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［摘要］目的：探討臨床藥師在百樂眠膠囊致藥物性肝損傷（Drug－inducedliverinjury，DILI）藥物治療中的作用。方法：臨床藥師根據入院用藥史問診，分析百樂眠膠囊中的首烏藤成分和肝損傷的相關性，參與治療方案的制定、藥品不良反應的監護和用藥教育，提供患者和醫生常見致肝損害中藥藥品信息，并對致肝損害中藥的管理級別和說明書不良反應的修改建議。結果：患者停用百樂眠膠囊并使用保肝、降酶和退黃藥物治療后肝功能明顯好轉，無藥物不良反應發生，并對致肝損害中藥品種有所了解。結論：臨床藥師可通過用藥史的問診、參與治療方案的制訂和提供的藥品信息，協助了醫生診斷、幫助患者正確使用藥物，避免不良反應的發生，提高患者用藥安全性。
［關鍵詞］百樂眠膠囊；藥物性肝損傷；不良反應；臨床藥師；藥學實踐
藥物性肝損傷（Drug－inducedliverinjury，DIL－I）是指由各類處方或非處方化學藥、生物制劑、傳統中藥、天然藥物以及保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷［1－3］或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝損傷［4］。DILI是一種常見的藥品不良反應，占藥品不良反應的10％～15％［5］。我國研究報道引起藥物性肝損傷的最常見藥物有中草藥制劑、抗菌藥物、抗結核類藥物、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物等［6］，中藥由于應用越來越廣泛，近幾年發生肝損率均排在第一、第二位［7］。有醫院研究顯示，中藥導致的肝損害病例占50％［8］。何首烏、首烏藤為同基源不同藥用部位的藥材，均收載于2010年版中國藥典，分別系蓼科植物何首烏的干燥塊根、藤莖［9］。兩者主要有效成分均為二苯乙烯類和蒽醌類化合物。伍玉南研究以“中藥”“中草藥”“中成藥”“中藥制劑”“藥物性肝損傷”、“肝毒性”為主題詞進行檢索1990－2015年間國內數據庫文獻，并在檢索出的185篇論文報道引起肝損傷的單味中藥有20味，其中以何首烏居首位［10］，其引起的肝毒性可從輕度的轉氨酶升高到肝功能衰竭，甚至需要肝移植或導致死亡［11］。首烏藤不合理用藥現象較何首烏少，但作為何首烏的不同用藥部分，首烏藤引起的肝功能異常也應值得關注［12］。
1臨床資料
患者，男，53歲，75kg，體重指數25．6kg•m－2。因“膚黃、眼黃、尿黃伴乏力納差1周”入院，患者1周前自覺膚黃、眼黃、尿黃，伴乏力、納差、厭油，有惡心感，有皮膚瘙癢，無腹痛、腹脹，無發熱、畏寒，無陶土樣大便。查體：神志清楚，精神萎靡，皮膚鞏膜有明顯黃染，無蜘蛛痣。腹部平坦，腹壁未見曲張靜脈，雙下肢無水腫。生化常規示：谷丙轉氨酶1001U•L－1，谷草轉氨酶528U•L－1，谷氨酰胺酶183U•L－1，總膽紅素259．4μmol•L－1，直接膽紅素209．7μmol•L－1，凝血功能正常。尿常規示：尿膽紅素3＋，尿膽原2＋，尿蛋白弱陽性，尿紅細胞133．1μ•L－1。肝炎全套：HBeAb（＋），HBcAb（＋），甲丙戊肝陰性。近3月睡眠不佳，體重下降5Kg，自服百樂眠膠囊（揚子江藥業集團有限公司，產品批號：18041541）21d，累計120粒。