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他汀類藥物范文1
【關鍵詞】 他汀類藥物;心房顫動;機制
心房顫動(Atrial fibrillation, Af)是臨床上最常見的心律失常之一,其發生率在一般人群為0.4% ～1.0% ,在心血管病患者為4% ～40%[1]。房顫時,心房的輔助泵作用喪失,心輸出量下降15% ～35%。老年患者的腦卒中約1/3是由房顫引起的。與竇性心律者相比,房顫患者遠期心力衰竭、全因死亡的風險均增加。傳統對房顫的治療最主要的是節律和心室率控制兩大方面, 同時進行合理的抗血栓治療。關于其一級預防,除了從根本上治療基礎疾病和控制危險因素以外,目前還有較多證據支持一些非傳統的抗心律失常藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素ll受體阻斷劑(ARB),他汀類藥物等可用于房顫預防。
他汀類藥物,即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors,HMG-CoA)還原酶抑制劑,隨著臨床的廣泛應用及基礎研究的的深入,發現其除了最早調脂作用外,還具有抑制炎癥、改善內皮功能、抗血小板聚集、穩定動脈粥樣斑塊與抗心律失常等作用,從而也擴大了該類藥物的應用范圍,使其在心血管病防治方面的地位也日益受到重視。近年來對其在心房顫動的預防方面的研究較多,故就其在房顫中的作用及可能機制作一綜述。
1 臨床研究
1.1 預防房顫的發生 許多心血管病變,例如:瓣膜性心臟病、高血壓、心肌梗死、心力衰竭等,都是與Af有關的獨立危險因素。近年來不少研究表明他汀類藥物對心血管病所致的房顫有預防作用。Young-Xu[2]等最早發現他汀類藥物對穩定型冠心病患者有獨立于調脂作用以外的預防Af發生的作用,并且存在明確的正性療效/劑量反應關系。Hanna等[3]的一項前瞻性、縱向、多中心的研究顯示他汀類藥物治療可顯著降低左心室收縮功能減退患者的Af發病率(P
心臟外科手術也是導致Af發生的重要因素。許多研究表明術前使用他汀類藥物能夠減少術后Af的發生。Dotani等[5]最先報道了術前應用他汀類藥物與冠狀動脈搭橋(CABG)術后Af發生率的降低有顯著的相關性。Ozaydin等[6]觀察了362例冠狀動脈旁路移植術后的患者,發現術前予以他汀類藥物治療的患者,術后Af發生頻率和持續時間都較對照組低(P分別為0.03和0.001)。Arribas-Lea等[7]隨訪觀察了102例冠狀動脈旁路移植術后的患者,也發現術前應用他汀類藥物能明顯降低術后Af的發生率 (39% VS 66%,P=0.02)。一項前瞻性隨機安慰劑對照研究(ARMYDA-3研究) [8]任意入選200例準備行心肺血管分流術的患者,這些患者術前無房顫病史,也沒有服用過他汀類藥物。將其隨機分為阿托伐他汀組(101例)和安慰劑組(99例),所有患者皆于術前7日開始服用阿托伐他汀(40 mg/d)或安慰劑。研究的主要終點為術后房顫的發生率。結果顯示,與安慰劑組相比,阿托伐他汀組顯著降低術后的房顫發生率 (35%對57%,P=0.003)。多變量分析顯示,阿托伐他汀可降低61%的房顫發生風險(95%置信區間為18% ～85%,P=0.017)。然而最近一項對4 044例(包括術前使用他汀類藥物2096人和未服用他汀類藥物的1946人)心臟手術患者進行的回顧性研究[9]卻顯示兩組術后Af的發生率均為31.4%,故未能證實術前使用他汀類藥物可降低術后Af發生危險。該研究樣本量更大,但由于是回顧性研究,故存在其局限性。因為其未能對患者的基礎疾病、所進行的手術類型、用藥種類、周期及劑量做到標準化,所以仍然有待于大樣本隨機對照研究提供更為可靠的數據。
綜上所述,現已有大量的臨床研究表明他汀類藥物可以預防心血管病及心臟手術后患者的Af發生。雖然也有一些回顧性的研究得出不一致的結論,但由于這些研究的病例選擇存在偏倚,對他汀類藥物的類別、劑量、療程等進行標準化,故其可靠性不如一些前瞻性的試驗。因此,要進一步證實其療效,還需要進行大規模的前瞻性隨機雙盲對照試驗。
