有些腫瘤細胞的生長、擴增和分化需要各種生長因子的刺激，而這些生長因子與腫瘤的浸潤、轉移和血管生成有關，單抗可與這些生長因子發生拮抗作用并與其受體結合，使得這些腫瘤細胞因得不到生長因子的刺激而死亡[19]。
用于治療疾病的單抗制品統稱為單抗藥物，抗腫瘤單抗藥物包括抗腫瘤單抗和抗腫瘤單抗偶聯物或稱免疫偶聯物兩大類。人鼠嵌合抗體及人源化抗體和人抗體相關技術的突破和成熟，成功克服了鼠源性抗體在人體中產生HAMA的問題，從而使靶向腫瘤的單抗治療能夠廣泛應用于臨床，而抗體庫的建立和篩選更是使人們可以直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體[20]。
在過去十年中，單克隆抗體已經實現臨床應用并且成為腫瘤治療的主要藥物。達利珠單抗（Daclizumab）是一種靶向CD25（IL-2Rα）的人源化IgG1單克隆抗體，能消耗轉移性乳腺癌患者的調節性T細胞，用于治療腦膠質瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[21]。
易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種靶向細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）拮抗性抗體，能有效阻滯CTLA-4分子。CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。易普利姆瑪與CTLA-4結合并阻礙后者與其配體（CD80/CD86）的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細胞的活化和增殖，從而能有效地激活機體的抗腫瘤免疫反應。FDA已于2011年3月25日批準易普利姆瑪（商標名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤，其臨床研究結果顯示，易普利姆瑪能有效延長晚期黑色素瘤患者的生存時間[22]。
貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGFA的抗體，通過阻止VEGFA結合到它的受體而隔離VEGFA[23]。Ramucirumab（IMC-1121B）是一種能阻斷VEGFR-2的全人IgG1抗體，能夠治療轉移性胃癌，研究顯示其提高了患者的整體存活率，同時延長了無進展生存率[24]。
EM164是人源化的抗類胰島素生長因子受體（IGF-IR）抗體，在體外通過IGF-IR抑制信號，延遲體內人胰腺癌和神經母細胞瘤異種移植物的增長[25]。Dalotuzumab（MK-0646）是另一種人源化的IGF-IR抗體[26]，對乳腺癌和肺移植瘤有抗腫瘤療效，目前在臨床試驗中用于治療乳腺癌，肺癌和結腸癌。
1.3 針對某些原癌基因和抑癌基因的治療
B細胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點1（bmi-1）是多梳基因家族的一種轉錄抑制因子，目前是一種公認的原癌基因。研究表明，bmi-1基因表達異常與人類多種腫瘤的發生、發展、侵襲、預后等多項病理指標有很高的相關性，不僅能夠促進腫瘤細胞的耐藥、增殖和克隆形成等惡性生物學行為，還可誘導細胞永生化，對腫瘤干細胞的功能和更新起著重要作用。因此，bmi-1基因逐漸成為一種潛在的腫瘤治療靶點[27]。
RNA干擾（RNA interference，RNAi）是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象。由于使用RNAi技術可以特異性剔除或關閉特定基因的表達，（長度超過三十的dsRNA會引起干擾素毒性）所以該技術已被廣泛用于探索基因功能和惡性腫瘤的治療領域。研究顯示，通過siRNA技術降低bmi-1基因的表達后，腫瘤的分化、克隆、遷徙與轉移能力隨之減弱，并且能夠導致腫瘤細胞的衰老和凋亡，增加其對細胞毒因子及放療的敏感性[28]。Cao等[29]采用siRNA技術減少HT1080纖維肉瘤中bmi-1的水平，結果不僅抑制了體外腫瘤細胞的增殖，還引起了腫瘤細胞的衰老；Xu等[30]采用類似方法下調人乳腺癌細胞MCF-7中bmi-1的表達后，發現體內外細胞的增殖均受到抑制，細胞周期停滯在G0/G1期，同時還導致了細胞的凋亡。
maspin（mammary serpin）基因，又稱為serpinB5，是一種抑癌基因，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，能抑制腫瘤細胞生長、侵襲和轉移，促進腫瘤細胞凋亡，影響腫瘤血管生成以及增加化療敏感性，在多種腫瘤細胞中表達減少或缺失，對腫瘤的發生發展及預后有重要作用[31]，可作為潛在的腫瘤治療靶點。