20余年前體檢查HBsAg陽性，曾不規律自服云芝肝肽數年余，自訴5年前復查HBsAg轉陰。告其停用百樂眠膠囊，并給予予復方甘草酸苷注射液、雙環醇片、苦黃注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊保肝、降酶和退黃治療。14d后，患者一般情況良好，無特殊不適主訴，大小便正常，皮膚鞏膜黃染明顯消退。復查肝功能：谷丙轉氨酶65．9U•L－1，谷草轉氨酶61．3U•L－1，谷酰轉肽酶118．9U•L－1，總膽紅素77．7μmol•L－1，直接膽紅素52．2μmol•L－1。轉氨酶、膽紅素較前明顯下降，予甘草酸二胺腸溶膠囊、熊去氧膽酸膠囊帶藥出院。
2臨床藥師參與的藥學實踐
2．1臨床藥師對入院患者問診
分析用藥史和肝損傷的相關性?；颊呷朐汉?，臨床藥師對其用藥史進行詳細問診，雖有慢乙肝病史，但5年前乙肝HBsAg轉陰，患者在未服用百樂眠膠囊之前無膚黃、眼黃、尿黃及乏力、納差、厭油，皮膚瘙癢等癥狀，因此，排除基礎疾病所致?；颊咦栽V有因失眠近期服用百樂眠膠囊有21d，臨床藥師仔細檢查患者服用的藥品和說明書，說明書明確指出百樂眠膠囊含有以下成分：百合、刺五加、首烏藤、合歡花、珍珠母、石膏、酸棗仁、茯苓、遠志、玄參、地黃、麥冬、五味子、燈心草、丹參。輔料為淀粉。首烏藤為明確的致肝損藥物，其機制是對肝臟內轉運體Oatp1a1、Oatp1b2、MRP2的功能具有抑制作用，推測可能與膽紅素或毒性物質成分肝內蓄積而形成的肝損傷［13］。臨床藥師考慮該患者急性重度肝損傷很可能與該藥物有關，囑患者停用百樂眠膠囊。根據Karach和Lasagna評價標準［14］，DILI的診斷標準［15］可以歸納為：（1）藥物治療與肝損害癥狀及肝臟生化異常出現的時間有關聯性，急性DILI（占DILI的90％以上）多出現在用藥后5～90d，慢性DILI肝功能異常多發生在停藥后3個月；（2）有停藥后肝臟生化指標迅速恢復正常的經過；（3）排除其他原因或混雜因素導致的肝損傷；（4）再激發：再次用藥后谷丙轉氨酶水平至少升高至正常值2倍以上。符合以上標準的（1）～（3），或（1）～（3）中有兩項符合，加上④，可診斷為藥物性肝損害。在隨后患者的病程進展看，本病歷符合（1）～（3）項，故藥物性肝損害診斷成立。因為說明書中指出百樂眠膠囊不良反應［尚不明確］，臨床藥師按照新藥品不良反應和嚴重藥品不良反應上報藥物不良反應（ADR）。
2．2臨床藥師參與治療方案的制定和藥品不良反應的監護和用藥教育藥物導致嚴重肝毒性唯一指標是轉氨酶升高伴總膽紅素升高，因此給予保肝、降酶和退黃藥物，告知醫師開具注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸最大量不超過1g，告知護士靜脈注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸必須非常緩慢；告知醫師苦黃注射液可用5％或10％葡萄糖注射液稀釋，不宜生理鹽水稀釋，滴速不宜過快（30滴／min），在醫囑欄備注以提醒護士調慢輸液速度，防止靜滴過快。雙環醇停用時需逐漸減量，以防驟停引起轉氨酶反彈；臨床藥師監護患者乏力、納差，厭油、皮膚黃，眼黃和尿黃等臨床癥狀是否改善，監測谷丙轉氨酶，谷草轉氨酶，谷酰轉肽酶，總膽紅素，直接膽紅素等肝功能指標是否下降，監測相關藥物不良反應如甘草酸類藥物易致血壓升高、水鈉潴留、低血鉀等，應注意監測患者血壓、血鉀、體質量情況；熊去氧膽酸易致腹瀉等。