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摘要：目的探討舒尼替尼致急性藥物性肝損傷的藥物治療及藥學監護的方法，提高臨床藥師藥學監護能力。方法臨床藥師對1例患者服用舒尼替尼后出現急性肝損傷的病例進行分析和討論，對肝損傷進行分型及嚴重程度判斷，協助醫師制訂治療措施。結果醫師采納臨床藥師的意見和建議，患者肝損傷逐漸好轉。結論臨床藥師通過與醫師協作，對患者實施個體化藥學治療，保證了患者用藥安全、有效，提高了藥學監護水平。
關鍵詞：舒尼替尼；藥物性肝損傷；藥學監護；臨床藥師
藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)是指人體使用一定劑量藥物后，由于藥物本身或其代謝產物所引起的不同程度肝損傷[1]，急性肝損傷最為常見，也可表現為慢性肝損傷，嚴重時可致肝衰竭甚至死亡[2]。迄今DILI仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內皮生長因子受體、干細胞因子受體等，使腫瘤細胞失去分裂、生長能力[3]。舒尼替尼屬第一代FMS樣酪氨酸激酶(FMS-liketyrosinekinase3，FLT3)抑制劑。FLT3是急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)最常見的突變基因，FLT3突變陽性是AML的獨立預后因素。FLT3突變陽性導致高白細胞數/原始細胞數、低誘導緩解率、低無病生存率、低總生存率[4]等，FLT3抑制劑是FLT3突變陽性的有效治療靶標。FLT3突變陽性患者需長期舒尼替尼維持治療，其主要不良反應為手足綜合征、高血壓、骨髓抑制、心臟毒性、肝毒性等[5-6]。2010年FDA已要求增加舒尼替尼肝毒性的黑框警告[7]。本研究通過1例AML患者服用舒尼替尼后出現DILI的藥學監護與干預，為DILI的藥學監護、藥師介入藥物治療提供方法和思路。
1病例概況
1.1患者基本情況
患者，女，22歲，2016年4月診斷為骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)，予地西他濱30mgd1-3+去甲氧柔紅霉素(IA)5mgd4-7+阿糖胞苷15mgq12hd4~8]。2016年5月26日考慮MDS轉急性髓系白血病(M2)。之后分別行地西他濱+IA及地西他濱5d單藥化療。此后患者自行停止化療，等待移植。2017年6月疾病進展予地西他濱+IA化療。2017年7月予HAA化療(具體不詳)。2017年12月6日骨髓示原始細胞占90%，考慮腫瘤進展，予HAA化療：高三尖杉酯堿2mgd1~5+阿柔比星20mgd1~3，10mgd4~7+阿糖胞苷50mgq12hd1~7。化療后患者重度粒缺伴肺部感染，反復發熱，少許咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉等。體格檢查：血壓105/62mmHg，心率70次/分，白細胞計數3.8×109•L1，中性粒細胞0.1×109•L1↓，淋巴細胞3.5×109•L1↓，血紅蛋白80g•L1↓，血小板計數102×109•L1↓。入院診斷急性髓系白血病(M2，MDS轉化，FLT3-IID陽性)，肺部感染。
1.2治療經過
患者化療后重度粒細胞缺乏癥伴肺部感染，予予注射用美羅培南聯合卡泊芬凈注射液抗感染。入院后血小板計數5×109•L1↓，伴皮膚黏膜出血，予卡絡磺鈉氯化鈉注射液80mg•d1靜滴改善出血。2018年1月9日(d12)白細胞計數95.4×109•L1↑，中性粒細胞0.5×109•L1↓，淋巴細胞93.5×109•L1↑?；颊呒膊∥淳徑猓佑米⑸溆酶呷馍减A2mg靜滴化療。1月10日(d13)患者白細胞仍復制迅速，考慮患者FLT3/ITD突變陽性(高危)，1月11日(d14)給予自備蘋果酸舒尼替尼膠囊50mg•d1，同時地西他濱注射液25mg靜滴化療。患者當天出現上腹較顯著的全腹部疼痛，伴惡心嘔吐數次，嘔吐物為胃內容物，及時予甲氧氯普胺注射液10mg肌注，之后癥狀緩解。1月12日(d15)患者稍感乏力，B超示肝膽胰脾腎未見明顯異常。