maspin蛋白表達定位及表達量的變化常作為腫瘤發展和預后的重要指標。maspin蛋白在正常前列腺組織中僅表達于細胞核；在癌前病變或早期前列腺癌組織中，細胞質和細胞核均有表達；在低分化或進展期前列腺癌組織中，則低表達甚至不表達[32]。膀胱癌中maspin蛋白陰性表達的患者，其腫瘤進展率和復發率均比陽性表達的患者高，且總體生存時間短[33]，因此，maspin可以用來判斷腫瘤的進展或復發。
研究表明，maspin可以抑制腫瘤細胞的活力和增殖，促進腫瘤細胞凋亡，阻礙腫瘤的發生發展[34]。促進maspin內源性表達或者加入外源性maspin蛋白，均可抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。有報道認為，maspin表達和血管生成密切相關[35]，其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成擬態呈負相關[36]，說明maspin具有明顯抑制血管生成的作用。此外，maspin還具有一定的協同化療藥物抗腫瘤的作用。
1.4 磁性藥物載體的靶向治療
隨著納米技術和醫用高分子材料研究的不斷發展，磁性納米微粒作為靶向藥物載體正成為研究的熱門方向。磁性藥物載體具有一定的磁場反應性，可以通過外加磁場準確地靶向病灶部位，提高靶區藥物濃度的同時減輕了對正常組織的損傷?，F代生物磁學的研究顯示，磁場亦具有抑制惡性腫瘤生長的作用，與磁性藥物載體聯合應用可發揮協同抗腫瘤作用[37]。
納米技術尤其是磁性納米顆粒作為靶向治療載體研究的不斷發展，為腫瘤治療帶來了新的思路。磁性納米顆粒具有良好的生物相容性和高藥物負載能力，能在外加電磁場中靶向濃聚，可以使治療更加準確化，因此受到越來越廣泛的關注[38]。黃水仙等[39]將20只BALB/c雌性裸鼠接種于人鼻咽癌細胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型，以腫瘤體積為標準，隨機分成4組，即單純移植瘤對照組、順鉑治療組、載順鉑磁性納米藥物治療組、載順鉑磁件納米藥物聯合靶向治療組，分別進行相應的處理，并利用MRI技術、電鏡檢測、原子吸收光譜和鐵染色檢測改性載順鉑磁性納米藥物（CDDP-MNP）在荷瘤小鼠體內的分布情況。其結果表明，載順鉑磁性納米藥物在體外磁場的引導下能聚集于腫瘤組織，發揮良好的抗腫瘤生物學效應，從而為進一步的靶向治療研究提供實驗數據。李堅[40]等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性納米粒（EPI-PBCA-MNPS），作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型，并加磁場于腫瘤區，觀察EPI-PBCA-MNPS對移植性肝癌的作用。其研究結果表明，EPI-PBCA-MNPS磁性納米粒在外加磁場的作用下，能夠有效抑制人肝癌動物模型的移植瘤，顯示出了良好的靶向治療效應，從而為不能手術切除的肝臟惡性腫瘤提供了新的治療方法。
2 存在的問題及展望
腫瘤靶向治療在短短幾年內得到迅速發展，但從臨床角度看，靶向治療目前剛剛開始應用，還處于入門階段。盡管它很有潛力，但并不能代替手術、化療和放療等傳統的腫瘤治療方法。雖然腫瘤靶向治療已經取得了一定的突破，但仍面臨許多問題。以單抗為例，盡管單抗藥物在體內具有較好的靶向性，能與腫瘤細胞特異性結合，并顯示出選擇性殺傷作用，而且比相應的游離藥物具有更高的療效或顯示較低的毒性，但是其臨床應用結果卻不理想。為解決單抗靶向藥物應用中的問題和障礙，今后應在抗體的人源化、雙特異性抗體、尋找新的分子靶點、偶聯物分子的小型化、單抗藥物的高效化等方面進行集中研究。又如磁性藥物，盡管其靶向治療腫瘤的安全性和有效性較好，但若要廣泛應用于臨床，也有很多問題尚需解決，比如能否通過改善載體的表面性質以增強其主動靶向性；怎樣提高載體的攜藥率及安全性問題；進一步研究針對不同部位、組織或器官的最佳粒子大小和磁場強度，以及由于腫瘤靶區位置不同而引起的載體分布情況和藥物控釋的問題；如何降低載體的生產成本，簡化生產步驟，為磁性藥物的大規模臨床應用做準備。
隨著現代生物醫學技術的發展，腫瘤靶向治療的研究取得了多項突破，面臨的問題也正逐步解決。靶向治療藥物發展迅速，尤其在納米技術和納米材料的推動之下更顯示出光明的發展前景。相信在可以預見的未來，對腫瘤細胞與組織的靶向治療，對腫瘤患者的個性化治療及對腫瘤干細胞的全面深入了解，一定能為攻克腫瘤難題起到積極的作用。
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靶向治療范文3
