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[摘要]脊髓損傷后認知損害的發生率較高，但因不易察覺而可能被忽略，且脊髓損傷后認知損害與多種因素相關，大腦結構功能的改變可能實際參與了認知損害過程，但具體機制尚不清楚。近年來學者采用神經影像學方法對脊髓損傷后腦結構功能改變進行研究，以期闡明脊髓損傷后認知損害機制。本文對脊髓損傷患者認知損害發病率及臨床特征、評估方法、影響因素及神經影像學改變進行綜述，旨在為脊髓損傷患者認知損害的預防及干預提供參考。
[關鍵詞]脊髓損傷；認知損害；神經影像學；功能磁共振成像；研究進展
脊髓損傷(spinalcordinjury，SCI)是指各種原因引起的脊髓結構和功能損害，并造成損傷水平以下運動、感覺、自主神經功能障礙的一類嚴重損傷[1]。隨著全球經濟的發展，SCI發病率逐年上升[2]，SCI患者損傷后需要高昂的醫療支出，估計終生醫療費用為100萬～300萬美元，給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔，已成為世界范圍內的主要公共衛生問題[3]。SCI是使患者生理心理遭受嚴重創傷的應激性事件，不僅造成運動、感覺功能障礙，同時造成認知功能損害[4-5]。SCI患者損傷后需要適應新的生活方式、獲得自我照顧方法和重新融入社區的能力，這些可能會受到認知損害的干擾，從而影響患者達到最佳的康復結果[6]。近年來，國內外學者通過動物實驗模型及神經影像學方法對SCI患者認知損害可能機制展開研究，發現SCI患者認知損害與腦部結構功能改變有關[7-8]。本文對SCI患者認知損害發病率及臨床特征、評估方法、影響因素及神經影像學改變進行綜述，旨在為SCI患者認知功能損害的預防及干預提供參考。
1SCI與認知損害
1.1SCI患者認知損害發生率及臨床特征
國外學者針對SCI患者認知損害的研究最早起源于20世紀60年代[9]，Davidoff及相關研究者通過綜合神經心理學成套測驗發現40%～50%的SCI患者有不同程度和表現的認知損害[10-13]。后來學者使用單項測試方法，對SCI患者認知損害進行研究，Borgaro等[14]發現35.3%的SCI患者存在時間定向障礙，Holtslag等[15]研究發現SCI患者認知損害發生率高達75%。Cohen等[16]對SCI患者和156名健康對照者進行配對研究，發現SCI患者在處理速度、執行功能和情景記憶方面的表現比對照組差，且25%的患者存在執行功能方面的損害。Craig等[17]采用同樣的研究方法發現28.6%的SCI患者存在認知障礙，而16.6%的患者有更嚴重的認知損害。此外，SCI患者發生認知損害的風險是非SCI人群的12.9倍。Sachdeva等[18]通過對近年來針對SCI患者認知損害的70項研究進行系統回顧，發現其中38項研究均報告了SCI患者存在一個或多個領域的認知損害，SCI患者認知損害的發生率高達64%。國內學者[19-20]針對SCI認知損害的研究起步較晚，且多以制造出SCI大鼠模型，通過Morris水迷宮等測試證實SCI可造成認知損害，針對SCI患者人群認知損害的研究尚未報道。關于SCI患者認知損害的主要表現，各項研究結果較為相似，可歸納為記憶力減退、集中注意力困難、執行能力減退及在抽象推理、學習新知識等方面遭遇困難[10-13]。綜上，SCI患者認知功能損害較為普遍，但因為研究設計、樣本量及評估方法存在異質性，SCI患者認知損害發生率尚未有確切的結論。
1.2SCI患者認知功能評估方法
