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免疫抑制劑范文1
1990年以前，有關免疫抑制劑治療炎癥性腸病(inflammatory bowel disease， IBD)的報道較少，且有爭論；此后，關于免疫抑制劑治療IBD的臨床及實驗研究進展較大；目前對這一問題多數學者的意見漸趨一致，并認為硫唑嘌呤(azathioprine， AZA)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine， 6-MP)、環孢菌素(cyclosporine， CYC)、氨甲喋呤(methortrexate， MTX)療效較好.
1 AZA和6-MP
1.1 臨床療效 AZA的分子結構中55%是6-MP，88%的AZA在體內很快經過親核酶和巰基反應轉變為6-MP，二者作用近似. Ewe K et al［1］報道應用AZA 1.0 mg/ kg·d～3.0 mg/ kg·d和安慰劑治療42例克隆氏病(Crohn＇s disease) 4 mo其有效率分別為76%和38%(P＜0.03)，Candy et al［2］治療45例Crohn＇s病12 mo和安慰劑組對照其有效率分別為56%和10%(P＜0.001)，Present et al應用6-MP 1.0 mg/ kg·d～1.5 mg/ kg·d和安慰劑治療72例Crohn＇s病12 mo其有效率分別為72%和14%(P＜0.01)，Hawthorne et al［3］應用AZA和安慰劑治療潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis， UC)67例12 mo其有效率分別為64%和41%(P＜0.04)；總之，AZA和6-MP治療IBD中的Crohn＇s病和UC有顯著療效，但最少需用3 mo～4 mo，時間較長為不足之處，Sandborn et al［4］提出足夠劑量靜脈注射可縮短產生療效的時間.
1.2 副作用 AZA和6-MP治療IBD時可產生兩種副作用，一是過敏性反應，可能系藥物本身引起，有胰腺炎、發燒、皮疹、關節痛、惡心、腹瀉等；二是非過敏性反應，可能系所用藥物劑量和其他代謝產物所引起，如白細胞減少，血小板減少、感染、肝炎、惡變等. Connel et al［5］在一組大系列治療后患者的隨訪中報告：15%的患者發生副作用，其中胰腺炎占3%，骨髓抑制占2%，感染占7%，肝炎占0.3%，其他反應占2%，惡變發生率在3%～4%之間(但比對照組之惡變率低).
1.3 用藥劑量和對副作用檢測 AZA和6-MP治療IBD對照試驗提示：產生療效的藥物劑量分別是2.0 mg/ kg·d～2.5 mg/ kg·d和1.0 mg/ kg·d～1.5 mg/ kg·d；如患者有白細胞和血小板減少時，應于開始用藥之4 wk內每wk查一次血常規和血小板，于用藥之4 wk～8 wk內應每2 wk查一次，爾后1 mo～2 mo查一次；第一年內應每3 mo～4 mo查一次肝功能，爾后4 mo～6 mo復查一次，如臨床療效好且無副作用，可對上藥連續使用1 a～2 a或更長時間.
2 CYC
2.1 臨床療效 Feagan BG et al［6-8］應用低劑量CYC&nbs p;5 mg/ kg·dpo，對三組慢性活動期Crohn＇s和輕度Crohn＇s患者進行臨床對照試驗治療，僅有35%～40%有效率；Brynskov et al［9］用高劑量CYC 7.6 mg/ kg·d po，對急性Crohn＇s病進行臨床對照試驗治療，治療組有效率59%，安慰劑組為32%，說明其療效在兩組之間有一定差異(P=0.03)；Sandborn WJ et al［10-12］用po高劑量或iv CYC治療急性炎癥型和瘺管型Crohn＇s病也有一定療效，但無對照組；Lichtiger S et al［13］在一小樣本報道中應用高劑量CYC (4 mg/ kg·d iv或16 mg/ kg·d po)治療經類固醇治療無效的重癥UC，治療組有效率為83%，安慰劑組為10%，差異顯著，說明高劑量CYC po或注射對此類患者療效滿意，但目前po低劑量CYC治療UC的報道尚未見到；產生療效的時間一般在2 wk之內.
2.2 副作用 Sandborn WJ［10］指出：使用高劑量CYC治療IBD時可產生以下副作用：腎功能不全占6%，高血壓11%，機會菌感染3%，癲癇發作1%，感覺異常26%，震顫7%，頭痛5%，牙齦增生2%，多毛癥13%，靜注過敏反應0.3%.
2.3 用藥劑量和副作用檢測 po低劑量CYC(≤5 mg/ kg·d)治療IBD無效，高劑量(如前所述)治療IBD則有效，用藥劑量應使CYC在血液濃度維持在251 ng/ mL～350 ng/ mL之間；如靜滴CYC時應每日一次或多次查血液中CYC濃度(可用HPLC或單克隆RIA法)和血漿電解質，而po CYC時上述檢查1次/ wk即可，療程中應使血肌酐＜30%，肌酐清除率保持在正常范圍內，血膽固醇應＜120 mg/ dl，應用CYC時間不應超過6 mo.
3 MTX
3.1 臨床療效 Chamoit-prieur C et al［14-17］報道MTX 25 mg/ wk肌注連續12 wk或15 mg/ wk po連續18 wk，可使急性UC和Crohn＇s病得以緩解，且可減少類固醇激素的用量；Kozarek RA et al［18，19］對一組小樣本無對照組的研究報告顯示：po MTX 7.5 mg/ wk～15 mg/ wk，于60 wk后有40%UC和51% Crohn＇s患者癥狀緩解，一般認為使用MTX 2 wk～8 wk即可見效.
3.2 副作用 Feagan BG et al［17］報道：低劑量MTX (25 mg/ wk)肌注治療94例Crohn＇s病，出現副作用較早，包括：血清轉氨酶升高占5%，惡心4%，皮疹1%，支原體肺炎1%；Arora et al［16］報道po MTX 治療IBD時經常出現惡心；Goodman TA et al［20-22］報道低劑量MTX長期維持治療IBD可能出現肝纖維化/ 肝硬變；Scully CJ et al［23］指出長期使用MTX還可能引起白細胞、血小板減少及骨髓抑制，其發生率約為10%～24%，但多數患者在發生輕度血細胞減少后暫時停用MTX，則即恢復.
3.3 用藥劑量和副作用檢測 MTX po 25 mg/ wk或肌注25 mg/ wk 3次，在12 wk～16 wk內每2 wk～4 wk查一次谷丙轉氨酶、血常規，爾后每4 wk復查一次 血常規，每4 wk～6 wk查一次谷丙轉氨酶，用藥仍是較安全的.