研究發現，不同腫瘤患者的基因會有所不同，即使同是患有肺腺癌的患者，其對藥物的反應可能完全不同。究其原因，在于其腫瘤細胞的基因變化的不同。在分子水平上，非小細胞肺癌又可分成兩類：表皮細胞生長因子受體（EGFR）突變型和非突變型。目前，人們對于肺癌靶點研究最多的是表皮細胞生長因子受體，已開發出了相應的藥物并廣泛應用于臨床。上述病例中，我給病人開的就是針對EGFR突變的靶向藥物。這位病人在后來的分子生物學診斷中，被證實其腫瘤基因的確發生了突變。“一把鑰匙開一把鎖”，這種藥對她來說就是救命的特效藥。
靶向治療的優勢在于，治療藥物可以在細胞分子水平上，特異性地選擇結合點，干擾腫瘤細胞的生長，將其置之于死地，而不會波及周圍的正常細胞。通俗地說，就是只殺壞細胞，不錯殺好細胞。因此，相對于放、化療來說，靶向治療比較溫和，副作用較少，部分病人短期內可表現為皮疹和腹瀉，通常對癥處理即可，患者可以在家中服藥治療，非常方便。目前認為，在分子生物學診斷明確的情況下，靶向治療可作為晚期EGFR突變的非小細胞肺癌的首選治療方法。
不過，有了靶向治療，腫瘤病人并不是就可以高枕無憂了。上述那位四川女病人，使用了6個月靶向藥物之后，癥狀再次出現，經化驗，血里的腫瘤標記物也升高了。于是，給她停掉靶向藥物，選擇了個體化的化療方案?；煱肽旰?，病情得到了有效控制；之后再次使用靶向治療，病情又有所好轉。目前，這位病人體重增加了，一般狀況良好，已經生存了一年多。
這個病例說明，靶向治療即便有效，病人也有出現耐藥的可能。根據我多年的觀察，大部分病人用藥后6～9個月會產生耐藥，少數患者可以維持一年以上甚至更長。因此，定期復查對于接受靶向治療的患者十分必要。需強調的是，耐藥并不意味著無藥可救，靶向治療耐藥的患者仍然可以繼續接受放、化療。一段時間的有效放、化療之后，原本已耐藥的，再繼續使用靶向藥物還可能繼續發揮功效，這就在很大程度上延長了晚期肺癌患者的生存時間。
近年來，科學家對于肺癌相關靶點的研究不斷深入，發現的靶點也越來越多，借此能夠開發出更多的靶向治療藥物來針對不同的患者。這無疑讓晚期肺癌患者看到了更多的希望。
應用分子靶向藥物的注意事項
1.一定要在腫瘤內科醫生指導下應用。因為作為四大療法之一，它不能代替其他療法，腫瘤科醫生會在綜合治療理念的指導下，合理安排不同療法的有效組合，力爭達到最佳療效。反之，患者自己用藥，將破壞治療的整體性，不僅達不到預想的效果，反而影響其他有效療法的實施。
2.應用前最好明確肺癌細胞的病理類型和基因背景。病理類型可以從手術標本、痰、胸水、淋巴結等處獲得。而基因背景檢測主要采用腫瘤標本法，臨床研究發現，通過EGFR檢測可使靶向藥物的有效率提高到80%以上，極大地節約了醫療成本。
3.注意及時進行評估。一般一個月就可以表現出臨床癥狀的改善。如咳嗽、咳血、胸痛減輕等。兩月進行胸部CT或者PET/CT進行評估。如果效果不好，及時停藥，以免延誤病情。
靶向治療范文4
1 表皮生長因子（EGFR）受體為靶點
1.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKIs）
約70%左右的癌癥患者EGFR表達陽性，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者陽性表達率高達40%～90%[3]。EGFR—TKIs直接作用在酪氨酸激酶結構域的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，干擾ATP的結合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化阻斷信號傳導，目前臨床應用的EGFR抑制劑有吉非替尼、厄洛替尼以及2011年上市的一種新型EGFR-TKIs—?？颂婺?。2010年NCCN指南指出對于有明確EGFR活化突變或基因擴增的晚期、復發或轉移非鱗狀細胞NSCLC，也推薦厄洛替尼或吉非替尼作為一線治療。?？颂婺嶙鳛楦哌x擇性小分子抗腫瘤靶向治療藥物，其III期臨床實驗顯示：?？颂婺峤M的無疾病進展期中位數為137天，吉非替尼組102天；疾病進展時間中位數：?？颂婺峤M154天，吉非替尼組109天；且毒性方面可能更優[4]。
1.2 抗EGFR單克隆抗體
臨床上應用于肺癌的抗EGFR單克隆抗體主要是西妥昔單抗，主要通過與EGFR更高親和力的結合來競爭性阻斷包括表皮生長因子（EGF）在內的其他配體與EGFR的胞外區域結合來達到抑制腫瘤生長的作用[5]，NCCN 指南把西妥昔單抗聯合長春瑞濱/順鉑方案作為晚期NSCLC 的一線治療選擇之一，但為2B 類推薦級別。
2 腫瘤血管生成抑制劑
