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摘要:腫瘤生長和轉移依賴于腫瘤血管形成，病機可歸納為“虛、毒、痰、瘀”，治療有扶正培本、活血化瘀、軟堅散結、化痰祛濕、清熱解毒等。中藥復方可抑制血管內皮生長因子(VEGF)，阻斷血管內皮細胞遷移、增殖和腫瘤血管生成；抑制血管內皮細胞的生成或促其凋亡；抑制血管外基質降解，目前研究比較明確的是抑制基質金屬蛋白酶家族、參麥注射液、平調飲、肺巖寧方、扶正抗癌湯等；其他小柴胡湯等。尚缺乏從微觀辨證角度認識中藥復方與血管生成關系研究；期望臨床實踐與實驗室研究緊密結合，宏觀辨證基礎上篩選更有效的中藥復方，微觀角度驗證，豐富中醫藥族，如基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)；提高內源性或外源性血管生成抑制因子濃度；抑制促血管生成因子的細胞表面受體等。常見中藥復方活血化瘀類有瘀毒清、艾迪注射液、桃紅四物湯、血府逐瘀湯等；軟堅散結類，改良莪術湯、鱉甲煎丸、烏三顆粒、消痰散結方、清熱解毒類方、六神丸、清香散等；益氣扶正類，參七湯抗腫瘤血管生成的理論內涵。
關鍵詞:腫瘤血管生成；中藥復方；血管內皮生長因子(VEGF)；血管內皮細胞遷移；血管外基質降解；基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)；內源性/外源性血管生成抑制因子濃度；促血管生成因子細胞表面受體；扶正培本；活血化瘀；軟堅散結；化痰祛濕；清熱解毒；綜述
腫瘤[1]生長和轉移依賴于腫瘤血管，新的血管生成提供腫瘤生長所需營養物質、氧氣和生長因子，反之生長過程將受到明顯抑制，甚至凋亡或壞死，抑制腫瘤血管生成是阻斷腫瘤發生、發展及轉移的有效途徑?？鼓[瘤血管生成機制主要涉及以下途徑：①抑制促血管生成因子，如血管內皮生長因子(VEGF)，阻斷血管內皮細胞遷移、增殖和腫瘤血管的生成[2]；②抑制血管內皮細胞的生成或促其凋亡[3]；③抑制血管外基質降解，目前研究比較明確的是抑制基質金屬蛋白酶家族，如基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)[4]；④提高內源性或外源性血管生成抑制因子的濃度[5]；⑤抑制促血管生成因子的細胞表面受體[6]。腫瘤病機較為復雜，當代醫家[7]歸納為“虛、毒、痰、瘀”四個方面，形成扶正培本及活血化瘀、軟堅散結、化痰祛濕、清熱解毒等治療方法。在整體觀及辨證論治指導下遣方用藥，體現獨特優勢，中藥復方可通過多個途徑作用于疾病的多個環節，治療靶點豐富。我們將活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒、益氣扶正等功效中藥復方抗腫瘤介紹如下。
1活血化瘀
楊振江等[8]隨機對照，中藥復方瘀毒清(酒制大黃，桃仁，紅花，赤芍等)對小鼠腫瘤血管生成影響，瘀毒清高、低劑量組、對照組，10只/組，給藥21d，小鼠B16黑色素瘤組織MVD表達瘀毒清組明顯抑制生成，高、低劑量組MVD抑制率分別為33.54%和22.60%(P＜0.05)，瘀毒清有抑制小鼠B16黑色素瘤血管生成作用。丁杰等[9]隨機對照，艾迪注射液干預直腸癌，艾迪組10例艾迪注射液(刺五加、斑蝥、黃芪、人參)1.2mL/kg靜脈滴注；化療組10例LV200mg/m2+5FU370/m2靜滴；艾迪+化療組10例兩種液體同時輸注；對照組10例空白對照，干預5d，治療組s-VEGF水平明顯降低(P＜0.05)，表明艾迪注射液能有效抑制腫瘤血管生成。楊澤娟等[10]隨機對照，中藥對乳腺癌血清VEGF影響，對照組(單純化療組)30例(CEF方案)；逍遙散組(逍遙散+CEF方案)30例；桃紅四物湯組(桃紅四物湯+CEF方案)30例；治療6個療程(10d為1個療程)；血清VEGF含量3組均明顯降低(P＜0.05)，桃紅四物湯組效果明顯低于兩組(P＜0.05)；有效率桃紅四物湯組100%顯著高于逍遙散組83.3%、對照組73.3%(P＜0.05)；表明桃紅四物湯協同化療可以明顯降低乳腺癌血清VEGF水平，阻斷血管新生。李延等[11]隨機對照，藥物干預荷瘤小鼠，小鼠分5組，生理鹽水、卡培他濱、加味血府逐瘀湯(高、中、低劑量)灌胃，連續10d，第11d處死，免疫組化檢測VEGF表達，卡培他濱、加味血府逐瘀湯(高、中、低劑量)組抑瘤率分別為60%、49%、41%、35%，生命延長率分別為1.68%、57.98%、70.58%、49.57%，表明血府逐瘀湯能明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤細胞增殖，降低腫瘤組織中VEGF表達。