4 免疫抑制劑的聯合應用
AZA/ 6-MP和MTX聯合應用：由于AZA/ 6-MP和MTX在細胞內的代謝產物半衰期太長、合用時會增加骨髓抑制的發生，目前尚未見聯合使用治療IBD的報道，一般在停用MTX后最少觀察2 wk才能使用AZA/ 6-MP；CYC和MTX聯合應用：二者合用易導致腎功能減退，故目前也未有二者聯合使用的報道；但有學者指出：在用高劑量CYC治療IBD時，當病情緩解后可和AZA/ 6-MP聯合進行維持治療，但由于未見正式公開發表資料，我們認為對這種聯合用藥應采取慎重態度.
5 免疫抑制劑治療IBD的程序
多數學者認為：對IBD治療應根據病情采用程序化治療，即：開始時最好使用毒性最小的藥物如柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸鹽和甲硝唑，病情嚴重用上述藥物無效時可選用激素治療，如仍無效再用上述免疫抑制劑，如仍無效可考慮手術治療；由于篇幅所限，現僅以常見的UC為例，將其程序化治療方案用圖1表示于下，可參改.
總之，免疫抑制劑治療IBD的意見雖漸趨向一致，但尚未完全統一，多數學者認為對IBD使用免疫抑制劑對部分患者是有效地安全的；AZA/ 6-MP在治療難治性Crohn＇s病、瘺管型Crohn＇s病、激素依賴性UC和穩定性UC是有效的，但要特別注意在治療過程中檢測骨髓像；低劑量CYC治療IBD無效，高劑量CYC治療嚴重激素難治性UC、嚴重激素難治性Crohn＇s、瘺管型Crohn＇s病是有效的，CYC一般不用于穩定型Crohn＇s病或輕型UC的治療；MTX治療難治性UC、穩定型Crohn＇s病或UC的療效尚不肯定，有待于進一步研究；無論使用哪一種免疫抑制劑，在治療過程中都應認真觀察其副作用，并定期檢查血像、骨髓像及肝腎功能，盡量做到既有一定療效又較安全.
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免疫抑制劑范文2
【關鍵詞】 貧血，再生障礙性;免疫抑制劑;藥物療法,聯合;不良反應
【摘要】 目的 觀察抗胸腺細胞免疫球蛋白(atg)、環孢素(csa)和大劑量丙種球蛋白(hdivig)聯合免疫抑制治療兒童重型再生障礙性貧血(saa)的不良反應及其對策。方法 采用atg+csa+hdivig治療saa兒童22例，對其臨床資料進行分析。結果 聯合免疫抑制治療22例saa兒童中，有效率和顯效率分別為81.8%(18/22)和72.7%(16/22),18例病兒發生不同程度感染，3例于atg用藥期間出現過敏反應，3例發生血清病反應，5例出現治療相關鼻衄(其中2例同時并發肉眼血尿)，5例發生繼發性糖尿病，7例出現高血壓，8例病人出現低蛋白血癥，4例發生低鉀、低鈣、低鎂血癥，4例出現牙齦增生，隨訪期內均未發現克隆性疾病及股骨頭無菌性壞死。結論 聯合免疫抑制治療作為兒童saa主要治療手段之一，臨床有效率高，副作用主要為感染、糖皮質激素相關副作用及血清病。感染的綜合治療、糖皮質激素的優化應用對副作用的防治有極其重要的價值。
【關鍵詞】 貧血，再生障礙性;免疫抑制劑;藥物療法,聯合;不良反應
adverse reaction and countermeasure of combined immunosuppressive therapy for severe aplastic anemia in children wang gaoyan, li xuerong, zhao yanxia, et al (department of pediatric hematology, the affiliated hospital of qingdao university medical college, qingdao 266003, china); [abstract] objective to investigate the adverse reaction and its countermeasure of combined immunosuppressive (cis) therapy with antithymocyte globulin (atg), cyclosporine a (csa), and highdose intravenous immunoglobulin (hdivig) for severe aplastic anemia (saa) in children. methods cotherapy of atg+csa+hdivig for 22 children with saa was undertaken, their clinical records analyzed. results of 22 kids treated, the response and excellence rates were 81.8% and 72.7%, respectively. the untoward effects during medication were: various extents of infection (18 cases); allergic response to tgg (3); serum sickness reaction (3); therapyrelated epistaxis (5), two of them accompanied by gross hematuria; secondary diabetes (5); hypoproteinemia (8); hypokalemia, hypocalcemia and hypomagnesemia (4); and gingival hyperplasia (4). no clonal conditions or aseptic necrosis of femur head were found at followup. conclusion combined immunosuppressive therapy is one of the main regimens for severe aplastic anemia in children with high response, the side effects were mainly infection, glucocorticoidsrelated side effects and serum sickness. cotherapy of infection and optimized application of glucocorticoids are vitally important in the prevention and cure of the untoward events.