1971年，Falkman等人首先發現腫瘤的生長有賴于腫瘤組織的血管生成，如果沒有血管的營養支持，腫瘤超過1mm3～2mm3就不能生長?？寡苌伤幬锟梢酝ㄟ^抑制腫瘤血管生成來控制腫瘤的生長。貝伐單抗（Bevacizumab）是重組的人源化單克隆抗體，在2011年NCCN指南中將其聯合化療作為對EGFR突變陰性或未知且體力狀態評分0～1分的非鱗狀細胞NSCLC（無咯血史）推薦方案之一。其它以抗血管為靶點的藥物如舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）及我國自主研發的“重組人血管內皮抑制素”恩度（Endorstar）等，但目前的臨床研究尚無顯著優勢。
3 ALK 酪氨酸激酶抑制劑
間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是在NSCLC中新發現的一種酪氨酸激酶靶點，約有4%的NSCLC人群可發現由于染色體重排所引起ALK的異常激活，導致一種致癌融合蛋白激酶（EML4-ALK）的表達[6]?？俗刻婺幔–rizotinib）是首個獲FDA批準的用于ALK異常的晚期NSCLC患者的口服ALK抑制劑于2011 年8 月批準其用于治療具有ALK 重排突變（如ALK 陽性）的局部晚期或轉移性NSCLC 患者，2012年NCCN指南也推薦其用于治療ALK 陽性的晚期NSCLC 患者的一線治療。
4 多靶點聯合抗腫瘤治療
腫瘤的發生發展過程受多種信號通路調節，一種信號通路有可能介導多種腫瘤細胞的發展，單用一種特異性阻斷某信號通路的靶向藥物的作用有限，易產生耐藥性。如EGFR TKIs，雖然多數患者最初對此有效，但幾乎所有患者最終都會對它產生抵抗[7]。近年來多靶點聯合治療成為研究熱點。應用較多的阻斷VEGFR和EGFR信號通路的藥物組合的臨床研究有貝伐單抗與西妥昔單抗聯合、利妥昔單抗聯合沙利度胺、培美曲塞等，療效確切且并未增加毒副作用，這無疑為癌癥的治療提供了新的方向。
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靶向治療范文5
摘要： 抗腫瘤抗生素是微生物產生的活性物質。利用特定的模型和方法進行篩選或對已知化合物進行檢測，已發現與報告對各種分子靶點顯示高度活性的抗腫瘤抗生素。某些抗腫瘤抗生素如卡里奇霉素、力達霉素等對癌細胞有極強的殺傷作用，可以作為高效“彈頭”藥物，用于構建抗體靶向藥物包括化學免疫偶聯物和融合蛋白?？鼓[瘤抗生素與抗體工程技術的結合可以作為新的技術平臺，制備一系列的針對不同靶點的、用于治療癌癥的抗體靶向藥物。
關鍵詞： 抗腫瘤抗生素； 卡里奇霉素； 力達霉素； 抗體靶向藥物
Antitumor antibiotics and targeted cancer therapy
ABSTRACT Antitumor antibiotics are tumoractive substances produced by microorganisms. By screening or testing with particular assays， a number of antibiotics that display potent activity respectively to various molecular targets have been reported. Some antitumor antibiotics such as calicheamicin and lidamycin which exert extremely potent cytotoxicity to cancer cells can be used as potent "warhead" agent to constitute antibodybased drugs including chemoconjugates and fusion proteins. The integration of antitumor antibiotic and antibody engineering can serve as new technical platform for manufacture of a series of various targetspecific antibodybased drugs for cancer therapy.
KEY WORDS Antitumor antibiotics; Calicheamicin; Lidamycin; Antibodybased drugs
由于分子生物學的研究進展，不斷發現和確定與腫瘤治療相關的分子靶點，抗腫瘤靶向藥物的研究開發受到廣泛關注。目前研究的抗腫瘤靶向藥物大致可分為兩類，一是針對特定靶點篩選與研制的小分子藥物，二是抗體靶向藥物?？鼓[瘤抗生素是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質。微生物的代謝產物極其復雜多樣，是發現與研制抗腫瘤靶向藥物的豐富資源。近年來通過利用特定的模型和方法進行篩選或對已知的化合物進行檢測，已發現與確定多種對特定分子靶點顯示高度活性的抗腫瘤抗生素。在抗體靶向藥物研究方面，抗腫瘤抗生素可用作“彈頭”藥物，與抗體及其片段進行連接，制備免疫偶聯物或融合蛋白［1，2］。
