前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的失眠障礙神經影像學研究進展，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。
[摘要]失眠障礙(insomniadisorder，ID)是一種常見的睡眠障礙，長期慢性ID嚴重影響患者生活和工作，亦會導致認知功能受損及情感障礙。研究表明ID涉及大腦廣泛區域的異常。近年來，神經影像技術結合不同的分析方法被廣泛應用于ID的研究，能客觀、間接地反映大腦結構和功能活動異常，可為闡明ID的神經病理生理機制提供客觀影像學依據，為ID的早期診斷及療效評價提供神經影像生物學標記。因此，該文就近年來神經影像學技術在ID中的應用做一綜述，以了解其最新研究進展。
[關鍵詞]失眠癥；結構影像學；功能影像學
失眠障礙(insomniadisorder，ID)被定義為以入睡困難和(或)睡眠持續時間過短及早醒為主要癥狀，這些癥狀每周至少出現三次且持續3個月以上，不能歸因于睡眠紊亂的外部條件，并伴有主觀感覺日間功能障礙[1]。ID的發病率在世界范圍內呈逐年增長趨勢，研究表明，每年約有高達30%的成年人正在遭受ID的困擾[2]，嚴重影響人們身心健康、生活質量和工作效率，已成為一個嚴峻的社會公共衛生問題。長期失眠會造成注意力、記憶力等認知功能障礙，并伴隨生活質量下降、工作效率降低，還會引起焦慮、抑郁等情緒，自殺率增加[2]。然而，目前ID的神經生物學機制仍不清楚。近年來，隨著神經影像技術的飛速發展，研究者利用該技術在神經心理及認知方面進行了廣泛的研究，尤其是在ID的研究中，取得了可喜的成績。因此，本文從腦結構和功能的角度分別對ID的神經影像學研究進展做一綜述，以了解其最新研究進展。
1基于形態和結構的神經影像學研究進展
結構神經影像技術主要包括：基于體素的形態學測量(voxel-basedmorphometry，VBM)、FreeSurfer、擴散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusionkurtosisimaging，DKI)和MR-T1ρ等技術。VBM是以體素為單位進行全腦分析，可定量計算局部灰、白質密度和體積的改變，客觀反映腦結構的形態學差異，較傳統基于感興趣區的MRI測量更準確地檢測出腦結構的改變。應用VBM技術，多項研究顯示ID患者殼核[3]、杏仁核[3]、基底節[3]、海馬[3-4]、眶額皮質[5]、海馬旁回[6]、前扣帶回(anteriorcingulatecortex，ACC)[6]、島葉[6]、丘腦[3，7]、松果體[8]等多個區域灰質體積或皮層厚度減少，其中海馬和殼核萎縮與覺醒指數呈負相關[3]，丘腦、杏仁核及基底節等皮層下結構萎縮分別與前額功能、言語記憶及視覺記憶呈負相關[3]，海馬[3]、松果體[8]體積減小與睡眠質量呈正相關。然而，亦有不少研究結果與前述不同，有研究發現ID患者右側楔前葉[9]和海馬[9-10]皮質厚度增加。Leerssen等[11]對比了65例ID患者與健康對照組的海馬體積改變，未發現顯著差異。可見，盡管不少學者采用了VBM技術對ID進行了較多研究，但結果不盡相同，大部分研究結果認為ID患者邊緣系統皮層厚度及皮層下結構體積減小，但有部分研究結果相反，可能與不同研究納入的研究對象不同、樣本量偏小及研究所采用的設備及分析方法不一有關。因此，ID患者的大腦灰質體積如何改變，這種改變與ID的因果關系目前尚無定論，仍需今后大樣本、同質的縱向研究來進一步證實。目前，以FreeSurfer自動分割技術對ID的研究尚不多。Winkelman等[12]以FreeSurfer自動分割分析法發現慢性ID患者ACC體積顯著增加，且與睡眠質量呈負相關。Yu等[13]亦以相同的方法發現ID患者左側眶額皮質、ACC及中扣帶皮質等腦區皮質厚度增加。這些腦區是邊緣網絡的核心腦區，而皮質,邊緣網絡在認知和情緒處理中起著關鍵作用[13]。表明邊緣網絡腦區的肥大是失眠的誘因，指出這些腦區適應不良是ID的神經病理學基礎。