生化指標：ALT1655U•L1↑，總膽紅素(TB)34.7μmol•L1↑，直接膽紅素(DB)20.5μmol•L1↑，白蛋白38.5g•L1↓，C反應蛋白(Creactiveprotein，CRP)21.1mg•L1↑，INR1.06等，提示肝功能異常。停用舒尼替尼，予異甘草酸鎂注射液200mg•d1、乙酰半胱氨酸注射液4.0g•d1靜滴保肝降酶。1月19日(d22)患者肝功能明顯好轉，但考慮原發疾病未控制，再次給予舒尼替尼膠囊12.5mg•d1。1月23日(d26)患者白細胞仍持續升高(14.1×109•L1↑)，肝功能恢復正常，為有效控制原發病，增加舒尼替尼膠囊劑量至25mg•d1，之后肝功能恢復正常，血象也逐漸恢復正常(2月6日：白細胞計數6.9×109•L1)，結果見表1。
2討論
2.1舒尼替尼致DILI的判定依據
因缺乏特異性診斷標志物，目前DILI的診斷仍為排他性診斷：①結合患者病史及影像學檢查，排除病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管閉塞性疾病及其他肝臟系統疾病。雖嚴重感染可致肝毒性，但目前患者感染較輕，可排除感染因素，依據《藥物性肝損傷診治指南(2017)》[8]及RUCAM評估表[9]，本次不良反應考慮為藥物性因素(RUCAM=10分，極有可能)。②患者使用舒尼替尼與肝損傷發生有合理時間關系：首次用藥后出現肝損傷的潛伏期在5~90d內，停藥幾天后臨床表現消失而轉氨酶1周內下降>50%[10]，即可說明有時間相關性?；颊呤褂檬婺崽婺崆案喂δ芨黜椫笜苏＃幃斕旎颊叱霈F全腹部疼痛伴惡心嘔吐。因患者既往使用過地西他濱且均無明顯不適，排除地西他濱引起的消化道不適，舒尼替尼引起消化道反應不能排除，但考慮舒尼替尼有肝毒性的黑色警告，且多數患者發生急性DILI可有上腹不適、惡心嘔吐等癥狀[8]，藥師考慮是否可能發生肝損傷，建議監測肝功能、白蛋白和凝血功能等指標(醫師采納)。服藥1d后ALT高達1655U•L1，停用舒尼替尼同時保肝降酶，停藥5d后ALT下降幅度>80%。③符合舒尼替尼已知不良反應：舒尼替尼肝損傷癥狀包括高轉氨酶血癥、血膽紅素升高、肝衰竭等。在1項III期臨床試驗中服用舒尼替尼的1%~3%患者發生3/4級轉氨酶或膽紅素升高，0.3%發生肝衰竭[11]。④排除其他藥物引起DILI：在肝損傷發生之前90d內可引起DILI的藥物包括美羅培南、泮托拉唑、卡泊芬凈、阿柔比星、阿糖胞苷。國外6154例大樣本研究顯示美羅培南致5.20%患者ALT升高[12]。泮托拉唑致肝毒性較罕見，目前僅有個案報道其可致急性肝損傷[13]?？ú捶覂艨梢鸲虝汉蜔o癥狀的血清氨基轉移酶升高，個別病例報道卡泊芬凈可致急性肝損傷，但尚無明確的證據顯示臨床上可致急性肝損傷[14]。1項II期臨床試驗顯示98例患者使用阿柔比星后出現中度肝毒性(2%)[15]。高劑量(1~3g)阿糖胞苷治療時，有25%~50%發生肝損傷伴酶升高，膽汁滯留和膽紅素增加，少見肝靜脈栓塞。以上藥物患者均既往使用過，且未發生明顯肝臟相關不良反應，其中患者使用低劑量阿糖胞苷(100mg)，出現肝損傷后其他藥物均未停用，由此均可排除。
2.2DILI的治療對策
DILI首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，并予保肝降酶。國際醫學組織理事會(CIOMS)[16]及我國肝衰竭指南[17]基于受損靶細胞類型將其分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型?；颊呤褂檬婺崽婺岷驛LT高達1655U•L1=41.38ULN≥3倍ULN，且ALT超過正常值的倍數/ALP超過正常值的倍數(R)=12.1≥5，但血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil=1.51<2.5ULN，且INR=1.02<1.5，因此本例DILI為“急性藥物性肝細胞損傷型(R=12.1)，RUCAM10分(極有可能)，嚴重程度1級(輕度肝損傷)”。本例DILI符合藥物停藥指征[18]，因此建議暫停舒尼替尼。DILI應根據臨床類型選用適當藥物。指南推薦炎癥較重的輕-中度肝細胞損傷型可用雙環醇或甘草酸制劑(甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等)。