1 作用于特定靶點的抗腫瘤抗生素
微生物產生的活性物質不僅在化學結構上而且在生物活性上都顯示高度的多樣性。利用各種篩選模型進行檢測，不僅可以發現新的化合物，也可以發現某些已知化合物具有未曾報道過的生物活性。
1.1 作用于DNA模板作用于DNA模板的抗腫瘤抗生素包括可引起DNA斷裂以及可嵌入DNA模板的活性物質。目前臨床使用的抗腫瘤抗生素基本上屬于此類物質。不少處于研究階段抗腫瘤抗生素也屬此類物質。研究表明，含烯二炔發色團的力達霉素(LDM，C1027)對腫瘤細胞有極強的殺傷作用， 按IC50進行比較， LDM比絲裂霉素、阿霉素等強10000倍以上。LDM可導致細胞的DNA雙鏈斷裂，其作用點顯示核苷酸序列特異性。LDM可誘導腫瘤細胞凋亡和細胞裂亡［3～5］。據報道，一種作用于DNA的化合物可以增強另一種作用于DNA化合物的活性，如distamycin A可增強C1027的誘導細胞凋亡作用［6］。Hedamycin是對富含GC核苷酸序列的DNA顯示選擇性結合的抗腫瘤抗生素。據報道hedamycin可在基因轉錄水平抑制抗凋亡蛋白survivin的表達，從而影響腫瘤細胞的生存［7］。Mithramycin可激活p53蛋白并可增強TNF的細胞毒作用［8］。
1.2 抑制血管生成腫瘤生長依賴于相應的血管生成。抑制血管生成是備受關注的研制抗癌藥物的新途徑。已報道一系列的抗生素包括fumagillin及其衍生物TNP470具有抗血管生成的活性，可抑制內皮細胞增殖和游動，在體內可抑制血管生成［9］。力達霉素(C1027)有強烈的抑制血管生成作用，在低劑量(001μg/雞胚)即可抑制雞胚尿囊膜的血管生成，并可阻斷bFGF與受體蛋白結合。力達霉素可抑制內皮細胞增殖并誘導細胞凋亡［10］。又據報道，borrelidin可抑制內皮細胞增殖、誘導內皮細胞凋亡并使已形成的毛細血管關閉。其作用機制涉及兩方面，即抑制蘇氨酰tRNA合成酶和激活caspase3和caspase8［11］。Gliotoxin可抑制人臍靜脈內皮細胞的游動，其作用比對癌細胞(HeLa，MCF7)游動的抑制強10倍［12］。核苷類抗生素sangivamycin對內皮細胞有選擇性抑制增殖作用［13］。新生霉素(novobiocin)顯示抑制血管生成活性并可增強長春新堿的抗腫瘤作用［14］。
1.3 干擾細胞周期由鏈霉菌產生的trichostatin A(TSA)是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的特異性抑制劑，TSA處理癌細胞可致組蛋白過度乙?；cp21過表達，抑制Cdk2激酶活性，導致G1期阻滯，抑制細胞增殖。由放線菌產生的boromycin可以消除博來霉素所誘發的G2關卡，如與博來霉素合用則可使G2期細胞顯著減少而subG1期細胞增加。在動物實驗，boromycin可增強博來霉素的抗腫瘤作用［15］。
1.4 作用于熱休克蛋白90熱休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)是細胞內最活躍的分子伴侶(molecular chaperone)，許多信號傳導蛋白的正常功能均依賴于Hsp90，它在腫瘤細胞繁殖和存活中可能起重要作用。據報道，geldanamycin特異性結合并抑制Hsp90的功能，促進多種癌基因產物和周期調控蛋白的降解而顯示多種生物活性。目前，geldanamycin的衍生物17AAG已進入臨床I期研究。我們的研究表明，geldanamycin與絲裂霉素、順鉑等化療藥物有協同作用［16］。又據報道，17AAG與奧沙利鉑聯合可以增強對結腸癌細胞的殺傷作用，這與17AAG抑制NFkappaB pathway有關。17AAG也可增強紫杉醇的抗腫瘤作用，其機制是17AAG抑制Akt激酶的表達和激活，提高腫瘤細胞對紫杉醇誘導凋亡的敏感性。17AAG與imatinib對白血病細胞顯示協同作用，可使對imatinib耐藥的白血病細胞恢復敏感性［17］。
1.5 作用于靶點mTOR靶點mTOR(mammalian target of rapamycin)是(PI3K)/Akt信號轉導通路下游的效應分子，可介導細胞增殖與細胞凋亡。rapamycin及其同系物CCI779、RAD 001和AP23573等顯示對mTOR有高度特異性的抑制作用，阻斷相關的信號轉導，干擾細胞周期，出現G1期阻滯。在轉基因小鼠模型研究表明，rapamycin對ErbB2依賴性乳腺癌的生長有顯著抑制作用［18］。