DTI是擴散加權成像的衍生技術，可無創性分析腦白質結構的完整性，在神經影像研究中有著非常重要的應用價值。不少研究者采用DTI對ID患者進行了研究，發現ID患者內囊前肢[14]、內囊后肢[14-15]、放射冠前部[15]、上縱束[15]、胼胝體[15]及右側丘腦[15]的各向異性分數(fractionalanisotropy，FA)降低，上述腦區是參與調節睡眠和覺醒、認知、情感及感覺運動功能的重要腦區，其FA值減低提示ID患者局部腦白質完整性的受損。然而，Cai等[16]的研究結果不同，他們發現ID患者右側弓狀束及上縱束的FA值顯著增加，其病理意義還有待于進一步研究闡明。盡管目前ID的神經生物學機制尚不明確，但研究者一致發現內囊前肢白質完整性受損可能導致了前額葉皮質下神經元的異常，但這種白質完整性受損為何均見于右側目前尚不清楚，是否具有偏側性尚需要大樣本資料的研究證實。檢索“中國知網學術期刊數據庫”、“萬方學術期刊數據庫”、“維普數據庫”和“PubMed”等數據庫，截止2019年9月28日尚未見DKI及T1ρ技術應用于ID的研究報道。DKI是基于DTI的新興衍生技術，與傳統DTI不同的是DKI不局限于各向異性環境，可對灰質和白質的微觀結構完整性進行定量評價，甚至包括多神經纖維交叉的區域。T1ρ技術對組織內的蛋白成分敏感，可反映組織中水分子和大分子間慢頻率的交換作用。這兩種結構影像學技術目前已應用于帕金森病[17]、阿爾茨海默病[18]、2型糖尿病[19]及雙相障礙[20]的研究中，取得了有價值的成果。因此，今后的工作中，可嘗試采用DKI及T1ρ技術探索ID患者的腦結構改變，結合多模態神經影像技術，系統地闡述ID神經病理機制并互相驗證。
2基于功能的神經影像學研究進展
功能神經影像技術主要包括正電子發射計算機斷層顯像(positronemissiontomography，PET)、靜息態功能磁共振成像(rest-statefunctionalmagneticresonanceimaging，rs-fMRI)、任務態功能磁共振成像及磁共振波譜成像(magneticresonancespectrum，MRS)等技術。
2.1PET研究
PET技術需向體內注射示蹤劑，根據示蹤劑的濃度可以推測腦血流灌注、葡萄糖和神經遞質的代謝水平，具有較高的靈敏度和精確定量分析的優點，但因其價格昂貴且有輻射的緣故，目前應用于ID的報道極少。Kay等[21]用18F脫氧葡萄糖PET研究ID和健康對照組清晨清醒和夜間非快速眼動(non-rapideyemovement，NREM)睡眠期葡萄糖代謝率改變，發現前后扣帶回、左側額中回、頂葉、左側梭狀回及右側舌回等腦區的葡萄糖代謝率存在顯著的組間交互作用，表明ID患者存在與認知、自我處理及情感相關腦區的功能受損。后來該作者對ID患者主、客觀睡眠潛伏期差異與大腦局部葡萄糖代謝改變的研究中發現，ID患者主、客觀睡眠潛伏期的差異與右側前島葉、后扣帶回的葡萄糖代謝率明顯升高有關[22]。最近該團隊研究急性睡眠限制后在恢復NREM睡眠期對腦葡萄糖代謝的影響，結果發現與基線期比較，在恢復NREM睡眠期ID患者葡萄糖代謝率在左額頂皮質、內側額葉皮質、后扣帶皮層和丘腦等腦區顯著降低，睡眠質量好的受試者全腦葡萄糖代謝也較低，認為急性睡眠限制療法改善了ID患者的睡眠質量[23]。
2.2靜息態功能磁共振研究
rs-fMRI是在受試者保持清醒、不給任務或刺激，盡量不思考任何問題的狀態下采集大腦血氧水平依賴信號來分析大腦神經元自發活動的磁共振技術。目前已廣泛應用于神經精神疾病的研究，不少學者亦采用該技術以不同的分析方法對ID進行了研究。局部一致性(regionalhomogeneity，ReHo)是計算腦組織中各體素的肯德爾和諧系數，以此來分析大腦中某一體素與周圍相鄰體素在時間序列上的一致性，從而反映局部腦區時間序列同步性。研究發現ID患者的右側中扣帶回及左側梭狀回[24]、扣帶回[25]、內側前額葉[26]的ReHo值減低。