[key words] anemia, aplastic; immunosuppressive agent; drug therapy, combination; adverse reaction
再生障礙性貧血(aa)病人骨髓造血功能衰竭的發生、發展與細胞免疫紊亂，特別是t細胞數量及功能的異常密切相關[12]。對于重型aa(saa)，目前以造血干細胞移植及聯合免疫抑制劑治療作為主要治療手段。近年來聯合免疫抑制(cis)治療極大改善了saa病人的預后[3]，但其不良反應較多，saa兒童的不良反應發生規律及防治措施等仍有待探討。2004年5月—2009年12月，我院應用抗胸腺細胞免疫球蛋白(atg)、環孢素(csa)和大劑量丙種球蛋白(hdivig)聯合治療saa兒童22例，本研究對其不良反應進行總結，探討其發生規律及防治措施，以期取得更好的臨床療效，提高病兒生存質量。現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
22例saa病兒均符合1987年第四屆全國aa學術會議修訂的急性aa診斷標準及分型標準[4]。22例中，男9例，女13例;年齡3～14歲，中位年齡7.5歲;隨訪時間3～48個月，中位隨訪時間19個月; saaⅰ型19例， saaⅱ型 3例。
1.2 治療方案
atg(德國 fresenius公司或北京天壇生物制品股份有限公司)： 2.5～5.0 mg/(kg·d),靜脈滴注，持續6 h以上，連用5 d。csa (華北制藥廠產品)： 4～6 mg/(kg·d)，分早晚2次口服，治療中定期監測csa血藥濃度，并根據血藥濃度調整csa劑量，最多不超過10 mg/(kg·d)，使csa血藥濃度維持在200～400 μg/l，顯效后以原劑量鞏固治療3～6個月，再漸減到維持量0.5～2.0 mg/(kg·d),繼續治療6～12個月以上，以最低有效量長期維持。hdivig：每次1 g/kg靜脈滴注，每4周1次，共6～8次。同時，輔以造血因子gcsf或gmcsf 5 μg/(kg·d)，皮下注射，每天1次,至中性粒細胞絕對計數(anc)大于1.0×109/l。并口服達那唑、葉酸、vit b12及再障生血片等。
1.3 不良反應防治
1.3.1 感染預防 病兒cis治療開始前至骨髓造血功能恢復期間，置簡易層流床內;對口腔、皮膚及肛周護理。cis治療前充分治療感染及清除潛在感染灶。復方磺胺甲唑預防卡氏肺囊蟲感染。一旦出現感染，積極尋找病原學證據，綜合治療。
1.3.2 過敏反應及血清病的預防 atg用藥開始時先以1 d總量的1/10量行靜脈過敏試驗，并于atg治療前1 h肌注異丙嗪0.5～1.0 mg/kg，連用5 d，同時于atg治療前1 h靜脈滴注甲潑尼龍，并于atg用藥時維持，起始量10～15 mg/(kg·d)，每連用3 d減半量，直至劑量為1 mg/(kg·d)，維持1周后改潑尼松口服1個月，漸減量至停用。如發生過敏反應，則減慢或暫停atg用藥，并改用大劑量甲潑尼龍20～30 mg/(kg·d)沖擊治療，療程不超過3 d，隨后漸減量。如發生血清病則應用地塞米松0.2～0.3 mg/(kg·d)靜脈滴注，病情控制后改潑尼松口服，后逐漸減量。
1.3.3 護肝及預防應激性潰瘍 還原型谷胱甘肽及易善復護肝治療;低蛋白血癥可酌情輸注清蛋白;大劑量糖皮質激素應用期間，靜脈應用奧美拉唑預防應激性潰瘍并隨激素減量而減量。
1.3.4 預防骨質脫鈣及低鈣血癥 糖皮質激素應用期間給予活性vit d及鈣劑。
1.3.5 高血壓及糖尿病的防治 應用糖皮質激素期間，卡托普利預防高血壓，必要時加用緩釋硝苯地平。用藥期間盡量減少葡萄糖靜脈應用，發生高糖血癥時適當飲食控制，必要時給予胰島素治療。
1.4 不良反應觀察
觀察感染、過敏反應等指標。
2 結 果
2.1 臨床療效
基本治愈11例，緩解5例，明顯進步2例，無效4例。無效病例中，因經濟原因放棄治療死亡2例，死亡原因為感染及出血，總有效率81.8%(18/22)，顯效率72.7%(16/22)。3例saaⅱ型病兒皆有效，其中2例基本治愈，1例明顯進步。
2.2 不良反應及轉歸
2.2.1 感染 住院治療期間有18例病兒發生不同程度感染。感染發生于治療后25～160 d，絕大多數發生于治療后1～3個月。8例病兒輕癥感染，包括上呼吸道感染、局部皮膚感染等;10例病兒有較重感染，大多為混合感染，部分病兒有重復感染，其中肺炎8例，包括臨床診斷真菌性肺炎5例，敗血癥6例(其中血培養肺炎克雷伯菌1例，銅綠假單胞菌1例，大腸埃希菌1例)，泌尿系感染2例(尿培養大腸桿菌1例，屎腸球菌1例)，肛周感染1例。本研究中，口腔感染常見，多數程度輕微。明顯口腔感染6例，其中3例較為嚴重，口腔黏膜或舌苔呈黑色或黃白色，有的舌體增厚伴有出血，經分泌物培養為真菌、細菌或二者混合感染，病程遷延。所有感染病兒經聯合廣譜抗生素及抗真菌治療后17例痊愈，1例因經濟原因自動放棄治療，出院后死亡。
2.2.2 過敏反應 atg治療期間3例出現過敏反應，表現為發熱、皮疹、瘙癢、胸悶，給予常規劑量甲潑尼龍或異丙嗪、開瑞坦等抗過敏治療并減慢atg輸注速度完成治療，未發生嚴重過敏反應。
2.2.3 血清病反應 3例病兒于應用atg后2～4周出現血清病反應，表現為皮疹、發熱、寒戰、關節酸痛、毛細血管滲漏綜合征、血小板迅速下降等。給予糖皮質激素治療后癥狀明顯好轉痊愈。
2.2.4 治療相關出血 atg用藥期間5例出現鼻衄，并有2例并發肉眼血尿，輸注輻照血小板后出血停止，未發生致命性大出血。
2.2.5 繼發性糖尿病 治療期間5例發生糖尿病，其中1例發生于單純皰疹病毒感染后，且其母親患有甲狀腺功能亢進，1例發生于血清病毛細血管滲漏綜合征治療過程中。5例病人均給予糖尿病飲食，3例加用胰島素治療，4例病兒血糖恢復正常，1例因經濟原因放棄治療，出院后因顱內出血死亡。
2.2.6 心血管系統不良反應 csa及甲潑尼龍治療期間7例出現高血壓，多數病兒較輕，給予卡托普利及硝苯地平治療后均得到有效控制。僅1例發生高血壓腦病，經及時降血壓、抗驚厥、降顱壓減輕腦水腫等綜合治療痊愈。
2.2.7 電解質紊亂 發生電解質紊亂4例， 2例為低鉀血癥，2例為低鈣血癥，其中1例并發低鎂血癥。2例發生低鈣驚厥，給予補充電解質對癥治療后短時間內好轉。
2.2.8 其他 2例出現一過性alt和ast升高，給予csa減量并加強護肝治療后恢復; 8例病人有低蛋白血癥，3例出現下肢水腫，1例同時并發腹水，給予利尿及清蛋白輸注后，癥狀均改善。未見腎功能損害。3例雙手震顫，補充電解質或csa減量后好轉。5例出現上消化道反應，3例出現多毛，4例出現明顯齒齦增生，1例出現肌肉痛。約1/3病兒大劑量糖皮質激素用藥期間發生竇性心動過緩，病兒無自覺癥狀。幾乎全部病兒出現庫欣貌，停用糖皮質激素后好轉。均未見上消化道出血、股骨頭無菌性壞死、缺血性骨壞死、精神異常等。atg治療遠期并發癥，如夜間陣發性血紅蛋白尿(pnh)、骨髓增生異常綜合征(mds)和急性白血病(al)等克隆性疾病隨訪中尚未發現。齊魯醫學雜志2010年10月第25卷第5期 med j qilu, october 2010, vol.25, no.5