異甘草酸鎂用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞或混合型DILI(推薦級別1A)，促進肝細胞增殖[19]。全國多中心II/III期臨床試驗證實，異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物引起的DILI效果更優，安全性更高，可縮短肝臟損傷病程[20]。急性肝損傷時聯合不同作用機制和靶點的藥物，可更好發揮保肝作用，如甘草類制劑聯合抗氧化劑，不僅減少炎癥因子持續產生，避免肝損傷加重，而且中和已產生炎癥因子，減輕已造成損害。該患者屬輕度肝細胞損傷型，但ALT明顯升高，炎癥較重。臨床藥師結合患者病情建議及時停用舒尼替尼，同時給予異甘草酸鎂注射液200mg•d1聯合乙酰半胱氨酸注射液0.4g•d1保肝降酶治療，定期檢查肝功能。藥師干預后，患者肝功能在5d內ALT下降幅度>80%，TBil、GGT等均恢復正常。
2.3舒尼替尼劑量調整
首次給予舒尼替尼50mg•d1后，患者出現ALT升高，因急性DILI大多預后良好，及時停用舒尼替尼且保肝降酶治療后，患者肝功能逐漸恢復正常。患者是FLT3突變陽性AML(高危)，此類患者白細胞增殖旺盛，復發率高，總生存率短[21]。綜合考慮該患者使用舒尼替尼利大于弊，不建議永久停用舒尼替尼，需個體化調整劑量。關于舒尼替尼治療難治性AML的I期臨床試驗中，首先予舒尼替尼50mg•d1，未觀察到劑量限制性毒性，期間主要發生2級不良反應如水腫，疲勞和口腔潰瘍等。之后增加劑量至75mg•d1，觀察到4級不良反應如高血壓和心力衰竭，因此本次臨床試驗不推薦75mg•d1，推薦劑量為50mg•d1[22]，且期間未發生肝損傷。關于60歲以上FLT3突變型AML患者的I/II臨床試驗中，舒尼替尼聯合標準“7+3”化療方案(阿糖胞苷+柔紅霉素)進行維持治療時，首先每化療周期給予25mg•d1舒尼替尼，如未發生嚴重不良反應，可將舒尼替尼劑量增加至50mg•d1，如出現≥2個劑量限制性毒性，舒尼替尼劑量仍為25mg•d1，然后維持治療2年，本臨床試驗無患者使用50mg•d1。結果提示25mg•d1舒尼替尼維持治療方案患者耐受性良好[23]，主要不良反應是手足綜合征，血液毒性，胃腸道反應，高血壓，感染等，未發現肝損傷。因此患者肝功能恢復正常后，予低劑量舒尼替尼12.5mg•d1，重點觀察消化道癥狀及監測肝功能、凝血功能等。結果顯示患者再次使用舒尼替尼后，肝功能無異常。但患者白細胞仍增殖迅速，為控制原發疾病，予舒尼替尼25mg•d1，復查肝功能正常且白細胞得到有效控制。如患者再次出現3/4級嚴重肝毒性，需終身停用舒尼替尼，并更換其他FLT3抑制劑如索拉非尼、米哚妥林。在臨床藥學監護中，建議首先給予小劑量舒尼替尼25mg•d1，如患者可耐受，根據患者疾病對藥物應答，以12.5mg為梯度單位逐步增減劑量，關注胃腸道反應，定期監測肝功能。除關注舒尼替尼肝毒性之外，還需監護其他常見不良反應，如手足綜合征、高血壓、蛋白尿、心臟毒性等，并做好患者用藥宣教。臨床藥師還需關注藥物、食物與舒尼替尼之間的相互作用。舒尼替尼主要在肝臟內氧化分解，產生主要活性代謝物經CYP3A4代謝，后經糞便排出。臨床藥師重點關注對CYP3A4有影響的藥物，如CYP3A4誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平等和抑制劑酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、甲硝唑、環孢素等，如需聯用應告知醫師，權衡利弊后應用或對藥物用量進行個體化調整。臨床藥師還需告知患者避免進食對CYP3A4有抑制作用的食品(如葡萄柚等)。綜上所述，臨床藥師通過本次重點病例監護和干預，應從以下3方面為臨床提供全面的藥學監護及更專業的藥學服務：①介入臨床治療計劃制訂，前沿藥物使用前臨床藥師需及時、全面匯總藥物信息，提供合理循證建議，優化治療方案；②提醒臨床做好預防、及時做好藥學監護：如藥品說明書有藥物肝毒性警告、禁忌且注明防治措施的，臨床藥師需及時提醒臨床做好預防和開展藥學監護；③重點關注藥物相互作用，做好提醒及患者宣教工作。
作者:鄭蓓 張美玲 馮頻頻 李功華 單位:浙江省立同德醫院藥學部