1.2 預防房顫的復發 Siu等[10]對孤立性Af患者(持續性Af>3個月)進行電復律,轉復后隨訪44個月,經多因素回歸分析顯示,服用他汀類藥物組能顯著降低Af復發率。0zaydin等[11]的前瞻性隨機研究表明:對Af持續時間48 h以上的患者,阿托伐他汀能明顯降低其Af復發的風險。Dernellis等[12]隨訪80例患有陣發性Af的患者6個月,發現阿托伐他汀治療組的房顫發生率顯著低于安慰劑組(P
并不是所有證據都能證實他汀類藥物能減少Af復發率。在Tveit等[14]進行的一項關于持續性Af電復律患者(共114例)的研究中,發現普伐他汀組(40 mg/d,復律前3周和復律后6周)和對照組(常規治療)有相似的Af復發率(普伐他汀組35% ,對照組33%),此結果顯示普伐他汀并未減少Af患者電復律后的復發率。一組有關對安裝有永久性起搏器的患者(共264人)隨訪3年的研究,也未能證實他汀類藥物在Af的預防中有明顯的作用(HR=0.59) [15]。當然,這也許與此項研究中冠心病患者比例低(36%)有關。另外藥物治療時間較短也有可能使其不能發揮改善心房重構作用。同時大量的臨床試驗顯示不同種類的他汀類藥物對Af的預防作用效果也有所不同。其導致這種他汀類藥物之間療效差異的機制有待進一步研究。
2 作用機制
Af的作用機制尚未完全清楚,目前認為心房的電重構與結構重構是Af發生和持續的基礎,而炎癥和氧化應激在Af的發生充當著重要角色。Chung等[16]研究發現C反應蛋白(C-reactive protein ,CRP)在Af患者中顯著升高,且持續性Af患者高于陣發性Af患者。Aviles等[17]作了一個5806人的關于CRP測量值和心血管疾病評價關系的調查,研究持續約7.8年,得出結論:CRP可以預測患者Af的發生風險性。他汀類藥物抗Af的作用機制并不十分清楚,近年研究主要集中在以下這幾個方面。
2.1 抗炎和抗氧化機制作用 炎癥改變心房組織心肌細胞的電生理,使心房肌的非均一性增加及傳導速度減慢,有利于折返的形成,從而促進Af的發生和持續。C反應蛋白(CRP)是組織炎癥反應敏感的標志物之一,可以間接反映局部炎癥的程度。Kumagai K等[18]以無菌性心包炎致房顫的狗模型來研究他汀類藥物抗房顫作用,結果發現,阿托伐他汀組的CRP水平明顯降低(P
氧化應激的增強在Af的發生和持續過程中發揮了重要作用,可造成心房肌細胞線粒體功能改變,進而導致細胞凋亡、間質纖維增生,引發結構重構。他汀類藥物通過抑制racl、nox-1、p22Dh 等NADPH氧化酶復合物亞單位,激活過氧化氫酶而減少活性氧簇生成,最終達到抗氧化效果[19]。并具有增加超氧化物岐化酶活性的作用[20] 。
2.2 減少心肌纖維化,影響心房肌的結構重構
商麗華等[21]將17條犬分為對照組、起搏組及干預組,對照組不予任何處理干預,起搏組采用快速心房起搏建立Af模型,干預組在建立Af模型的同時服用普伐他汀4周,4周后心臟超聲顯示起搏組與術前相比左房前后徑均顯著增加,干預組與術前相比無顯著性改變。取3組左心耳、心房肌進行染色后觀察,對照組肌纖維排列整齊,胞漿染色均勻,間質無炎細胞浸潤。起搏組胞膜不清,胞漿淡染,部分細胞可見空泡變性及片狀粘液變性。間質可見炎細胞浸潤,可見間質及心肌細胞纖維化。干預組,部分細胞胞膜不清,胞漿淡染,無炎細胞浸潤,無間質及心肌細胞纖維化。提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房重構。