2軟堅散結
陳國勤等[12]隨機對照，改良莪桃湯干預32只裸鼠，模型組、改良莪桃湯(黃芪、浙貝母、莪術、桃仁、補骨脂、赤芍、郁金、青天葵、丹參等藥物組成)低、中、高劑量，8只/組，連續灌胃28d，免疫組化SP法檢測VEGF、TSP-1、BcL-2、P53基因表達，改良莪桃湯各組VEGF陽性表達率明顯降低(P＜0.05)，低、中劑量組與對照組、有顯著差異(P＜0.05)，表明改良莪桃湯可通過誘導腫瘤細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用。陳達理[13]隨機對照，藥物干預44只模型小鼠，鱉甲煎丸(高、低劑量)組、陰性對照組及環磷酰胺組，11只/組，HE染色法觀測腫瘤組織血管內皮生長因子(VEGF)影響，給藥15d后處死，鱉甲煎丸高劑量組和鱉甲煎丸低劑量組均顯著弱于陰性對照組(P＜0.01)，與環磷酰胺組比較有顯著性差異(分別為P＜0.01，P＜0.05)，表明具有軟堅散結作用的鱉甲煎丸可顯著抑制腫瘤細胞分泌VEGF，從而抑制腫瘤血管生成。楊紅等[14]隨機對照，烏三顆粒對小鼠S180腫瘤VEGF、bFGF表達影響，對照組(5FU)、烏三顆粒大、中、小劑量組，8只/組，灌胃，隔日1次，LDP法觀測VEGF、bFGF表達，烏三顆粒大、中、小劑量組明顯低于對照組(P＜0.05，P＜0.01)，表明烏三顆粒能明顯下調VEGF、bFGF的表達。鄭國靜等[15]隨機對照，消痰散結方(生半夏，生南星等)對裸鼠人胃癌血管生成影響，對照組、中藥組(消痰散結方0.2mL灌胃，1次/d)、聯合組(5-FU溶液0.2mL腹腔注射，1次/周)，10只/組，給藥6周，Envision法染色CD34，計數微血管密度(MVD)，中藥組和聯合組明顯低于對照組(P＜0.05)，結論消痰散結方能抗腫瘤血管生成。
3清熱解毒
張春榮等[16]隨機對照，六神丸(人工牛黃、珍珠、麝香、冰片、蟾酥、雄黃)灌胃干預，抑制鼠S180生長與血管生成關系，六神丸高劑量組(0.6mL)、六神丸低劑量組(0.4mL)、順鉑組(1mg腹腔注射)、順鉑+六神丸組(中藥同低劑量組)、對照組(生理鹽水0.4mL)，10只/組，連續灌胃10d，免疫組化分析，小鼠S180瘤細胞VEGF表達六神丸高低劑量組及順鉑組均明顯降低(P＜0.05)，刺激內皮細胞增殖腫瘤細胞轉移和生長均優于對照組(P＜0.05，P＜0.01)。施京紅等[17]隨機對照，對照組、氟尿嘧啶組、清香散組(柴胡，黃芩，郁金，石菖蒲，香薷，地膽草，陳皮，白術，茯苓，薄荷，青黛，莪術等)、聯合組(清香散+氟尿嘧啶)，10只/組，分別給藥20d，免疫組化技術檢測肝癌組織細胞凋亡率、MVD、VEGF，細胞凋亡率中藥組明顯升高(P＜0.05)，MVD及VEGF表達均明顯降低(P＜0.05)，清香散可促進瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成。高文倉等[18]隨機對照，養陰清熱方對小鼠Lewis瘤肺轉移抑制，中藥組(沙參、天冬、麥冬、黃芩、山藥、白花蛇舌草、三葉青等組成)、干擾素組、對照組，10只/組，給藥21d，MVD、VEGF中藥組明顯低于/高于對照組(P＜0.05)，與干擾素組無顯著差異(P＞0.05)，養陰清熱方可調節VEGF、降低MVD，抑制腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤生長和轉移。
4益氣扶正