2 抗腫瘤抗生素
用于構建抗體靶向藥物單克隆抗體對相關抗原有高度特異性，在研制靶向藥物方面有巨大的潛力。近年來，治療腫瘤的抗體藥物研究開發取得了突破性進展。Rituxan是1997年第一個獲美國FDA批準上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤。自1998年以來，先后獲批準用于治療腫瘤的抗體藥物有Herceptin、Mylotarg、Campath1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。當前，抗體藥物的研究開發已成為生物技術藥物領域的熱點。目前處于臨床前期、臨床Ⅰ期與臨床Ⅱ期研究開發的各類生物技術藥物中，抗體藥物的品種數量位居前列［19，20］。
2.1 抗體藥物的構成從分子構成來看，抗體藥物可分3類：(1)抗體，亦稱非偶聯抗體或裸抗體；(2)抗體偶聯物，或稱免疫偶聯物，由抗體或抗體片段與“彈頭”物質連接而成?？捎米鳌皬楊^”的物質有放射性核素、化療藥物與毒素。這些“彈頭”物質與抗體連接，分別構成放射免疫偶聯物、化學免疫偶聯物與免疫毒素；(3)融合蛋白，由抗體片段和活性蛋白兩個部分構成。抗體藥物具有兩種功能，一是與靶分子特異性結合，二是殺傷腫瘤細胞，其作用主要通過依賴補體的細胞毒性(CDC)和依賴抗體的細胞介導的細胞毒性(ADCC)兩種免疫機制實現。為了加強抗體藥物的殺傷腫瘤細胞活性，阿霉素、柔紅霉素、博來霉素、新制癌菌素、絲裂霉素、平陽霉素、博安霉素、卡里奇霉素、力達霉素以及格爾德霉素等均曾與抗體偶聯，制備抗腫瘤抗體藥物。
2.2 抗體藥物的小型化與高效化抗體及其偶聯物均為大分子物質。以IgG型抗體為例，其分子量約為150kDa；與藥物連接制成的化學免疫偶聯物的分子量更大。龐大的抗體藥物分子難以通過毛細管內皮層和細胞外間隙到達實體瘤深部的腫瘤細胞。因此，研制小型化抗體藥物對提高療效有重要意義。另一方面，由于注入體內的抗體藥物實際到達腫瘤細胞的數量有限，為取得良好效果，抗體藥物需要高效化，僅有微量到達靶部位即可殺傷腫瘤細胞。研制小型化與高效化抗體藥物需要高效“彈頭”藥物。常用的化療藥物如阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤等雖然對腫瘤細胞有相當強的殺傷作用，但作為“彈頭”物質仍需用十幾個或數十個藥物分子去連接一個抗體分子，以求加強偶聯物的活性。近年發現一些對腫瘤細胞有極強殺傷作用的抗腫瘤抗生素如卡里奇霉素(calicheamicin，CLM)和力達霉素(lidamycin，LDM)，可為研制小型化、高效化抗體藥物提供新的“彈頭”物質［21，22］。
2.3 卡里奇霉素與抗體構成的偶聯物據報道，卡里奇霉素對腫瘤細胞的殺傷活性比阿霉素強1000倍。2000年美國FDA批準用于治療復發的急性髓性白血病的Mylotarg就是抗CD33的人源化抗體與CLM的偶聯物［23］。關于CLM與其它抗體構成偶聯物的研究續見報道。MUC1在多種上皮來源的實體瘤均有表達，抗MUC1抗體與CLM偶聯物在裸鼠移植實驗表明，對表達MUC1的卵巢癌有明顯療效；對順鉑耐藥的腫瘤細胞亦顯示較高的活性?？笴D22的抗體與CLM偶聯物在裸鼠實驗結果，對B細胞淋巴瘤有明顯的抑制作用［24，25］。
2.4 力達霉素與抗體構成的偶聯物從我國湖北省潛江市土壤分離的一株鏈霉菌產生的抗腫瘤抗生素力達霉素對癌細胞有極強的殺傷作用，體外檢測按IC50值進行比較，LDM比阿霉素強10000倍以上。按1∶1分子比將LDM與單抗連接，其偶聯物對裸鼠移植的肝癌、胃癌均有顯著療效?？贵wFab′片段的分子量約相當于完整抗體的1/3，Fab′片段與LDM構成的偶聯物在動物實驗對腫瘤生長有顯著抑制作用［4，26，27］。
2.5 力達霉素強化融合蛋白抗體的Fv片段的分子量約相當于完整抗體的1/6，而單域抗體(single domain antibody)VH或VL的分子量分別相當于完整抗體的1/12。利用單鏈抗體(scFv)或單域抗體制備抗體藥物將可進一步降低其分子量，在抗體藥物分子小型化方面達到新的水平。LDM的分子由烯二炔發色團(active enediyne，AE)和力達蛋白(lidaprotein，LDP)組成，兩者通過非共價鍵結合。LDM的分子可以拆分和重建。利用LDM分子的這一特點，我們采取DNA重組和分子重建的技術路線，分別構建了單鏈抗體強化融合蛋白FvLDPAE以及單域抗體強化融合蛋白VHLDPAE和VLLDPAE。分別在動物實驗證明對腫瘤生長有顯著抑制作用［28，29］。
3 前景