自研究提出SCI可造成認知功能損害以來，許多認知測試方法或工具被用于量化SCI患者的認知功能，評估的認知領域包括記憶、執行功能、語言、視覺空間能力、信息處理、注意力和學習等。在這些測試方法中，功能獨立性測量(functionalindependencemeasure，FIM)認知子量表、美國國立衛生研究院的認知工具箱(NationalInstitutesofHealthToolboxCognitionBattery，NIHTB-CB)和神經精神科認知評估工具(NeuropsychiatryUnitCognitiveAssessmentTool，NUCOG)是最早被熟知用于SCI患者認知損害的基本篩查工具[16-17,21]。但近期研究認為FIM認知子量表并不適用于SCI患者的認知功能評估，因為其評分存在天花板效應[21]。NIHTB-CB可反映研究對象過去的學習經驗以及學習新知識和信息處理的能力，任何年齡段均適用，但用于上肢有損傷的SCI患者可能存在局限性[22]。NUCOG用于評估認知功能的5個領域，包括記憶、注意、執行、視覺結構和語言，需要評估對象具備運動功能，這對于存在運動功能障礙的SCI患者適用性較低。因此，后期學者使用全面的神經心理學評估工具，如Stroop測試、連線測試(TrailMakingTest，TMTA&B)、數字廣度測試(DigitSpanTask，DST)、雷伊聽覺語言學習測試(ReyAuditory-VerbalLearningTest，RAVLT)等評估SCI患者的認知功能，此類評估工具可用于特定認知領域的功能篩查[23-25]。經研究證實其在SCI患者認知功能評估中均具有較好的重測信度[26]。此外，電生理技術也可應用于認知功能評估中，早期的一項研究發現，特異性記憶力減退與神經障礙患者的P300振幅下降有關[27]。然而，SCI患者特異性認知障礙和P300變化之間的潛在聯系仍有待于研究，以期為存在此類認知障礙的患者提出更好的康復方案。
2SCI患者認知損害影響因素
2.1創傷性腦損傷
早期對SCI后認知損害影響因素的研究多集中于創傷性腦損傷(traumaticbraininjury，TBI)，認為其是SCI后認知損害的主要原因[28-30]。研究表明[30]16%～59%的SCI患者同時伴有TBI，這可能是引起SCI后認知損害的直接原因。Bradbury等[29]通過比較單純SCI患者和SCI伴TBI患者的認知功能，結果顯示SCI伴TBI患者比單純SCI患者表現出更嚴重的認知損害。但Hess等[31]的研究指出TBI對SCI后認知功能的影響與TBI的嚴重程度有關，中重度TBI與SCI認知損害有關，而輕度TBI對SCI認知功能幾乎無影響。在Mollayeva等[32]最新的研究中，通過控制其他危險因素，發現SCI伴TBI會增加癡呆的風險。雖然上述研究結果存在差異，但顯然的是，TBI會加重SCI后的認知功能損害。
2.2其他因素
除上述因素外，SCI后認知損害相關因素還有很多。首先，自主神經系統(autonomicnervoussystem，ANS)功能障礙在SCI患者中也較為普遍，可能是引起SCI后認知損害的另一重要原因。自主神經系統功能障礙的特征表現為血壓驟升或驟降，難以維持平衡[25,33]。Sachdeva等[33]研究表明，系統性血壓不穩定波動與廣泛的認知損害有關，可能是因為高低血壓發作時，無法維持和調整腦血流量以滿足大腦的代謝需求。其次，SCI患者受傷前即存在的學習障礙、或藥物濫用、較低的文化程度以及性別、年齡均會影響認知功能[17-18]。最后，損傷后繼發性的并發癥也會影響患者認知功能，如阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea，OSA)、焦慮抑郁、慢性疼痛、藥物副作用、疲勞等[17-18,34]。研究表明[34]近50%的高位損傷SCI患者存在阻塞性睡眠呼吸暫停，其嚴重程度與認知損害呈正相關。多項研究表明焦慮、抑郁、疼痛、疲乏等是SCI患者認知損害的預測因素，尤其是在患者出院六個月以后融入社會，其認知功能損害與焦慮、抑郁水平顯著相關[17-18]。綜上，SCI患者認知損害受多種因素的影響，為了能夠及時對SCI后認知損害進行診斷和干預，探索SCI后認知損害的可能機制是亟待解決的問題。