然而，大部分研究發現ID患者ACC[24]、島葉[24]、中央前回[24]、楔葉[24，26]、左側梭狀回[27]及右側額上回[26]的ReHo值增高，且島葉、扣帶中回、中央前回的ReHo值與焦慮、抑郁等負性情緒有關[24]。腦島和扣帶回同屬情緒回路，因此，這些腦區自發神經活動異常可能與ID患者的情緒障礙有關。左側梭狀回的ReHo值與病程、睡眠質量指數(pittsburghsleepqualityindex，PSQI)及自評抑郁量表(Self-RatingDepressionScale，SDS)評分呈正相關，表明ID患者存在梭狀回的自發神經活動增加，與較差的睡眠質量及抑郁狀態有關[27]。左側楔葉及右側額上回的ReHo增加與PSQI呈負相關，與認知評分呈正相關[26]，提示這些腦區的自發神經活動異常可能參與了ID患者認知障礙病理生理過程。低頻震蕩幅度(amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF)亦是反映腦自發神經活動的一種rs-fMRI分析方法，目前在ID的報道尚不多。Ran等[28]發現ID患者中腦和雙側外側核等過度興奮腦區的ALFF值增加，而在頂葉和枕葉等記憶和注意相關腦區的ALFF值減低。多項研究發現ID患者雙側小腦后葉及內側前額葉[2，29-30]、島葉皮質及丘腦[31]ALFF值降低，雙側后扣帶回及楔前葉[30]、顳葉[29-30，32]、枕葉[32]及頂葉[28-29]等腦區ALFF值增高。上述研究異常腦區主要涉及認知及情感相關腦區，為闡述ID患者情緒障礙及認知功能下降的病理機制提供了影像學依據。部分研究[29-30]進一步分析了低頻亞頻段中ID患者大腦自發活動的差異，研究結果較為一致的是slow-5頻段可更敏感地發現ID患者異常的大腦自發活動。有趣的是，Dai等[32]發現ID女性患者ALFF異常腦區比男性更廣泛，提示ID患者大腦自發活動可能存在性別差異。但目前對于ID性別差異的研究極少，在今后研究中需引起關注。ID涉及多個腦區的結構和功能異常，而非某一特定腦區。功能連接(functionalconnectivity，FC)是指在功能上協調運作的皮質區域活動所表現出的時間相關性。目前不少研究采用了基于種子點的FC分析方法。研究者以內側前額葉為種子點發現其與雙側顳葉及左側頂葉間FC減弱[33]，這些腦區功能連接異?？赡苁荌D患者情緒、記憶和認知功能障礙的潛在基礎。Li等[34]研究發現頂上小葉與額上回FC減低，頂上小葉和額上回是默認網絡(defaultmodenetwok，DMN)的重要腦區，提示ID患者存在DMN的功能異常。Wang等[35]以島葉為種子點發現ID患者左側島葉與右側ACC、眶額皮質、雙側丘腦、左側楔葉等情緒相關腦區的FC增加，而與左側顳中回、右側梭狀回等認知相關腦區的FC減低。Li等[7]發現ID患者丘腦與ACC的FC減低，則Yan等[36]的結果與此相反，發現丘腦與ACC的FC增加，且與較高的SDS評分有關。應用基于體素的鏡像同倫連接(voxelmirrorimagehomotopyconnection，VMHC)分析法，研究者發現ID患者ACC[36-37]、丘腦、島葉及梭狀回[37]的VMHC值增加，且ACC的VMHC值與入睡潛伏期和SDS[36]、PSQI[37]均呈正相關。Dai等[38]發現ID患者內側前額葉及顳下回的VMHC減低，且顳下回的半球間功能協調受損與負性情緒有關。Yan等[39]發現ID患者左側額下回和顳中回的度中心度(degreecentrality，DC)值減低，右側楔前葉DC值增高，以顳中回為種子點，其與后扣帶回、楔前葉之間的FC降低。額下回的DC和后扣帶回的FC與PSQI、失眠嚴重程度指數呈正相關。Lu等[40]首次采用DTI結合圖論分析發現ID患者前額邊緣系統、突顯網絡和DMN等區域白質網絡拓撲異常。還有人采用獨立成分分析[41]發現ID右側顳中回、外側枕葉與額頂網絡的功能連通性降低，且與病程和自評焦慮評分呈正相關。而Dong等[42]發現ID患者注意網絡與額頂網絡間的功能連接增加，而前、后DMN之間的功能連接減低，提示靜息態下失眠患者大腦網絡可能保持過度興奮狀態，支持失眠的高度覺醒理論。Wu等[43]聯合DTI和rs-fMRI研究發現PI患者邊緣皮質-基底節回路和左側DMN中5個子網絡被中斷，右側邊緣皮質-基底節節點屬性與失眠的病程、自評焦慮量表、SDS評分呈顯著正相關，與PSQI呈顯著負相關。表明ID患者腦網絡結構異常可能與ID的臨床特征密切相關，為ID的癥狀和神經生理機制提供了新的見解。