2.2.1 抑制基質金屬蛋白酶 Marín等[22]研究了234例接受冠狀搭橋手術的患者,66例患者術后發生Af,通過檢測術前和術后24 h患者血清和組織中的基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、基質金屬蛋白酶抑制-1(TIMP-1)、腦鈉素N端前體,結果表明,術前發生Af和不用他汀類藥物的患者術后有更高的Af發生率,術后未發生的患者有更高的TIMP-1/MMP-1比率,所以他汀類藥物可能通過提高TIMP-1/MMP-1比率,阻斷心房纖維化,降低Af的發生率。Hayashidani[23] 發現氟伐他汀可抑制心肌梗死引起的基質金屬蛋白酶一2(MMP一2)及MMP一13的升高,減輕心肌梗死后大鼠的心肌肥厚和纖維化。
2.2.2 抑制鳥苷酸蛋白A/鳥苷酸蛋白激酶(RhoA/ROCK) Porter等[24]通過對人心房肌細胞的培養給予治療量的辛伐他汀后,發現辛伐他汀可以通過RhoA/ROCK途徑抑制心房肌成纖維細胞的增生。
2.2.3 抑制腎素、血管緊張素系統的活性 血管緊張素Ⅱ能夠促進心肌細胞增殖,導致心房重構,從而形成Af發生的結構基礎[25] 。已經證實,血管緊張素Ⅱ能夠使細胞內的鈣超載,致傳導的非均一性,從而促進Af的發生[26] 。另外,有人觀察到Af患者的心房組織內過度表達血管緊張素轉換酶,這種酶能夠誘導心房肌細胞的凋亡[27]。Luo等[28]研究發現辛伐他汀可以使血管緊張素轉化酶的活性降低,減少AngⅡ的產生,從而減少Af的發生。他汀類藥物作用于RAS系統的分子生物學機制與其對氧化應激信號轉導通路的作用密切相關[29]。
2.3 通過對心房肌細胞離子通道影響心房電重構 商麗華等[21]通過普伐他汀干預快速起搏的犬心房肌細胞,觀察普伐他汀對快速起搏的心房肌細胞離子通道的作用,從而探討他汀類藥物治療房顫的可能機制。結果發現,普伐他汀可以顯著增加快速起搏的心房肌瞬時外向鉀電流(Ito),但對L-型鈣電流(1 ca-L)無顯著影響,其可使動作電位時程(APD)有所延長但不具有顯著性。王健等[30]利用快速心房起搏(ATP)建立慢性心房重構犬模型,干預組自ATP前5日始口服辛伐他汀一日10 mg。結果顯示,起搏組、干預組犬心房肌細胞內游離鈣離子濃度均較對照組顯著增加,但干預組心房肌細胞內游離鈣離子濃度顯著低于起搏組。表明慢性心房重構犬心房肌細胞內存在鈣超載,而辛伐他汀可有效抑制鈣超載。最近.西班牙學者Vaquero等[31]以倉鼠卵巢細胞和鼠心室細胞為材料,應用細胞膜片鉗技術檢測阿托伐他汀和辛伐他汀對作用于心房肌細胞動作電位平臺期的主要離子通道(鉀通道Kv1.5、Kv4.3及L型鈣通道)的影響,結果發現,阿托伐他汀和辛伐他汀能改變Kv1.5及Kv4.3的活性,具體作用機制尚不清楚,推測可能是通過復雜的機制而不是通過藥物與通道的直接結合實現的;辛伐他汀對Ica一L有阻斷作用,而阿托伐他汀卻無此作用。另外,阿托伐他汀可延長APD而辛伐他汀卻縮短APD,可見各種他汀類藥物的作用還不盡相同。
2.4 抗動脈粥樣硬化 年齡、性別、肥胖、代謝綜合征、高血脂、高血壓、糖尿病等是動脈粥樣硬化的危險因素,同時也是Af發生的危險因素,這提示Af和動脈粥樣硬化疾病之間存在密切的關系。他汀類藥物能夠抑制血管平滑肌細胞的移植和促進其凋亡,阻止動脈內膜的增厚,阻止泡沫細胞的形成,以及降低基質金屬蛋白酶的產生和活性,使動脈粥樣斑塊穩定和縮小[32]。他汀類藥物通過抗動脈粥樣硬化功能來預防冠心病患者Af的發生,這可能是他汀類藥物阻滯Af發生的另一途徑。
2.5 降低心臟自主神經功能 術后患者交感神經系統的激活增加Af發生的機率。近來有證據表明他汀類藥物能夠降低心力衰竭患者心臟的自主神經功能。Pliquett等[33]發現大劑量斯托伐他汀治療能明顯降低心力衰竭兔的交感神經活性。因此,可以假設他汀類藥物通過降低心臟自主神經的功能來預防冠狀動脈旁路移植術后Af的發生,這也許是他汀類藥物作用于Af的又一途徑。
3 結語
臨床應用中有越來越多的證據表明他汀類藥物可以減少Af的發生、維持和復發,對其作用機制雖然有很多種說法,但具體尚未完全明確,仍需進一步的研究。而他汀類藥物將來能否成為Af治療中一個新的選擇,還需要大規模、雙盲、前瞻性的研究來證實。
參 考 文 獻