已報道的研究結果表明，利用特定的檢測方法可以從微生物產物中發現新的、作用于特定分子靶點的活性物質，也可以從已知的抗腫瘤抗生素中發現其針對特定分子靶點的活性?？梢灶A期，將有針對各種不同靶點的抗腫瘤抗生素(多數為小分子活性物質)用于癌癥靶向治療研究。某些抗腫瘤抗生素如卡里奇霉素、力達霉素等對癌細胞有極強的殺傷作用，可以作為高效“彈頭”藥物，用于構建抗體靶向藥物?？鼓[瘤抗生素與抗體工程技術的結合可以成為新的技術平臺，利用針對各種不同靶點的抗體與抗腫瘤抗生素制備一系列的、用于治療各種惡性腫瘤的抗體靶向藥物。功能基因組學和蛋白質組學研究的發展將為研制抗體藥物提供與腫瘤治療相關的新分子靶點。隨著抗癌藥物研究的發展，包括抗腫瘤抗生素在內的可供利用的新型“彈頭”物質將不斷出現。針對新靶點，制備新型抗體靶向藥物，將在癌癥靶向治療中取得更好的效果。
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靶向治療范文6
關鍵詞：納米粒子；給藥系統：靶向治療；腫瘤
中圖分類號：R730.5
文獻標識碼：A
文章編號：1672-979X(2010)09-0357-04
納米給藥系統是指粒子直徑在10～1000nm之間的給藥系統，具有提高藥物穩定性、藥物緩釋和控釋的作用，其表面可以多種修飾。按形態劃分為納米囊、納米球和納米粒子等。納米囊是泡狀載體，藥物被聚合物包裹在空腔中；納米球是藥物與基質物理結合并均勻分散在基質中；納米粒子是固體的膠態粒子，由藥物和大分子物質組成。納米藥物學的研究重點是粒徑在200hm以下的粒子。
納米給藥系統具有靶向作用。靶向給藥分主動靶向或被動靶向。主動靶向是藥物連接到載體系統后運送到組織或特異細胞；被動靶向是將藥物包埋到大分子或者納米粒子中被動地到達靶器官，比如通過腫瘤組織透過性增強及滯留效應(ERP效應)被動到達腫瘤組織。納米粒子也可通過導管灌注方式到達靶器官或組織。例如，在血管再狹窄部位的血管壁上定位給予載藥納米粒子可以在特定部位起到緩釋作用。
納米粒子能通過幾種生物屏障。如應用納米給藥系統有希望使一些抗腫瘤、抗病毒藥和其他藥物通過血腦屏障。已有納米粒子在高滲甘露醇作用下透過血腦屏障的報道，一些難治性疾病如腦瘤藥物也可起到緩釋作用。
1納米給藥系統在腫瘤中的應用
腫瘤治療中，給藥系統對提高藥效和降低毒副作用起著重要作用。
1.1水凝膠納米粒子
水凝膠納米粒子是基于專利技術，使用疏水性黏多糖包埋和運載藥物、治療用蛋白或疫苗抗原。一種新型系統使用膽甾醇基一普魯蘭糖顯示了很大的優勢，4個膽甾醇分子聚集形成1個自凝聚疏水核心，普魯蘭糖在外層，形成混合絡合物，可穩定地包埋蛋白質。這些納米粒子可以激活免疫系統，容易被樹突細胞吞噬。更大一些的凝膠粒子可以包埋和釋放單克隆抗體。
姜黃素是調味品姜黃中的一種物質，具有抗癌活性，然而由于溶解度低，生物利用度差，限制了臨床應用。把姜黃素包埋在聚合物中形成可溶解分散的納米姜黃素，在胰腺癌細胞中可完全顯示游離姜黃素的活性，包括誘導凋亡，阻斷核轉錄因子xB(NF-tcB)活性，前炎癥因子表達減少，擴大了臨床應用領域。
1.2膠束和脂質體
嵌段共聚物膠束是球形超分子組裝的兩性共聚物，其核心部分可容納疏水性藥物，殼的部分是親水的刷狀冠因而可以運載水難溶性藥物。喜樹堿是治療腫瘤的拓撲異構酶抑制劑，因其難溶性、不穩定性及毒性限制了臨床應用。聚乙二醇(PEG)修飾的磷脂組成的膠束特別適于作為喜樹堿的納米載體，因為其粒徑只有14 run，可以從腫瘤和炎癥組織遺漏的脈管系統滲出。這種被動靶向提高了喜樹堿在腫瘤中的濃度，減少了正常組織的毒性。
另一種膠束制劑因具有穩定的聚乙二醇冠，可以減小細胞的吞噬作用從而延長血漿半衰期。近年SPl049C、NK911和Genexol-PM已被批準用于臨床。SPl049C是多柔比星包埋的普朗尼克膠束：NK911是多柔比星經PEG修飾后再與聚天門冬氨酸連接后形成的共聚物；Genexol-PM是包埋紫杉醇的PEG-PLA(聚乙二醇一聚乳酸)膠束。聚合物膠束具有提高藥物溶解度，延長半衰期，在腫瘤部位選擇性聚集，降低毒性等獨特的優點。但這項技術目前缺乏腫瘤特異性和藥物的控釋能力。
超級磁粒子可與磁共振成像系統結合給腫瘤定位然后使用集中有效的治療方案，這項技術現已用于臨床，例如，為腦部的主要惡性腫瘤成膠質細胞瘤定位。治療成膠質細胞瘤的主要難點是藥物不易穿過血腦屏障，最近發現納米級的脂質體氧化鐵制劑可提高血腦屏障的透過率。
1.3納米材料制劑
納米材料已成功地用于制造新型的給藥系統，解決藥物的水難溶性。研究人員將喜樹堿等難溶性抗癌藥包埋到熒光介孔硅納米粒子中運送入腫瘤細胞。研究表明，介孔硅納米粒子將能解決許多抗癌藥物水不溶性的問題。
1.4納米系統
新型的納米系統可通過粒子中包埋的分子傳感器提前進行“程序化”設計，在運載藥物的過程中改變其結構和特性，使得被運載的藥物實現更有效的胞內和胞外給藥。傳感器可以對pH值、氧化還原電勢或酶的變化等物理或生物刺激做出反應。腫瘤靶向包括全身被動靶向和主動受體靶向。物理壓力，例如電場或磁場、超聲波、熱、光可以聚焦并觸發納米系統的動作。程序化的納米系統運載的生物藥物還包括質粒DNA，siRNA以及其它治療性核酸。