2.3任務態功能磁共振研究
任務態功能磁共振有助于探索失眠患者在執行特定任務期間相應功能腦區神經元的活動變化。目前，ID的任務態研究多采用空間工作記憶任務，發現ID患者左側顳葉、枕葉及右額葉激活增加，雙側顳葉及額葉皮層、雙側海馬旁回等區域激活減少[44]，可能是ID患者情感、認知功能障礙的病理基礎。ID患者還存在與空間工作記憶相關神經網絡連通性異常，且其工作記憶反應時間與PSQI評分呈顯著正相關[45]，提示ID患者存在空間工作記憶損傷，其損傷程度與睡眠質量密切相關。另外，不同亞型的ID患者病理機制可能存在差異，其治療方案也不盡相同，已有學者關注了失眠亞型間工作記憶的差異。研究發現早醒組與混合組空間工作記憶錯誤數比維持困難組多，且記憶錯誤數與REM時間呈負相關[46]，推測ID各亞型記憶力下降可能與快速眼動睡眠時間變短有關。Khassawneh等[47]在過度覺醒和短睡眠持續時間兩種ID表型對認知影響的研究中發現短睡眠持續時間的失眠空間工作記憶時間延長、記憶錯誤數增多，表明短睡眠持續時間失眠與注意力和空間工作記憶的認知缺陷有關。目前，僅有少數學者對不同亞型ID的神經病理機制進行了初步探索性研究，其機制仍不明確，尚有待今后采用多模態神經影像技術收集大樣本資料結合臨床資料進行更詳細系統的研究。
2.4磁共振波譜研究
MRS是一種無創地分析活體組織代謝和生化改變的成像技術，能在組織發生形態學改變之前從生化代謝角度評價腦損傷的程度。γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid，GABA)是中樞神經系統重要的抑制性神經遞質，在調節睡眠方面發揮著重要作用[48]，MRS是檢測腦組織中的GABA代謝濃度，但目前在ID中研究結果存在分歧。Winkelman等[49]發現慢性ID腦內GABA平均水平較正常組減少30%，而Morgan等[50]卻發現ID患者枕部的GABA含量比正常組高12%，且GABA水平與入睡后覺醒時間呈負相關，認為GABA升高可能是患者長期處于過度覺醒狀態的適應性代償反應。上述研究表明ID患者存在大腦抑制-激活系統的失衡。Miller等[51]發現短睡眠持續時間ID與正常睡眠持續時間ID相比，左枕葉皮層天冬氨酸和谷氨酰胺的濃度降低，且與總睡眠時間呈正相關，與入睡后覺醒時間呈負相關。還有人關注了ID患者的小腦代謝改變，發現其右側小腦中央核NAA/Cr值減低，與PSQI評分、客觀入睡潛伏期、覺醒次數呈負相關[52]，提示ID患者存在右側小腦中央核神經元受損，且存在右側偏側化特征。盡管MRS的研究結果不完全一致，但上述結果均表明ID患者存在腦內生化代謝的異常，但具體改變機制和模式尚需后續更大樣本的同質性研究來進一步證實和闡明。
3小結
綜上所述，盡管目前ID的神經影像研究結果不盡相同，但可以肯定的是ID患者存在腦結構和功能的異常，主要表現在高度覺醒、認知和情緒等相關腦區的改變，但這些腦區的異常與ID的因果關系目前仍不清楚。另外，不同睡眠時相腦功能可能存在差異，開展睡眠狀態下腦功能的研究尤為必要，但評估ID患者睡眠期間的腦功能狀態仍存在諸多挑戰。此外，目前對ID亞型的研究較少，且當前研究均樣本量較小、研究方法較為單一，導致當前對ID的神經病理生理機制的認識局部化、片面化。因此，在今后的研究中應收集大樣本的同質研究對象，將多模態腦結構及功能研究結合腦網絡分析，系統研究大腦功能分化和功能整合的相互協調機制，在已有研究的基礎上嘗試開展睡眠狀態下的功能影像學研究，為進一步探明ID的神經病理生理機制提供客觀影像學依據。
作者:方燕燕 趙蓮萍 黃剛