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他汀類藥物范文2
動脈粥樣硬化是一種進展緩慢的系統性良性病變，但如在此基礎上粥樣斑塊破裂并發血栓形成，則產生局部性病變呈突發性加劇，尤其是冠狀動脈突發性病變，則導致急性冠脈綜合征（ACS）的發生。嚴重威脅患者的生命。動脈粥樣硬化已被廣泛認可是進展中的炎癥反應。觸發炎癥并促使動脈粥樣的形成，是多種危險因素共同作用的結果。而有效進行炎癥干預、防止和延緩動脈粥樣的發生則可有效降低心臟不良事件（ACS等）的發生。近年來多種心臟不良事件大樣本的非隨機臨床研究證明，他汀類藥物確能有效調節炎癥、穩定粥樣斑塊、改善平滑肌細胞功能、抗氧化、抗血小板聚集對抗組織纖溶酶原激活物抑制物，從而降低心臟不良事件（ACS等）的發生，為他汀類藥物在冠心病中的臨床運用提供了充足的循證學依據。
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他汀類藥物改善冠心病的預后
非隨機臨床研究及回顧性研究證明，他汀類藥物對冠心病的一級與二級預防都十分有效。在減少冠狀動脈不良事件、降低冠心病的致殘率與致死率方面都具有不可替代的價值。
《英國醫學雜志（BMJ）》關于《他汀類藥物對低密度脂蛋白、膽固醇、缺血性心臟卒中的量化效應》一文分析顯示在低密度脂蛋白（LDL-C）水平平均降低0.5、1.0、1.6mmol/L的實驗中，冠心病事件分別減少20％、31％、51％。該文進一步分析指出，當運用他汀類藥物降低LDL-C 1.8mmol/L時，將會使60歲人群心臟不良事件發生率下降高達61％（51％～71％），在PROVE-27試驗中同樣證實了強化了他汀類藥物治療可預防ACS患者復發心血管事件。Dr．Okazki認為該收益與斑快容積的減少有關。他報告的一項Ivns研究顯示，70多名ACS患者在PCI術后隨機服用阿托伐他汀20mg或安慰劑，6個月后阿托伐他汀組斑塊容積減少13％，而安慰劑組增加8.7％。LIPS研究進一步證實了冠心病PCI術后運用他汀類藥物將患者LDL-C降低至2.59mmol/L以下，并長期應用該類藥物時能將PCI術后嚴重不良心臟事件的危險度降低22％，發生率降低19.9％，且合并糖尿病、多支血管、復雜病變等高危因素收益將更加明顯。更有相關研究指出，心梗病人早期（6h內）運用他汀類藥物，可使死亡率下降51％。
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他汀類藥物改善冠心病預后的作用機制
目前已知他汀類藥物除能顯著降低血清LDL-C外還有抵抗炎性因子、改善內皮功能、抑制血栓形成、防止斑塊破裂等多方面的作用。
他汀類藥物通過抑制肝臟內合成膽固醇的限速酶3-羥基-甲基戊乙酸輔酶A，減少內源性膽固醇合成，同時使外源性膽固醇與LDL受體結合，轉運至肝臟減緩動脈粥樣硬化進度。
他汀類藥物能降低粥樣斑塊周圍溫度，從而穩定動脈粥樣斑塊，防止斑塊破裂出血。
國內外大量研究表明，粥樣斑塊的發展與炎性因子浸潤密切相關。C反應蛋白（CRP）能反應體內組織損傷和炎癥活動。血清CRP＞20mg/L為冠心病的高危因素，而他汀類藥物可顯著降低CRP，顯示他汀類藥物能抑制冠心病中的炎癥反應，從而改善冠心病的進程及預后。
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他汀類藥物運用的安全性
冠心病患者血脂的干預是一個長期的過程，不僅僅需要關注藥物的使用是否能使患者的血脂盡早達到目標值。同時應注意長期用藥的安全性。
2005年美國心臟病學會（ACC）正式公布了為研究他汀類藥物應用安全性在法國進行的PRIMO研究結果。研究顯示他汀類藥物的不良反應包括橫紋肌溶解、肝功能障礙、過敏癥狀以及其他不良反應。其最嚴重的不良反應為橫紋肌溶解。但總體來看其安全性是可靠的。對本藥過敏、活動性肝病、孕婦、哺乳期婦女、嚴重腎功能不全以及難以解釋的持續性血漿轉氨酶升高應視為禁忌。出現肌痛、乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升以及血清肌酐上升時應停藥。盡量避免與貝特類、煙酸、CCB、地高辛、大環內酯類等同樣經過細胞色素P450 3A4（氟伐他汀除外）途徑代謝的藥物應用。