3 討 論
我國屬再生障礙性貧血高發地區，兒童年發病率2/10萬，并呈遞增趨勢。saa病情重，進展快，病死率高。目前，cis是saa治療的重要方式，其療效與造血干細胞移植相當[5]，其中 atg+csa是最重要的藥物組合，具有不可替代的優勢。相對于造血干細胞移植，cis治療不良反應可承受，但仍相當明顯，不良反應的防治對cis治療的成敗至關重要。
本研究中，采用atg+csa+hdivig聯合免疫抑制治療兒童saa，有效率和顯效率分別達到81.8%、72.7%，與文獻報道相當，顯示了多藥聯合治療兒童saa的優越性。其不良反應主要是感染、atg過敏反應及血清病、出血、繼發糖尿病、高血壓、電解質紊亂等。在給予及時預防、恰當處理后，絕大多數可控制。
cis治療的重要不良反應之一是重癥感染，其發生率最高，也最難控制，往往決定著治療的成敗。本研究中， 81.8%的病兒發生明確感染，較重感染占半數以上，感染部位包括敗血癥及肺部、泌尿道、消化道感染，另外口腔黏膜感染常見，且病程遷延，病原常為條件致病菌。經過綜合治療后，感染幾乎全部治愈。cis的另一重要不良反應是atg過敏反應和血清病。atg是異種動物蛋白類免疫抑制劑，其主要不良反應為過敏反應、血清病、免疫損傷致plt進一步下降和免疫功能抑制等。因此，在治療前必須行靜脈過敏試驗，并給予足量糖皮質激素及其他抗過敏藥物預防過敏反應，及時酌情輸注單采plt。應用atg后2～8周出現發熱，如伴有充血性皮疹、關節痛等，而無明顯感染征象，要高度懷疑血清病的可能，紅細胞沉降率增快、補體降低進一步支持血清病的存在。糖皮質激素應用在過敏反應和血清病的防治中有重要意義。本研究中，過敏反應和血清病發生率較低，時間也稍遲，考慮與預防性應用較大劑量甲潑尼龍有關。
csa的主要不良反應為肝腎功能損害、高血壓、多毛癥、手震顫、齒齦增生等，均為可逆性，多與劑量過大或血濃度過高有關。因此，在治療過程中必須定期檢測藥物血濃度，及時調整使用藥物劑量，使其維持在理想穩態治療濃度范圍，當血藥濃度>500 μg/l時，可增加腎毒性及其他不良反應。由于較好地檢測csa血藥濃度并調整劑量，以及護肝藥物的預防性應用，本組未出現明顯肝腎功能損害。hdivig治療中偶見過敏反應，目前尚未見其他嚴重不良反應的報道。
糖皮質激素的應用在cis治療中有重要作用，但長期大量應用副作用較大。不良反應有感染、高血壓、高糖血癥、電解質紊亂、上消化道出血、心律失常、股骨頭無菌性壞死、精神異常等。本組病兒繼發性糖尿病發生率較高，部分與血清病需要延長糖皮質激素療程有關。高血壓、電解質紊亂、低蛋白血癥等不良反應程度重時也可發生危險。這些觀察結果提示，在今后的cis治療中應減少糖皮質激素用量，尤其要控制療程，以盡量降低不良反應發生率。
在支持治療方面，任何有效治療的起效時間至少2～3個月，且有效者血常規指標恢復也需一定過程，在此期間saa仍受到嚴重感染和出血的威脅。因此，必要時成分輸血、積極控制感染和出血、酌情使用粒系和粒單系集落刺激因子，盡可能使病兒度過危險期，等待有效治療后的造血功能重建和血常規指標的恢復。
總之，cis對小兒saa有較好療效，與骨髓移植相比，療效相當，可作為目前無hla相合供髓saa病兒的一線治療方式。上述cis治療的不良反應程度多數相對較輕，且控制良好，安全性優于骨髓移植。但cis療法不良反應發生率仍較高，治療方案的日漸優化將進一步提高療效并改善病兒生活質量。
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免疫抑制劑范文3
[關鍵詞]免疫抑制劑；中藥；兒童；再生障礙性貧血
[中D分類號] R725.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0119-04
[Abstract]Objective To explore the clinical effect of immunosuppressor combined with Bushen Yisui decoction in the treatment of children with aplastic anemia and its influence on peripheral hemogram immune factors.Methods Sixty children with aplastic anemia treated in Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from January 2014 to May 2015 were selected and randomly divided into treatment group and control group，wtih 30 cases in each group.In the control group，immunosuppressor therapy was used，while in the treatment group，Bushen Yisui decoction was added.After 6-months treatment，the clinical efficacy，the levels of peripheral hemogram and lymphocyte subsets（CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD3+CD56+ and CD4+/CD8+）were compared between the two groups.Results The total effective rate was 86.67% in the treatment group and 70.00% in the control group，and the difference was statistically significant（P0.05）；the levels of all indexs in the treatment group after treatment were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P
[Key words]Immunosuppressor；Traditional Chinese medicine；Child；Aplastic anemia
