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摘 要：肺癌無論是發病率和死亡率均居首位，非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，且一旦發現80%屬于晚期。以鉑類為基礎的藥物聯合化療，中位生存期（MST）10個月，然而，化療療效已經達到了平臺期。為進一步增加療效并降低毒性，以腫瘤的分子特點為基礎的個體化治療越來越受到重視，本文對化療和靶向藥物的分子標記物以及在指導晚期非小細胞肺癌患者的個體化治療方面的臨床應用綜述如下。
一．表皮生長因子受體(EGFR)突變
EGFR基因突變有外顯子19堿基缺失,外顯子20的點突變或堿基插入突變和外顯子21的點突變3種類型。EGFR突變能預測EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的有效性，多項研究顯示其有效率達70%[1]。1項前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究（Iressa Pan-Asia Study,IPASS[1] )顯示， IPASS研究比較了EGFR-TKI方案與卡鉑+紫杉醇標準化療方案一線治療的療效。在該試驗中，對入組者進行了EGFR基因突變檢測。結果顯示，吉非替尼組的PFS率（HR 0•74; p<0•0001）和有效率（43% vs 32•2%; p=0•0001）均高于化療組，而對于EGFR突變者，則是吉非替尼組的PFS率（HR=0.48,P<0.0001）高于化療組，對于EGFR突變陰性患者，化療組疾病無進展生存(PFS)率（p<0•0001）高于吉非替尼組，然而OS無顯著差異（18.8個月對17.4個月，HR=0.90，P=0.109），盡管該試驗僅在亞洲患者中進行，但對于其他人群，EGFR-TKI治療EGFR突變型肺癌的療效也是相似的。一項多中心OPTIMAL臨床試驗，此研究納入EGFR突變的晚期NSCLC患者，將其隨機分至厄洛替尼組或吉西他濱+順鉑組。結果顯示，厄洛替尼組中位PFS 期較吉西他濱+順鉑組顯著延長(13.7個月對4.6個月，P<0.0001)，且生活質量顯著改善。關于EGFR基因突變的前瞻性臨床研究也在逐步展開并已有了初步結果。EURTAC研究在高加索人群中比較了厄洛替尼和含鉑化療方案治療EGFR突變型晚期NSCLC的療效。結果顯示，厄洛替尼組有效率(54.5%對10.5%，P<0.0001)與患者PFS期(9.4個月對5.2個月，P<0.0001)均顯著優于化療組;但化療組與厄洛替尼組中位生存期無顯著差異(18.8個月對22.9個月， P=0.42)。
二. KRAS突變
KRAS突變占晚期NSCLC中的大約15%，一線治療中，KRAS突變是否預測對EGFR-TKI治療耐藥尚不清楚。在TRIBUTE研究中，比較厄洛替尼+PC方案化療和PC方案化療治療晚期NSCLC的療效，研究顯示：厄洛替尼聯合化療組沒有生存獲益，在KRAS突變患者（21%）中，接受厄洛替尼+PC方案化療組較PC方案化療組沒有延長至疾病進展時間（TTP）和OS（分別為，HR 1.9 [p=0.03] and 2.1 [p=0.19]）。NCIC CTG BR.21 研究，比較厄洛替尼和安慰劑治療晚期NSCLC的療效，KRAS突變患者（15%）中HR是1.67（p=0.31），而在KRAS野生型患者中HR 是0.69 （p=0.03),表明KRAS突變降低OS，突變表示耐藥。FLEX研究比較了愛必妥+化療（長春瑞濱+順鉑，NP）和NP方案在晚期NSCLC的療效，結果顯示了愛必妥聯合化療組延長了MST（11.3 vs 10.1,HR=0.871，p=0.044）。然而在BMS 099研究中，比較愛必妥+PC方案和PC方案治療晚期NSCLC的療效，結果表明：KRAS突變與愛必妥的臨床獲益沒有相關性[2]。
三．血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor VEGF)