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他汀類藥物在冠心病中的應用策略
美國心臟病學會（ACC）修訂的最新NCEA ATPⅢ指南明確了各危險因素分層及治療建議。
4.1
極高危人群
極高危人群存在確定性的心血管疾病，同時伴有：（1）多種危險因素，尤其是糖尿病；（2）嚴重和控制不良的危險因素，尤其是吸煙；（3）代謝綜合征的多種危險因素，尤其是TG≥200mg/dl和非HDL-C≥130mg/dl且HDL-C
對極高危人群要進行強化治療，即早期大劑量給藥。推薦的LDL-C的目標值是
4.2
高危人群
高危人群包括冠心病以及冠心病等危癥。其等危癥指下列情況：（1）周圍動脈粥樣硬化疾病；（2）腹主動脈瘤；（3）頸動脈?。唬?）糖尿?。唬?）兩個以上危險因素；（6）10年危險＞20％。
對高?；颊?，推薦的LDL-C的目標值為
4.3
中度高危人群
對于中度高危（2個以上危險因素，10年冠心病風險10％～20％）患者，推薦的LDL-C的目標值是
4.4
中度危險人群
對于中度危險（2個以上危險因素，10年冠心病風險
4.5
低危險人群
對于低危（0～1個危險因素）患者，推薦LDL-C目標值是
綜上所述，對于冠心病的防治這一世紀難題。筆者通過大量文獻復習及觀察得出對于冠心病的高危人群進行早期充分的調脂治療是必要的。
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他汀類藥物范文3
他汀類藥物引起肝酶升高的發生率在1%～2%,多發生在開始用藥后的3個月之內,呈劑量依賴性,并在降低用藥劑量或停藥后恢復至用藥前水平。接受起始劑量和中等劑量他汀治療,肝酶(ALT或AST)升高>3×正常上限(ULN),比率
他汀與氯吡格雷
關于氯吡格雷與他汀類藥物對于細胞色素P 450 3A4 水平的相互作用對前者抗血小板作用的潛在影響曾得到廣泛的關注。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集被廣泛應用于急性冠脈綜合征和PCI后的抗血小板治療,該藥需要經過細胞色素P 450 3A4代謝后轉變為活性形式發揮抗血小板作用。有研究發現阿托伐他汀與氯吡格雷合用可以抑制后者的抗血小板作用,但這一理論上的推斷在阿托伐他汀與氯吡格雷合用的臨床終點研究中并沒有得到證實。目前這2類藥物在臨床上仍然廣泛合用。
他汀與腎功能
嚴重腎功能不全是他汀性肌病的易感因素,反過來,他汀類藥物是否能引起腎損害?根據FDA AERS數據庫,每百萬他汀類藥物處方腎功能衰竭報告率是0.3～0.9例。大規模臨床試驗報道,他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近,沒有發現在目前FDA批準使用的劑量內,他汀類藥物可引起腎損害,包括急性腎功能衰竭、腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害或功能不全等。2009年公布的AURORA研究表明接受透析治療的終末期腎病(ESRD)患者應用他汀類藥物不能預防心臟事件的發生,但不良反應的發生率也并未增加,說明嚴重腎功能不全患者可以安全使用他汀類藥物。然而,對此類患者需要更為密切關注安全性,應根據腎功能不全的嚴重程度,調整某些他汀類藥物的劑量。
他汀與肌毒性
他汀類藥物引起的最嚴重不良反應是肌病,定義為肌肉疼痛、無力,以四肢近端肌肉明顯,血清肌酸激酶(CK)顯著升高。如沒有及時停藥,可以發展成為肌溶解,此時血清CK>正常上限10倍。伴隨肌溶解的發生,血清肌紅蛋白水平顯著升高,進行性腎功能減退,最終患者可死于嚴重的尿毒癥或心律失常。一些臨床伴隨情況與他汀類藥物肌病的發生有密切聯系,如老年、肝或腎功能不全(肌酐清除率