再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是比較常見且嚴重的兒童血液系統疾病之一，由于多種原因導致骨髓微環境破壞和造血干細胞功能受損，引起骨髓造血功能障礙。近年我國再障發病率越來越高，西醫治療以免疫抑制劑及雄激素治療為主，治療有效率為60%左右，治療后3年隨訪總生存率為65%～70%，有關學者一直嘗試采用中西醫結合的辦法對再障進行治療。祖國醫學無“再障”之病名，其臨床表現與古籍所載“虛勞”“骨勞”“血證”“血枯”等證的表現類似，中醫結合再障發病特點，將其命名為“慢性髓勞”，為多數醫家所認同[1]。臨床上多認為腎虛為其發病主要病機，臨床也多以補腎為主要治療原則，結合再障患者氣血虧虛的特點，中醫認為治療上宜以補腎健脾、益氣養血為主要原則，補腎益髓方由此而成，本研究采用免疫抑制劑聯合中藥補腎益髓方治療兒童再障，探討其臨床效果，現報道如下。
1對象與方法
1.1對象
選取我院2014年1月～2015年5月收治的60例再障患兒，診斷符合《血液病診斷及療效標準（第3版）》[2]中慢性再障的診斷標準，中醫癥候診斷以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》為標準[3]。按照隨機數字表法分為治療組和對照組，治療組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（6.34±2.64）歲，平均病程（9.32±6.35）個月；對照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡（6.98±3.07）歲，平均病程（10.12±6.98）個月。本研究經我院醫學倫理委員會批準實施，患者均知情同意。兩組患者的性別、年齡和病程比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2治療方法
對照組：采用免疫抑制劑治療。給予抗胸腺細胞球蛋白（ATG），3 mg/（kg?d），稀釋500 ml后，靜脈滴注12～18 h，連續5 d；環孢素A（CsA），5～8 mg/（kg?d），分2次口服，定時監控血藥濃度，根據血藥濃度調整CsA的劑量，整個治療過程持續6個月。治療組：在采用免疫抑制劑治療的基礎上聯合補腎益髓方加減治療，方劑組成：生曬參6 g、阿膠3 g、熟地10 g、當歸6 g、山藥6 g、山茱萸6 g、白術6 g、黃芪6 g、茯苓6 g、菟絲子10 g、枸杞子10 g、巴戟天6 g、女貞子9 g、牛膝9 g、墨旱蓮9 g。劑量要根據患兒具體癥狀及身體羈鍪實奔蛹酰1劑/d，可以分3次服用，療程為6個月。
1.3療效評價標準和觀察指標
1.3.1療效評價標準 基本治愈：貧血和出血消失，血紅蛋白達120 g/L（
1.3.2觀察指標 治療前后對患者常規檢查，采用流式細胞儀檢測外周血象和淋巴細胞亞群，觀察兩組治療前后血紅蛋白、血小板、白細胞計數等，淋巴細胞亞群主要檢測CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞及CD4+/CD8+比值。依據《血液病診斷及療效標準（第3版）》[2]，同時參考2007年全國小兒血液與腫瘤學術會議提出的《小兒再生障礙性貧血診療建議》[5]制定本研究療效標準。
1.4統計學方法
采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P
2結果
2.1兩組患兒臨床效果的比較
治療6個月后，治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.136，P
2.2兩組患兒治療前后外周血象的比較
治療前治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療后治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平均比治療前所有提高，差異有統計學意義（P
2.3兩組患兒治療前后外周血液淋巴細胞亞群的比較
治療前兩組患兒的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞及CD4+/CD8+比值比較，差異無統計學意義（P>0.05），且以上指標均低于正常健康值，差異有統計學意義（P
3討論
再障是化學、物理、生物等多種原因所導致的骨髓造血功能衰竭和全血細胞減少性疾病，其主要臨床表現為進行性貧血、出血和反復感染。其發病機制尚不清楚，現代相關研究普遍認為，Th1細胞和CD8+細胞過度增值活化分泌細胞因子損傷造血干細胞/祖細胞和間充質干細胞，同時間充質干細胞、調節性T細胞、NK細胞、NKT細胞及早期造血生長因子水平的下降使機體免疫調節和支持造血的能力下降所致[6-7]。多數再障患者外周血T淋巴細胞亞群的結構分布出現異常，王成紅等[8]研究表明，再障患者的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于健康人員的平均值，CD8+顯著高于正常健康值，差異有統計學意義，認為再障患者在發病過程中同時有細胞免疫功能障礙和體液免疫機制異常，而且其變化與疾病緩急程度呈正相關。張婧瑤等[9]等研究結果顯示再障患者T細胞亞群比值失衡，與正常對照組比較，Tc1、Tc1/Tc2、CD3+CD8+CD28+、CD8+CD45+RO+顯著升高，CD8+過表達，T細胞活化比例增加，引發細胞凋亡亢進而導致骨髓衰竭。本研究結果顯示與正常健康值比較，治療前CD3+CD4+、CD3+CD56+細胞及CD4+CD8+比值顯著降低，差異有統計學意義（P
目前對再障的治療策略主要是造血干細胞移植免疫重建、免疫治療或者雄激素治療，在我國由于經濟原因和大部分患者難以找到合適的HLA相匹配的貢獻者，免疫抑制療法成為再障患兒的首選治療方法。再者根據歐洲骨髓移植協作組織的研究數據表明，HLA相匹配的再障患者移植5年生存率為80%，目前聯合應用抗胸腺細胞免疫球蛋白和環孢素免疫抑制劑治療總體生存率約為75%，可見兩者療效差異并不明顯[10]。國內報告的抗胸腺球蛋白聯合環孢素治療兒童再障有效率為75%～80%[11]，本研究結果對照組總有效率為70%。盡管免疫抑制療法對再障的治療取得了很大的進步，但是目前仍有相當一部分患兒對免疫抑制療法反應不佳，有學者從中醫中藥角度聯合用藥取得良好效果，中醫認為再障屬于中醫學“虛勞”“血證”等范疇，脾腎虧虛，腎精虧虛，為再障發病的主要病機，所以治療上宜以補腎健脾、益氣養血為主要原則，補腎益髓方由此而成。古語有云“治病必求于本”，補腎益髓方以補腎健脾為基本原則，取無比山藥丸補腎健脾之功，輔以歸脾湯以健脾益氣，二至丸以補腎滋陰，三方化裁，結合慢性再障以氣血虧虛為主要表現的特點，加用生曬參及阿膠以增強補氣補血之功效。方中生曬參大補久虛之元氣，阿膠滋陰補血，氣血同補，共為君藥；山藥補脾養胃、補腎攝精，當歸養血填精益髓；黃芪益氣健脾補中，女貞子滋腎陰益精，共為臣藥；佐以白術、茯苓健脾化濕，山茱萸、菟絲子補腎固精，熟地、墨旱蓮滋腎陰，枸杞子、巴戟天溫腎陽；使以牛膝引藥入腎，同時兼具補腎健骨之功，全方共湊補腎健脾，益氣養血之功效。孫風等[12]應用中藥補髓生血顆粒來治療再障，結果顯示治療后慢性再障患者Th17細胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表達水平較治療前均下降，差異有統計學意義（P