3SCI患者認知損害的神經影像學特征
作為中樞神經系統范圍內的一類損傷，SCI引起的改變不僅僅局限于損傷部位，同時引起與脊髓結構與功能緊密相連的大腦皮層發生重組，SCI后認知損害可能與大腦皮層的重組有關[35-37]。隨著影像醫學技術的發展，多模態磁共振技術可以觀察并量化腦部結構及功能的改變，作為一種神經影像學標志物為臨床疾病的診斷提供幫助，已廣泛應用于阿爾茨海默病、輕度認知功能障礙及抑郁癥等神經精神疾病中[38-39]。目前應用于SCI患者腦結構功能改變的研究方法包括結構磁共振成像(stractureMRI，sMRI)、擴散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)、靜息態功能磁共振成像(resting-statefunctionalMRI，rs-fMRI)等。其中腦結構成像及DTI分析方法為基于體素形態學(voxel-basedmorphometry，VBM)和基于束的空間統計分析(tract-basedspatialstatistics，TBSS)以定量計算腦灰質、白質體積及結構變化；rs-fMRI通過獲取腦血流灌注或神經元活動情況以量化大腦功能[40-42]。
3.1腦結構改變
早期的多項動物實驗及人類研究證實SCI后與其直接相關區域的腦結構發生萎縮，如雙側初級運動皮層及初級感覺皮層，表現為灰質體積的減少[35-37]。但后來的研究發現，除了感覺運動皮質的退行性變化外，SCI還可導致非感覺運動皮質的萎縮，如前扣帶皮質、島葉皮質、額中回、顳中回等重要腦區，這些腦區的功能與人類的感覺、運動、認知、情緒等密切相關[43-47]。Wrigley等[43]應用VBM分析，發現與健康對照組相比，SCI患者雙側初級運動皮層灰質體積顯著降低(P＜0.05)，同時，內側前額葉和鄰近的前扣帶也顯著降低(P＜0.05)，這些差異性區域覆蓋在受試者的T1加權解剖掃描上。Hou等[44]研究SCI患者損傷早期的腦結構改變，發現SCI患者存在更多腦區的結構顯著萎縮，包括雙側初級運動皮層及初級感覺皮層，以及輔助運動區、丘腦。該學者進一步分析了萎縮腦區對臨床指標的影響，顯示雙側初級運動皮層中灰質體積與運動評分顯著相關(左r2=0.49，P＜0.001；右r2=0.38,P=0.003)，可見，SCI后腦結構萎縮對患者的功能恢復產生了影響，這點在臨床可能被忽略。Chen等[45]同樣采用對照研究探究SCI患者腦結構的改變，發現SCI患者腦部顯著網絡存在灰質萎縮，主要表現在背側前扣帶、雙側前島、雙側眶額和右側顳上回。雙側前島和背側前扣帶均為顯著網絡的核心樞紐，負責識別相關顯著刺激，并將其傳達給更高的認知區域以指導做出行為反應[48-49]，這些顯著網絡的結構萎縮可能引起更高級的認知損害。近期的一項研究[46]結果發現與健康對照組相比，SCI患者灰質萎縮集中在額葉相關區域，如額中回、左側額上回以及左側額內側回。額葉功能為參與執行功能和認知過程，因此推測，額葉結構改變可能與SCI后執行功能方面認知損害密切相關[50]。SCI后不僅引起灰質體積的縮小，也引起白質微結構的改變。Hou等[44]研究中，SCI患者的感覺運動系統灰質萎縮的同時，雙側腦梗水平的皮質脊髓束白質也發生萎縮。Guo等[47]通過DTI技術研究患者和健康對照者的腦白質微結構差異，發現SCI患者胼胝體、后丘腦輻射，右扣帶、額枕上束等腦區白質結構完整性被破壞。胼胝體的完整性破壞會導致記憶、執行功能和處理速度等領域的認知功能障礙[51]。因此，SCI患者普遍存在的記憶力下降，可能與扣帶回白質損傷有關。一項關于SCI患者灰質白質體積改變研究的薈萃分析得出了相似的結論，即SCI后腦結構發生了顯著萎縮[52]，且顯著網絡區域的結構萎縮可能是SCI患者神經性疼痛和認知、情緒障礙等癥狀的原因[53-55]。以上研究說明了SCI后腦結構發生萎縮，這可能是SCI患者認知損害的結構基礎。