告知患者甘草酸二胺腸溶膠囊需溫水整粒吞服，不可嚼碎。平常多臥床休息，利于肝臟血液循環，宜清淡易消化飲食如稀飯、面條等，不宜進食高脂肪、高蛋白及高糖食物以減輕肝臟負擔。因患者膽色素升高致皮膚瘙癢，囑咐患者避免手抓皮膚以免加重甚至抓破皮膚，避免用熱水清洗局部皮膚，避免接觸肥皂，洗衣粉等堿性洗滌用品。治療14d后，患者轉氨酶和膽紅素迅速恢復，予出院，臨床藥師對患者出院帶藥進行用藥指導（表1）。臨床藥師查閱了Livertox和Hepatox網站，指南和相關文獻對引起肝損傷常見中藥品種進行整理（表2）提供給醫生和患者，以此協助西醫醫生診斷和提高患者對中藥引起肝損傷藥品品種的認識。
2．3臨床藥師建議
建議將含有何首烏、制首烏、首烏藤等與首烏相關的中藥及含有土三七、雷公藤和補骨脂等有明顯肝毒性的中藥改為處方藥，必須憑中醫師的處方才能購買，禁止患者自行購買?！端幤氛f明書和標簽管理規定》中明確規定：藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應。然而大多中成藥在其說明書不良反應一欄均寫［尚不明確］，大部分人認為［尚不明確］即是無明顯不良反應。然而事實并非如此，近年來，國家藥品不良反應監測中心收集到的何首烏及其制劑的不良反應報告近萬份，其中嚴重不良反應以肝功能損害為主，本病歷就是因患者自行購買并服用了含有首烏藤的百樂眠膠囊而致急性重度肝損傷。翻看百樂眠膠囊說明書，不良反應一欄赫然寫著［尚不明確］。因此，筆者呼吁任何含有何首烏、制首烏、首烏藤等與首烏相關的中藥及含有土三七、雷公藤和補骨脂等有明顯肝毒性的中藥應在說明書不良反應一欄注明“可能會導致肝損害”字樣，提醒患者如果出現皮膚黃、尿黃、眼睛黃、乏力、納差等癥狀應懷疑可能是出現了肝損，應及時監測肝功能指標。同時注明有肝病史或肝生化指標異常者慎用，肝功能不全者不宜使用，應避免與其他有肝毒性的藥物聯合使用等［12］。對于不良反應［尚不明確］的中成藥，更需要警惕這種空白背后隱藏的安全風險。
3討論
百樂眠膠囊所致肝功能異常一般發生在用藥的2～6周［12］，這與本例患者發生急性重度肝損傷的時間一致。肝功能異常占百樂眠膠囊不良反應的2．3％［12］，分析可能與首烏藤誘導自身免疫性肝炎有關［16］，其臨床表現為膽管上皮細胞受損，肝細胞功能紊亂及膽汁淤積［17－18］。免疫損傷、超劑量、長期服用和遺傳多態性可能是致肝損害的原因［19］。因此，對服用含何首烏制劑的患者，建議用藥前做肝功能檢測，服藥14d左右再復查肝功能以判斷患者是否屬于特異性體質，一旦發現肝酶異常就及時停藥，可以避免嚴重肝損害的發生［19］。本例患者出現重度肝損傷后，臨床藥師通過及時分析服用藥物和肝損傷的相關性，參與治療方案的制訂，治療期間對患者進行不良反應的監護和用藥教育，并擴展到提供給患者和醫生常見致肝損害的藥品信息以協助醫生的診斷和提高患者對致肝損害藥品的認識，且對藥品管理級別和說明書不良反應修改的建議均體現了臨床藥師發揮了自身專業的優勢和作用，在臨床治療團隊中扮演著不可或缺的角色。本文的不足之處是個案報道，沒有對百樂眠膠囊致肝損傷的患者進行大樣本研究。
作者:張乃菊 劉金春 何丹 張勇揚 姚仁玲 張帆 陳天平 石慶平 葛衛紅