綜上所述，免疫抑制劑聯合中藥補腎益髓方治療兒童再障，可以有效地調節患兒機體免疫系統，促進骨髓造血功能的恢復，臨床療效優于單獨使用免疫抑制劑。進一步評估中西醫結合治療再障的臨床效果，需要大樣本多中心研究。
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免疫抑制劑范文4
【關鍵詞】免疫抑制劑；聯合；類風濕性關節炎；效果
【中圖分類號】R593.22 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）03-0008-01
近年來，隨著環境變化以及人們生活方式改變等因素影響，類風濕性關節炎的發病率逐年升高，該病作為一種以關節骨滑膜增生、骨、軟骨損害為主要特征的慢性自身免疫性疾病，具有反復發作、致殘率高、預后差等臨床特點[1]（據相關資料顯示該病致殘率高達65%-70%[2]），對患者生活質量造成極大影響；所以筆者本次聯合免疫抑制劑治療類風濕性關節炎，其療效顯著，現報道如下。
1資料與方法
1.1 病例資料 于2010年1月～2012年12月在本院按照就診順序隨機選取120例類風濕性關節炎者，納入患者符合《類風濕關節炎》[3]相關診斷標準以及以下條件：休息期間關節中等度疼痛、晨僵超過1h、關節腫脹與關節壓痛達6個或以上以及血沉超過28mm/h；120例類風濕性關節炎者男31例、女89例，年齡40～45歲，病程3～6年；同時在所有患者簽署本次研究知情同意書后，參考隨機數字表法按照1：1比例分為治療組和對照組（每組60例），利用統計學軟件SPSS13.0對兩組患者一般資料進行處理分析后，其結果顯示兩組患者無統計學差異，p>0.05，具有可比性，見表1。
1.3 治療方法 兩組患者均給予同樣的基礎治療措施，包括補充葉酸、維生素D和鈣劑，同時給予硫糖鋁等胃粘膜保護劑等，對照組在上述基礎治療基礎上單純給予甲氨蝶呤進行免疫抑制治療，即甲氨蝶呤10～15mg、1次/周、口服，三個月為一療程，共觀察兩個療程；治療組患者則采取甲氨蝶呤聯合來氟米特進行干預治療，即甲氨蝶呤7.5～10mg、1次/周、口服，來氟米特20mg、1次/d、口服3～6周起效、于三個月時在藥物有效濃度趨于穩定后，來氟米特劑量減少至10mg/d，三個月為一療程、連續兩個療程。
1.4 治療效果評估標準 ⑴臨床療效評估標準：參考美國風濕協會相關標準[4]，即：優：關節腫脹和疼痛情況及以上五項中的70%發生改善，良：關節腫脹和疼痛情況及以上五項中50%發生改善，差：關節腫脹和疼痛情況及以上五項中20%發生改善，總有效=優+良。
⑵晨僵時間：患者關節僵硬感自晨起至消退。握力：對血壓計袖帶卷充氣達20mmHg時，患者在無支撐狀態下利用左右手握住袖帶，記錄最大壓力指數、取其三次平均值。關節壓痛指數：利用計分法，無痛：0分，輕度壓痛、初級關節邊緣韌帶壓痛嚴重、被動活動不受限制：1分，中度疼痛、重壓下患者疼痛皺眉、活動輕度受限：2分，重度疼痛、重壓時患者存在退縮且活動嚴重受限制：3分。關節腫脹指數：無腫脹：0分，輕度組織腫脹、無積液：1分，關節腫脹且伴有積液：2分。
⑶生活質量評分標準[5]：包括29項，即生理、心理、社會和健康自我認識，其中生理功能包括患者起床、穿衣、梳頭、洗臉、彎腰、倒水、洗澡、躺下，心理功能包括患者抑郁、擔心、焦慮、緊張，社會功能包括工作、上學、家務、活動、社會交往、娛樂及與家人和親友關系，健康自我認識包括患者對自身健康、精力、體力、疲勞、生活滿意度、對未來認識等；每項1～5分，得分越高，說明生活質量越差。
1.5統計學方法 數據利用統計學軟件SPSS13.0進行處理分析，符合正態分布的計量資料采取t檢驗，且利用（均數±標準差）的形式表示；計數資料采取多個構成比比較的秩和檢驗，將檢驗標準設定為α=0.05， p
2結果
3分析
據流行病學調查顯示類風濕性關節炎在我國發病率目前已經高達0.32%～0.36%，且是導致我國人群致殘、致貧的主要疾病之一[6]；好發于手、足、腕等關節，臨床以關節紅腫、疼痛和晨僵為主，一旦治療不及時或措施不得當，甚至會造成患者關節僵硬、畸形；目前研究顯示類風濕性關節炎的發病原因及機理尚未完全清楚，但多數學者認為與自身免疫介導有關，所以筆者本次將免疫抑制劑聯合應用、作用于類風濕性關節炎治療中，以期探索一種療效較好且合理的治療方案控制關節及組織炎癥、改善臨床癥狀、恢復關節功能等。
鑒于此種情況，筆者本次利用甲氨蝶呤聯合來氟米特對類風濕性關節炎進行干預治療，從表2結果可知兩種藥物的聯合應用治療總有效率高達88.33%且明顯優于單一藥物治療，同時表3中患者臨床癥狀及體征改善情況也顯示甲氨蝶呤聯合來氟米特能顯著改善此類患者晨僵、關節壓痛與腫脹，從而對恢復關節功能具有重要意義；另外結合表4中患者生活質量評分對比來看，更有力的說明了兩種藥物聯合應用的有效性及可行性，因此是一種行之有效的治療方案。因為甲氨蝶呤是類風濕性關節炎治療中公認的有效藥物，該藥作為一種細胞周期特異性藥物，可以與S期產生作用而對二氫葉酸還原酶活性產生抑制，從而使得有活性的四氫葉酸形成受阻、嘌呤合成受到抑制，進而減少了中性粒細胞的趨化作用和炎性因子的釋放，對改善骨質狀況具有顯著作用，往往被臨床認為是類風濕關節炎治療中的基礎藥物[7]；同時本次聯合來氟米特，使得免疫抑制作用得以倍增，所以有效的提高了臨床療效、顯著的改善了患者生活質量等；因為來氟米特屬于一種新型的免疫抑制劑，對細胞、體液免疫均有良好的抑制作用；研究顯示來氟米特通過一系列作用能夠轉化為活性代謝產物AL771726，此種產物能顯著抑制二氫乳清酸脫氫酶活性致嘧啶合成被阻斷，因此可降低T、B淋巴細胞增生速度而起到減弱免疫球蛋白的功效；另外來氟米特通過對T淋巴細胞蛋白酪酸激酶的活性產生抑制作用后可阻斷炎性細胞信號等，然后經過一系列作用后可對抗體產生抑制作用、防止細胞粘附[8]。
綜上所述，免疫抑制劑的聯合應用能顯著提高類風濕關節炎治療效果、預后良好，因此該方法值得臨床加以推廣。