3.2腦功能改變
雖然關于SCI后神經影像學的研究多集中于腦結構的改變，但近年來涉及SCI后腦功能改變的研究也逐漸增多[56-61]。Zhu等[56]采用靜息態磁共振對急性SCI患者和健康對照者進行掃描，依據局部一致性(regionalhomogeneity，ReHo)評價自發神經活動改變，結果顯示與健康對照組相比，SCI患者的雙側初級運動感覺皮質、雙側輔助運動區神經活動降低，且與認知功能密切相關的腦區如額回、雙側尾狀核以及背側前扣帶回的神經活動也顯著降低。Hou等[57-58]研究采用低頻振蕩振幅(amplitudeoflow-frequencyfluctuations，ALFF)探究SCI患者異常神經活動，并分析異常神經活動與損傷6個月后運動功能評分之間的相關性，結果發現SCI患者雙側初級運動感覺皮質神經活動降低，而雙側小腦和右側眶額皮質神經活動增加，且SCI患者小腦神經活動增加與損傷6個月后的運動評分呈負相關(r2=0.56，P＜0.001)。Hawasli等[59]通過選取不同的種子點分析SCI患者腦區功能連接(functionconnectivity，FC)，結果發現SCI患者腦區各重要網絡之間的功能連接降低(如默認網絡、顯著網絡、控制網絡等)，且各腦區功能連接隨時間發生負向變化。以上研究揭示臨床應盡早關注SCI患者腦部功能改變并及時進行干預，這可能是改善患者預后的重要舉措。趙瑩[60]研究中，對脊髓型頸椎病患者及健康對照者雙側海馬種子區與全腦其他腦區作基于體素的時間序列相關性分析，發現靜息態下脊髓型頸椎病患者在記憶、視覺和語言功能有重要作用的腦區與雙側海馬之間功能連接存在異常(P＜0.05)，由此可見，脊髓部位的損傷不僅表現在局部或損傷平面以下，對上行腦區也產生了顯著影響。Sachdeva等[61]通過大鼠實驗研究發現SCI組大鼠海馬區血流量較正常組大鼠減少了32%，且SCI組大鼠伴有短期記憶障礙。因此，這些對認知功能起著重要作用的腦區與雙側海馬之間功能連接異常以及血流量異常等腦功能改變可能是引起SCI患者認知損害的基礎。綜上所述，SCI后腦結構功能發生顯著性改變，其中重要腦區的改變可能參與了SCI后認知損害。因為采用的研究方法、研究指標、研究對象損傷時間不同，結果存在一定的差異，且SCI后是否引起某一特定腦區結構功能的改變，以及對認知功能的影響機制尚不清楚，未來還有待探索。同時，目前對SCI后腦結構和功能改變的研究多為獨立，然而一定的功能改變必定以結構改變為基礎，結構改變往往又帶來相應的功能變化，因此，未來可同時對SCI患者腦結構與功能改變與認知損害之間的相關性展開進一步的研究。
4小結與展望
SCI發生后，不僅造成患者肢體功能障礙，同時存在一定程度的認知損害，影響患者預后。雖然，目前對于SCI患者的研究已擴大到認知功能，但由于SCI后認知損害受多種復雜因素影響，且我們對SCI后認知損害的研究還處于初步階段，同時SCI后導致的腦結構功能改變及其與認知損害之間的關系尚不清楚。因此，未來對SCI患者的治療與康復策略不僅僅側重于提高肢體功能，還應關注提高認知功能，同時提示可及時通過神經影像學方法評估SCI后腦結構功能的改變，探究其導致認知損害的相關機制，尋找神經影像學標志物，以期為SCI患者治療及預后提供依據。
作者：汪晶 李倫蘭 廖晨霞 張凡 高馨 單位：安徽醫科大學第一附屬醫院