研究人員使用可降解的聚丁二醇二丙烯酸酯共氨基戊醇(C32)和由前列腺特異啟動子驅動的白喉毒素自殺基因(DT-A)組成納米粒子(C32／DT-A)，直接注射到正常前列腺和前列腺腫瘤的小鼠中，結果正常前列腺顯著減小，50％的細胞凋亡。而單次注射C32／DT-A納米粒子使80％前列腺腫瘤細胞凋亡?，F期望注射多種納米粒子會使更大比例的前列腺腫瘤細胞凋亡。這些結果，表明局部給予聚合物／DT-A納米粒子可用于治療良性的前列腺肥大和前列腺腫瘤。
多藥耐藥性腫瘤細胞是由多種分子機制形成的。葡萄糖神經酰胺合成酶激活前細胞凋亡介質神經酰胺，變成無功能分子葡萄糖基神經酰胺。這種物質在多種多藥耐藥腫瘤中過度表達，并且化療藥物存在下細胞存活。研究表明“”，在人卵巢腫瘤細胞系中，使用改性的聚氨基己酸.羧基乙酸內酯納米粒子作為運載工具，神經酰胺和紫杉醇聯合用藥以重建凋亡信號傳導，可使多藥耐藥性細胞重新致敏達到紫杉醇對非耐藥細胞的ICso。分子活性分析證實這種方法的有效性是基于凋亡信號重建的假說，表明此治療策略有潛在的克服多藥耐藥性的臨床應用前景。
1.5納米細胞
粒徑400 nlxl的納米細胞可以克服化療藥物全身給藥的無選擇性分布和嚴重毒性，還可與不同電荷、親脂性和溶解性藥物組裝。納米細胞通過抗體與腫瘤細胞膜上的受體雙重特異性地起到靶向作用，使腫瘤細胞胞吞，在胞內降解和釋放。減少劑量是限制全身毒性的重要因素，納米細胞的有效劑量小于全身用藥劑量的1／1000。納米細胞在小鼠異種皮膚移植和狗淋巴瘤實驗中，盡管給藥劑量和抗體數量都很低，但明顯地抑制了腫瘤?，F已有臨床試驗驗證這種給藥系統。
1.6樹狀大分子
早期研究作為藥物載體的樹狀大分子焦點集中于包埋藥物，但包埋很難控制藥物與樹狀大分子結合后的釋放。最近出現一種新型的線性聚合物樹狀大分子，在每個重復單元具有樹突。它們在體內的行為與線性聚合物不同，具有更長的血漿半衰期。另一研究方向是將藥物連接到可降解的鏈上控釋藥物。
多柔比星連接到一種生物可降解的樹狀大分子上，通過設計粒子的大小和分子結構，提高了血漿半衰期。多
柔比星.樹狀大分子通過多重粘附位點控制載藥量，聚乙二醇修飾控制水溶性，通過pH敏感的腙樹狀大分子連接控制藥物釋放。在培養的腫瘤細胞中，多柔比星-樹狀大分子的毒性小于游離多柔比星的1／10。給腫瘤小鼠靜脈注射復合納米粒子，腫瘤部位的藥物濃度比游離多柔比星高9倍，腫瘤完全消失，60 d后存活率100％。
1.7納米管
盡管可以預先將藥物分子直接連接在抗體上，但是，抗體上連接較多的藥物分子會明顯限制其靶向性，這些化學鍵會損壞抗體的活性?，F已證實有些納米粒子可以克服這個缺點。研究人員通過共價鍵在碳納米管上連接了多拷貝腫瘤特異的單克隆抗體、放射粒子螫合物以及熒光探針，獲得了一種腫瘤靶向的單壁碳納米管。一種新型的抗腫瘤復合物納米粒子由腫瘤靶向抗體和富勒烯組成，可以運載數種抗腫瘤藥物。抗體上的結合位點是疏水性的，會大量吸引疏水的富勒烯，可運載多達40個富勒烯到一個單層腫瘤抗體ZME－108上，可用來運送藥物直接進入黑色素瘤細胞。在此過程中不需共價鍵，所以增加的有效負載不會改變抗體的靶向活性。與其他靶向治療方案相比，其真正的優點是可以運載多種藥物，例如紫杉醇加上其他化療藥物，可有效地避免產生耐藥性。作為富勒烯免疫療法的起步，第一個富勒烯免疫復合物已經制備和表征。
1.8聚合物囊泡
聚合物囊泡是一種空殼的納米粒子，具有獨特的能運送不同藥物的特性，其對藥物的攜帶、運輸和細胞質攝取是利用了嵌段共聚體載體的厚膜，以及其內腔和由pH觸發的藥物胞內釋放。聚合物囊泡在腫瘤細胞內涵體的酸性環境中降解達到藥物靶向釋放。細胞膜和脂質體由磷脂雙層膜組成，聚合物囊泡則是由兩層合成的聚合物組成。單個囊泡的體積遠大于單個的磷脂分子，但是具有許多相同特征。
聚合物囊泡已用于包埋紫杉醇治療腫瘤小鼠。大分子聚合物組成的聚合物囊泡使水不溶性的紫杉醇嵌入囊泡殼中。水溶性的多柔比星被包埋在囊泡中央，直到囊泡殼降解。聚合物囊泡和藥物混合時會自動組裝。最近研究表明，紫杉醇和多柔比星的雞尾酒療法抑制腫瘤的作用比單獨應用效果更好，但是以前沒有一種有效的載體可同時運送兩種藥物。因此，這種方案具有很好的前景。
1.9量子點
Tada等將單粒子的量子點連接到腫瘤靶向的抗人體表皮生長因子受體2單抗上，用高速共聚焦顯微鏡為腫瘤定位。注射量子點一單抗結合物后，從注射部位運送到腫瘤部位有6個單獨步驟。這些通過血液運送的結合物外滲進入腫瘤，與細胞膜上的HER2受體結合，進入腫瘤細胞并遷移到圍核區域。影像分析為單抗結合物治療性納米粒子的體內運送過程提供了有價值的信息，有助于提高治療腫瘤的療效。但是量子點的治療效果尚不確定。