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免疫抑制劑范文5
關鍵詞：土茯苓；落新婦苷；選擇性免疫抑制
中圖分類號：R28文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2014）10-0094-02
土茯苓為百合科植物光葉菝葜（Smilax glabra Roxb）的干燥塊莖，是中醫臨床治療中的常用藥物，其性甘、淡，平和，歸肝、胃經，有解毒、除濕、通利關節之功。歷代古籍記載，如《本草綱目》：“土茯苓……健脾胃，強筋骨，去風濕，利關節，止泄瀉，治拘攣骨痛，惡瘡癰腫。解汞粉、銀朱毒?！薄兜崮媳静荨罚骸爸挝辶馨诐幔嬷螚蠲矾彾?、丹毒”。《本草備要》：“治楊梅瘡毒，瘰疬瘡腫?！?/p>
土茯苓臨床上常用來治療梅毒和淋病，還可見于風濕熱、類風濕性關節炎、其它多種結締組織疾病[1]及銀屑病、慢性肝炎、腎炎等免疫性疾病的治療應用中[2]。現代藥理研究也表明，土茯苓除具有抗心肌缺血和對心臟缺血-再灌注損傷的保護作用，β-受體阻滯作用，抗動脈粥樣硬化和抗血栓作用，利尿、鎮痛作用，抗腫瘤、抗胃潰瘍、抗菌作用，及對棉酚的解毒作用以外，還具有選擇性免疫抑制作用[3]。自發現土茯苓具有選擇性免疫抑制作用以來，研究者們已開展一系列實驗對其免疫調節機制進行探討，并期望將其應用于自身免疫性疾病及變態反應性疾病中。目前，各文獻中所提到的土茯苓及其有效成分落新婦苷對免疫應答的抑制作用涉及到以下幾個方面：（1）抑制活化的T淋巴細胞的功能并降低其增殖能力；（2）調節Th細胞相關的細胞因子之間的平衡；（3）上調具有免疫負向調控作用的Treg細胞數量；（4）抑制機體免疫系統中最強有力的抗原呈遞細胞―樹突細胞的成熟及其抗原呈遞能力，從而影響免疫應答的啟動、調控和維持。為系統全面認識土茯苓的免疫抑制機制，現將目前對土茯苓及其有效成分落新婦苷免疫抑制作用的研究現狀概述如下。
1土茯苓的免疫抑制作用
南京大學徐強教授帶領的課題組最初為探究土茯苓的免疫藥理作用，將土茯苓水提取物對遲發型超敏反應（DTH）模型，即2，4，6-三硝基氯苯（PC）誘導的接觸性皮炎小鼠和綿羊紅細胞（SRBC）誘導的足跖反應小鼠，分不同時效進行灌胃干預，發現土茯苓水提取物可顯著抑制DTH，且攻擊后給藥時其抑制作用更強。同時，對小鼠脾臟空斑形成細胞（PFC）數及血中溶血素水平進行測定來分析對機體體液免疫的影響，發現土茯苓水提取物對小鼠抗SRBC抗體形成的細胞數（IgM-及IgG-PFC數）無明顯影響，但其溶血空斑明顯較環磷酰胺對照組大，血清溶血素水平呈增高趨勢。此外，與環磷酰胺對照組相比，土茯苓對脾重和脾指數無影響。以上結果表明，土茯苓對體液免疫反應無抑制作用，但可選擇性地抑制細胞免疫反應，從而首次發現土茯苓具有選擇性免疫抑制作用，并且其毒副作用較低[4]。
為進一步驗證土茯苓選擇性免疫抑制的特性，又將土茯苓水提取物應用于角叉菜膠誘導的炎性水腫、棉球誘導的肉芽腫形成及類風濕性關節炎的動物模型―大鼠佐劑性關節炎的試驗中，發現土茯苓水提取物對這些免疫疾病均有治療作用，通過抑制PGE2的合成和釋放來發揮其抗炎活性，明顯下調過分活躍的巨噬細胞的功能活性，抑制IL-1，TNF 和 NO的產生，并上調T淋巴細胞的功能、增加IL-2的產生[5～6]。
2落新婦苷的免疫抑制作用
徐強教授為探索土茯苓選擇性免疫抑制作用的物質基礎，其對土茯苓的水提取物進行分離、提取，發現土茯苓中所含的主要黃酮類化合物――落新婦苷同樣具有選擇性免疫抑制作用。徐強教授大量研究證明落新婦苷對免疫性肝損傷[7]，膠原誘導的關節炎[8]和接觸性過敏反應[9]均具有免疫抑制作用。其免疫抑制機制包括誘導浸潤至肝臟的CD4+T淋巴細胞[7]和植物凝集素（PHA）活化的Jurkat T細胞的凋亡[10]；通過下調MMP活性而抑制活化T細胞的遷移[8，11]；誘導內源性IL-10的產生，并明顯提高IL-10下游的信號分子SOCS-1和SOCS-3的表達[9]；抑制活化的T淋巴細胞CD44的表達以降低脾細胞的粘附能力，純化從刀豆蛋白A誘導的肝損傷小鼠中分離出來的T淋巴細胞，同時降低TNF-α的分泌[12～13]。這些結果表明落新婦苷具有獨特的免疫抑制模式，即選擇性地抑制活化的T細胞，這不同于其他免疫抑制劑的免疫抑制機制。落新婦苷的該特性提示其更適用于慢性免疫性疾病的長期治療，且毒副作用更少。如，落新婦苷治療組的胸腺和脾臟重量幾乎未受到影響，而地塞米松則顯著降低了器官的重量[11]。經過該系列研究，徐強教授總結，落新婦苷選擇性免疫抑制作用的特點包括：選擇性地抑制疾病的效應階段而不影響誘導階段；選擇性地抑制活化T細胞而不影響正常T細胞及其他組織細胞；選擇性抑制活化的Th1細胞而不影響Th2細胞[14]。
陳等在心臟移植術后的抗排異反應的研究中，發現落新婦苷通過抑制IL-2、γ-IFN、IL-12、IL-18等Th1型細胞因子的表達，促進Th2型細胞因子IL-4、IL-10的表達，使免疫反應由Th1型向Th2型偏移，從而明顯延長術后移植物的存活時間[15～16]。
對于自身免疫疾病及變態反應疾病的治療，除上述提到的對Th細胞及其分泌的細胞因子紊亂狀態有平衡調節作用以外，落新婦苷對樹突細胞、Treg細胞亦有影響，落新婦苷能劑量依賴性地抑制DC細胞表面MHC-Ⅰa和共刺激分子CD40、CD80和CD86的表達，抑制DC的成熟，明顯提高DC抗原吞噬能力，刺激DC分泌IL-10、TGF-β，抑制DC分泌IL-1β、IL-12 p40；同時下調DC刺激同種反應性T細胞增殖的能力[17～19]。此外，落新婦苷還能上調CD4+CD25+Foxp3+T細胞的數量，從而增強對T細胞活性的抑制效應，調整過度免疫狀態[19]。
3展望
現今，為治療自身免疫性疾病和變態反應性疾病，臨床上廣泛應用免疫抑制劑，如糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A等，但由于其對免疫應答的全面抑制，導致諸多毒副作用，如胃腸道反應、免疫力下降、體液平衡紊亂等等，這就需要尋求選擇性高、毒副作用小的新型免疫抑制劑，而從目前研究現狀來看，土茯苓及其單體落新婦苷對此選擇條件的符合程度較高。但土茯苓及落新婦苷對免疫系統具體的調節機制，尤其是其選擇性免疫抑制機制，尚未得到全面的闡釋，仍需進一步深入探究。在選擇性免疫調控的理念指導下，土茯苓及其單體落新婦苷在細胞免疫依賴的免疫疾病治療上擁有著廣闊的開發前景。
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免疫抑制劑范文6
[關鍵詞] 復發性流產;原因;治療
[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-4721(2010)05(a)-016-02