VEGF家族在內皮細胞有絲分裂和血管生成活動方面起著關鍵的作用。ECOG4599研究，一項Ⅲ期、隨機對照臨床試驗，入組878例ⅢB-Ⅳ期非鱗癌晚期NSCLC患者，給予紫杉醇加卡鉑（CP）或貝伐單抗加CP治療，結果顯示，聯合貝伐珠單抗組較單純化療組明顯延長NSCLC患者的OS（12.3個月）且死亡風險顯著降低（21%）[3]。本研究的腺癌亞組分析結果顯示，貝伐珠單抗聯合CP方案使腺癌患者的中位OS達到14.2個月，而單純化療組的OS與非鱗癌人群的數據相當，僅為10.3個月。同時聯合CP方案組降低腺癌患者死亡風險達31%。最近，這項研究的相關性樣本分析報道的結果表明某些標記物的單核苷酸多態性，例如ICAM1(ICAM1T469C),VEGF(VEGFG634C),EGF(EGFRA61G),WNK1promoter(WNK1-rs11064560),a和CXCR2(CXCR2 C785T)好像與貝伐單抗治療的結果有相關性[4]。
四．ALK融合基因
ALK，一種酪氨酸激酶受體，在正常的肺組織中不表達[5]，最初在間變性大細胞淋巴瘤中被發現。2007年在非小細胞肺癌中發現了ALK與其上游的EML4發生融合，EML4-ALK融合蛋白導致蛋白寡聚化并激活蛋白激酶。在美國人群中，EML4-ALK融合基因的發生率為2%-7%，而在中國約為16%[6]。攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者對EGFR-TKI耐藥，在未經選擇的非小細胞肺癌中占3%-7%左右。而這兩種突變的高發人群均為腺癌、不吸煙或輕度吸煙者，且這兩種基因突變相互排斥[7]。ALK抑制劑對有EML4-ALK融合蛋白的腫瘤有效。PF-02341066 是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，在一項Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗中， ALK融合蛋白陽性的腫瘤組織中疾病控制率達到了58% [8]。一項比較PF-02341066與培美曲塞或多西他賽療效的Ⅲ期臨床試驗正在進行中[8，9]。
五．人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2) 突變HER2蛋白（也稱作ERBB-2)是酪氨酸激酶受體HER家族的一個成員，它與家族中的其他成員形成同源或異源二聚體[10]。約20%的非小細胞肺癌有HER2蛋白過度表達，但是HER2基因擴增僅占非小細胞肺癌的2%。且HER2基因突變亦占2% [11] 。HER2突變在不吸煙、女性、亞洲人，尤其是腺癌患者中更常見，然而，在EGFR 或KRAS 突變的非小細胞肺癌患者中無HER2突變[12]。HER2突變的腫瘤細胞對小分子酪氨酸激酶抑制劑敏感（作用于EGFR 和HER2激酶域）（例如拉帕替尼）[13]，而對僅作用于EGFR激酶域的小分子酪氨酸激酶抑制劑無效。在一項試驗中，HER2突變陽性的患者對BIBW 2992（抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑）有效[14]。
六．磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha,PIK3CA)突變
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K蛋白家族）是一種脂質激酶，它可以使PI3P活化，是生長因子受體和細胞內下游信號途徑的關鍵介質[15]。PIK3CA突變在鱗癌和腺癌中是一致的，同時在EGFR突變的腫瘤中也存在此基因突變[16]。PIK3CA突變使得體內酶的功能的改變，以及蛋白激酶B信號途徑的活化[17]。在缺乏生長因子的情況下，非小細胞肺癌中存在PIK3CA擴增，尤其是男性、吸煙者和鱗癌中常見[18]。PIK3CA擴增的致癌潛能在生物學上還不清楚。小分子抑制劑 BEZ235 (Novartis, Basel, Switzerland) （作用于PI3K和mTOR蛋白）以及多種PIK3抑制劑正在進行早期臨床試驗，然而單一藥物的有效率較低[19]。#p#分頁標題#e#