王志寬等[19]隨機對照，參七湯對小鼠肺癌組織基質金屬蛋白酶9(MMP-9)表達影響，西藥化療組20只，腹腔注射環磷酰胺；中藥干預組20只，中藥復方參七湯(人參，三七等)灌胃；荷瘤空白對照組20只，連續干預21d，小鼠肺組織 MMP-9表達中藥組及西藥化療組均顯著低于荷瘤對照組(P＜0.05)，表明中藥參七湯可顯著下調肺癌小鼠肺組織MMP-9表達，推測參七湯可預防腫瘤的復發及轉移。徐莉等[20]隨機對照，參麥注射液對胃癌小鼠bFGF、PCNA基因表達影響，參麥組12只參麥注射液，空白對照組12只生理鹽水，連續干預15d后處死，胃腫瘤組織bFGF和PCNA蛋白表達量均下降(P＜0.05)，參麥組優于空白對照組(P＜0.05)，表明參麥可以抑制腫瘤bFGF、PCNA表達，抑制腫瘤組織中的微血管密度。田靜等[21]隨機對照，對照組29例單純化療，治療組29例益氣養陰中藥(生黃芪、北沙參、麥門冬、天門冬、茯苓、石上柏、石見穿、魚腥草)+化療,治療2療程(28d為1個療程)，血清VEGF、TGFB1表達治療組明顯低于對照組(P＜0.05)，治療組低于單純化療組(P＜0.05)，表明該益氣養陰中藥復方可抑制腫瘤血管生成。高晉生等[22]隨機對照，平調飲(當歸、白芍、熟地、生黃芪等)抗腫瘤，對照組(生理鹽水0.4mL)、平調飲組(0.4mL)、平調飲+5Fu組(中藥0.2mL+5Fu0.25mg)，5Fu(5Fu0.5mg)，10只/組，連續干預給藥10d，VEGF表達平調飲組、平調+5Fu組、5Fu組VEGF表達明顯低于對照組(P＜0.05)，VEGF陽性率平調飲組明顯低于平調飲+5Fu組(P＜0.05)。楊國旺等[23]隨機對照，固本消瘤膠囊抑制小鼠Lewis肺癌生長，對照組(生理鹽水0.8mL)、中藥組(龍葵、冬蟲夏草、仙靈脾、靈芝、浙貝母、西洋參、生薏米、水蛭、全蝎等組成，0.8mL)、化療組(根據小鼠體表面積計算)、中藥+化療組(劑量同上)，10只/組，連續干預給藥10d，VEGF表達、抑瘤率中藥+化療組61.09%高于化療組52.69%(P＜0.001)，表明固本消瘤膠囊可削弱VEGF表達進而抑制腫瘤血管的生成。王中奇等[24]隨機對照，肺巖寧方抗C57小鼠Lewis腫瘤血管生成，對照組、化療組、肺巖寧組、組合組，10只/組，接種第5d藥物干預，連續給藥10d，VEGF、MVD表達肺巖寧組和聯合組MVD和血管陽性面積顯著低于化療組(P＜0.05)，肺巖寧方能明顯降低小鼠Lewis肺癌血管內皮細胞生長因子(VEGF)和微血管密度(MVD)表達，抑制腫瘤血管生成。劉少杰等[25]隨機對照，扶正抗癌湯(紅參、黃芪、靈芝、黃芩等)抗腫瘤血管形成，對照組、中藥低劑量組、中藥高劑量組、阿奇霉素組，8只/組，連續給藥40d，MVD值及VEGF，bFGF表達中藥低劑量組、高劑量組均明顯低于對照組(P＜0.05)，扶正抗癌湯可抑制VEGF，bFGF合成，使血管形成通路受阻，抑制腫瘤血管生成。
5其他
梁靚靚等[26]隨機對照，小柴胡湯對Lewis肺癌小鼠 VEGF表達影響，模型組(生理鹽水)、小柴胡組(小柴胡湯)、參一組(參一膠囊溶液)，10只/組，灌胃12d，Western Blot法檢測VEGF表達，小柴胡湯和參一膠囊均可降低腫瘤組織VEGF表達，灰度值小柴胡組明顯低于模型組(P＜0.05)；說明小柴胡湯可抑制腫瘤血管生成。研究發現澤瀉飲、胃康寧、十全大補湯均能抑制腫瘤內皮細胞遷移和管腔形成，抑制VEGF的分泌，降低其與受體結合的機會，阻斷VEGF通路的傳導啟動腫瘤新生血管的機制，抗腫瘤血管生成[27-30]。
6小結與展望
中藥復方對腫瘤血管生成有不同程度的影響，作用機制多樣，體現了全方位、多靶點的特點。中醫學對腫瘤的認識尚在宏觀辨證階段，正氣虧虛是基礎，病機為痰、瘀、毒。腫瘤的血管生成機制十分復雜，目前尚無從微觀辨證角度認識中藥復方與血管生成關系的研究，僅停留在機制探討，以及實驗技術機械式驗證，一定程度上限制了對中藥抗腫瘤血管生成的認識。期望臨床實踐與實驗室研究的緊密結合，在宏觀辨證的基礎上篩選更有效的中藥復方，在微觀角度驗證，豐富中醫藥抗腫瘤血管生成的理論內涵。
作者:初海姣 韓增祥 梁芳 單位:上海中醫藥大學