由于醫療水平的不斷提高,我國對于造成復發性流產的相關原因以及發病機制認識逐漸深入,但由于一些不確定因素使得當前還有40%左右的流產原因未能確定[1]。但專家們漸漸加強了對生殖免疫學的研究,使得對妊娠免疫、免疫性不孕、復發性流產的相關難題有了進一步的研究,明確了免疫因素對于孕婦的生殖過程有著極為重要的影響,對于不能明確判定復發性流產時,常常與免疫失調因素有很大的關系,普遍認定流產將會造成免疫排斥[2]。筆者在文中重點研究了導致復發性流產的原因,以及怎樣選擇科學合理的治療方法。
1 引發復發性流的產原因
1.1 病因
醫學臨床資料研究顯示,很多原因都可能造成復發性流產,而免疫學因素就是當前極為普遍的因素[3]。參照免疫學有關知識可知,胎兒-胎盤單位的形成大部分是受到了父母雙方的遺傳影響,這相對母體而言本質上就屬于1個半同種移植片。如果實施“胎兒同種移植”沒有出現問題,則表明妊娠的順利進行,這一定要借助于有害的母體免疫才能完成。當前普遍判定同一種異體的胎兒-胎盤單位不會出現排斥的條件為:①母體形成了封閉抗體,重點是指組織相容性抗原復合體、滋養層及丈夫B淋巴細胞等,對于致敏T細胞對胚胎的攻擊能起到預防作用;②母-胎接觸面相關影響原因;③母體內出現各種免疫抑制因子產生的效果;④胎兒本身存在的生理因素。以上所提到的各種原因,只要發生了某一項都將使得滋養層或胚胎遭到免疫攻擊,導致胚胎無法存活,并中止了妊娠。從醫學角度分析,流產從醫學本質上來說就是出現免疫排斥的表現,意味著同種移植物沒有成功。
1.2 發病機制
我國醫學研究上關于復發性流產的免疫學機制還沒有一個確切的答案,但主要有以下幾種觀點
1.2.1 HLA基因其存在于夫妻HLA相容性人體細胞的第6對染色體,從醫學角度可知胚胎的染色體是父體與母體的一條染色體共同配對建立的,加上親代染色體中HLA抗原有一定的差異性,影響了妊娠能否順利進行[4]。
1.2.2封閉同種抗原當受到刺激的淋巴細胞出現了巨噬細胞移動抑制因子可稱為封閉抗體。其主要作用機制:根據有關研究資料能判別出妊娠時母體可形成致敏T細胞,損壞了胚細胞,但被封閉性抗體可抑制致敏T細胞的殺傷功能,因此,大部分復發性流產的婦女接受檢查后能發現特異性的封閉抗體[5],且體內保留了沒有被抑制的細胞毒細胞。能夠給胚胎造成影響,其釋放出來的炎性介質對胎兒或胎盤產生間接損害,最終造成流產。
1.2.3 抗磷脂抗體抗磷脂抗體(APA)屬于一組自身免疫性抗體,其對復發性流產的作用較為明顯[6]。該抗體在體內正常含量極少,由于受到某種原因的影響使其出現異常增高時可認為APA陽性,如果認定為APA陽性,引起復發性流產的概率將大大增加[7-8]。
1.2.4 血型抗原ABO血型及Rh血型是由于血型不合導致流產或死胎的最常見類型。Rh抗原是血細胞中數量比較多的,ABO抗原除了出現在紅細胞內,還有可能出現在胚胎、胎兒、胎盤等組織的體液中。母胎血液循環是因為胎盤具有屏障作用,屏障出現了缺陷、裂隙或創傷時能導致胎兒紅細胞融入到母體血液中并使得母體因受到刺激而出現抗體,這能夠從醫學角度表明臨床上發生同種免疫的實際原因。
1.2.5 抑制細胞經過大量的臨床研究與分析,醫學專家們把它的抑制細胞分為3型:Ⅰ型抑制細胞屬于一類非T細胞性小淋巴細胞,存在于子宮蛻膜和子宮靜脈血中;Ⅱ型屬于分布廣泛的抑制性T細胞;Ⅲ型屬于滋養層細胞。這3類抑制細胞有著極為重要的作用,不但可以保護胎兒免遭母體排斥,還能維持母體正常的妊娠。根據動物實驗可知假如滋養層缺少抑制細胞,將導致毒性淋巴細胞進入到胚胎,引發死亡[9]。在對孕婦進行自然流產的早期檢查后,筆者總結得出其抑制淋巴細胞極少,而人工流產者的抑制淋巴細胞則明顯較多,這也顯示了抑制細胞數量過少將導致自然流產率的增加。由此可知,人們對于復發性流產與免疫學給予了足夠的重視,而胚胎的存活必須建立在對免疫機制的準確識別基礎上。一旦母胎間的免疫調節機制處于不正常狀態,將阻礙產生母體抑制細胞毒性淋巴細胞的抑制因子,最終使得胚泡死亡,引起流產。
2 免疫性復發性流產的治療方法
2.1免疫抑制劑
適用于抗抗體、抗磷脂抗體以及自身就有復發性流產的患者。口服潑尼松,每次5 mg,每天1～3次,連用3～12個月;口服甲基氫化可的松,每天98 mg,連用7 d;陰道局部放置氫化可的松,每天10 mg,連用6個月;孕后立即皮下注射肝素,每天2次,直至孕36周末。
2.2 免疫治療
2.2.1 主動免疫治療使用配偶或異體淋巴細胞來誘發“阻斷性抗體”,這種抗體能夠保護妊娠。從國外的使用情況看,該方法效果較好[10]。但是這種方法也有不足之處,常常發生一些對于免疫不利的反應,并對其他疾病具有傳染。一旦采用了輸血員的淋巴細胞制劑,將大大增加其危險性,引起過敏性休克?；颊呓邮苤鲃用庖咧委熀笮枰獙θ饽ぁ⑵交?、微粒體、DNA形成自身免疫性抗體。這能夠使得流產的磷脂抗體數量增多,在治療時需要以主動免疫療法積極配合,以對復發性流產的治療發揮作用。治療方法:①細胞:通常借助于丈夫或第三者的淋巴細胞或臍帶血單個核細胞、全血等。如果患者的丈夫患傳染病,則需要采用貯備的第三者淋巴細胞代替。②使用方法:全血或濃縮白細胞注射量大,可靜脈注射,在臀部或前臂皮內采用多點注射。③控制時間和次數:比較常用的方法是在懷孕前期免疫2～4次,時間間隔為2周,妊娠需要對免疫效果進行檢測觀察,需要在妊娠第6周前后加強1～3次。④療效觀察:治療效果的觀察通常參照淋巴細胞接種患者出現的同種致敏反應,根據產生封閉性抗體制定的方法包括:①微量細胞毒性試驗,對抗溫B細胞抗體進行測量。②夫妻間淋巴細胞混合培養(MLR)試驗,MLR 陽性反應了血清中出現抗HLA-D/DR抗體。③皮膚遲發型反應,遲發型變態反應發生在接種丈夫淋巴細胞的患者。反應縮小表示能預防流產,否則需要持續接受治療。④抗父體補體依賴性抗體,配備有關的輔助免疫治療,當患者的APCA為陽性時停止,這樣才能達到令人滿意的治療效果。
2.2.2 被動免疫療法對靜脈輸入包含“阻斷性抗體”的商品免疫球蛋白(IVIG)。企盼妊娠前2 周可進行小劑量的靜脈注射1次,妊娠后每4周1次,持續時間為26～30周,全部孕期控制在7次。每次劑量最好為0.29 g/kg,輸注速度應控制在60滴/min以下。IVIG的半衰期約為23 d,每4周1次是療效最好的,且其免疫效果需要與數量相比,較單與質量相比得到的結果更準確可靠,這說明低劑量的IVIG在妊娠過程可對免疫作用發揮良好的調節,低劑量對于年齡較大的免疫性流產患者比較適合。
2.3 高壓氧治療
高壓氧治療在母體、胎盤和胚胎、胎兒的氧分壓、氧含量中的治療效果比較理想,能降低子宮出血的可能性,避免使得胎盤供氧能力下降,對防止出現胚胎或胎兒缺氧狀態有較好的完善作用。
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