七．AKT 突變
蛋白激酶B是由PI3K-α激活的絲-蘇氨酸激酶[20]。非小細胞肺癌中AKT1突變占1%[21,22]，這種突變僅發生在鱗癌中，絕大多數發生在歐美人群中[22]。MK2206(Merck, Whitehouse Station,NJ, USA)，蛋白激酶B的変構抑制劑，正在進行Ⅰ期試驗[23]。
八．BRAF 突變
B-RAF是連接RAS GTP酶和MAPK家族的下游區蛋白的一種絲-蘇氨酸激酶，調控細胞增殖。[24] B-RAF是RAF激酶家族的三個成員之一：A-RAF, B-RAF, 和 RAF-1 (也稱作 c-RAF)[25]。在非小細胞肺癌中，B-RAF突變占1%-2%，并且大部分是腺癌[26]。B-RAF突變與EGFR突變和K-ras突變是相互獨立的。B-RAF多靶點抑制劑目前正在研究中。PLX4032是一種小分子B-RAF抑制劑，在BRAF Val600Glu突變陽性的黑色素瘤中有顯著的活性[27]。另一個B-RAF抑制劑是索拉非尼，也是RAF-1、B-RAF、 VEGFR 1, 2, 3 、PDGFR、 CD117 (也稱作c-Kit) 和RTK的多激酶抑制劑。在非小細胞肺癌中，索拉非尼主要作為一種抗血管生成藥物與化療藥物聯合應用。ESCAPE Ⅲ期試驗，在926位非選擇性晚期NSCLC患者中，比較索拉非尼聯合化療與安慰劑聯合化療的療效，然而兩組OS無統計學差異。BRAF突變也預測了在細胞系和異種移植中CI-1040（一代MAPKK1的特異性抑制劑）(Pfi zer, Ann Arbor, MI, USA)的有效性[28]。然而，由于藥物的劑量限制性毒性，到目前還沒有做Ⅱ期試驗。
九．MET Mesenchymal epithelial transition factor擴增和點突變
肝細胞生長因子受體（HGFR）是MET基因(位于7號染色體)編碼的酪氨酸激酶受體[29]。MET基因擴增與EGFR–TKI的繼發性耐藥有關，耐藥機制主要通過激酶轉換作用[30]。資料顯示：MET基因擴增在獲得性耐藥腫瘤患者中占20%，而在以前沒有接受過EGFR-TKI治療的患者群體中，MET基因擴增在患者中的比例為1.4-21.0%。在肺鱗癌和腺癌中皆存在MET擴增[31]，在腺癌中，MET擴增不依賴KRAS突變和EGFR擴增而存在。MET擴增與癌細胞的增值是密切相關的。HGFR的擴增與手術切除后的非小細胞肺癌的不良預后有關。
與腎癌和胃癌相比較，MET激酶域突變在非小細胞肺癌中很罕見。在一個188位肺腺癌的患者群體中，僅僅發現3個MET突變位點，其中兩個發生在13號外顯子，編碼近膜域（Arg988del 和Tyr1021Asn），另外一個突變點發生在18號外顯子，編碼激酶(Gly1260Cys)。這些突變的生物學重要性目前還不是很清楚。初步的數據證實這些突變減少了受體下調程度并且增強了配體介導的細胞增殖[31]。PF-02341066，一種HGFR的小分子抑制劑，它是ALK抑制劑，同時也抑制MET突變細胞中HGFR的激酶活性[32]。一項Ⅰ期試驗正在進行中，針對多種激酶的抑制劑如HGFR(PF-02341066, GSK1363089和 XL184）。AMG 102，一種完全人源化的IgG2單克隆抗體，它與HGF結合抑制其與HGFR結合,一項AMG 102與化療結合的Ⅱ期試驗正在進行中。
結論
分子標記物如ERCC1、 RRM1,、TS和β-微管蛋白可能預測化療敏感性。而EGFR基因拷貝數增加和EGFR、KRAS突變能夠預測EGFR抑制劑的療效，MET擴增與使用EGFR-TKI后耐藥有關等。新的前瞻性研究和臨床試驗需要去更深入的探索來確定新的分子標記物來指導晚期非小細胞肺癌的治療，是今后肺癌治療研究的方向。