他汀與出血性卒中
膽固醇降低與出血性卒中一直是存在爭議的問題。因而,他汀降脂是否增加出血性卒中的發生也一度出現爭論。隨著大規模臨床試驗結果的公布,人們已經明確他汀類藥物能顯著減少缺血性腦卒中的發生,本身并不會增加出血性腦卒中。
SPARCL研究為迄今最大的他汀對卒中二級預防的研究,結果顯示他汀類降低心腦血管事件的同時,也發現出血性卒中的發生率增加。然而,對SPARCL研究出血性卒中增多的進一步分析發現,造成出血性卒中的因素包括既往腦出血史、男性、高血壓病史和年齡增加。而入選和研究結束時的血漿總膽固醇和LDL-C水平與出血性卒中的增加無相關性。結合大規模臨床試驗他汀類對卒中一級預防和二級預防的薈萃分析,他汀沒有增加出血性卒中的風險,目前尚無確切資料表明低膽固醇水平與出血性卒中危險增加相關。
但是,他汀用于腦卒中二級預防,以下人群應警惕出血性卒中的危險:既往有腦出血病史,老年男性,存在控制不良的嚴重高血壓,與使用抗栓治療容易發生腦出血有類似情況。對此類患者需要注意分析易于出血的原因,權衡利弊,以降低使用他汀引起腦出血的風險。
他汀類藥物范文4
【摘要】他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。是目前臨床治療高膽固醇血癥的重要藥物之一。隨著我國經濟和生活方式改變,血脂水平迅速升高。他汀類藥物被廣泛、大量地應用于臨床。同時,在聯合用藥及大劑量用藥過程中也出現了嚴重的不良反應:肝臟毒性、橫紋肌溶解。因此要加強臨床安全性、合理性用藥,注意相關事項、減少藥物不良反應發生,發揮藥物最大效用。
【關鍵詞】他汀類藥物;不良反應;合理應用
他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是目前臨床治療高膽固醇血癥的藥物之一,其作用機制為抑制膽固醇在體內生物合成。自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來,他汀類藥物已發展至第3代,目前上市的治療高脂血癥的他汀類藥物有(按問世先后順序):洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)等[1],由于西立伐他汀頻頻發生嚴重不良反應事件,已經停用。
近年來隨著他汀類藥物大量臨床應用及基礎研究實驗證明,除調脂作用外,還具有穩定動脈粥樣硬化斑塊,抗炎,改善內皮功能,促進骨質形成,防治糖尿病腎病及抗腫瘤等多向、多效的作用。循證醫學表明,他汀類藥物還可顯著降低冠心病(CHD)事件的發生率和死亡率,降低總死亡率,在冠心病的一級預防和二級預防中發揮了重要作用。
他汀類藥物有很好的耐受性和安全性。一般不良反應有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、皮疹等,但不影響治療,停藥后均可消失。但是,肝臟損害和肌病是他汀類藥物最為嚴重的常見副作用,
肝臟損害肝臟是他汀類藥物的主要作用場所,肝臟損害主要表現為轉氨酶[包括丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)]升高。臨床表現包括急性肝功能衰竭、肝炎、膽汁郁積或無癥狀性轉氨酶升高,前者是他汀類藥物最嚴重的副反應,但發生率低于百萬分之一;同時也無證據表明用藥后輕度肝功能異常、性別、年齡等因素與將來可能發生急性肝功能衰竭有關[9]。肝炎和膽汁郁積在現有文獻中均未見報道,提示其發生率極為低微。無癥狀性轉氨酶升高相對多見,AST或ALT超過正常值3倍的發生率為0. 5% ~2. 0%[2]。通常在用藥后3周~6個月內發生,減量、停用或換用其他他汀類藥物后肝功能多能自行恢復 。
肌病肌病通常指肌肉組織疾病(見表1), 2001年西立伐他汀(Cerivastatin)因其致命性橫紋肌溶解而從市場上的撤出引起了人們對他汀類藥物和肌病的重視。
臨床對照研究表明,與他汀類藥物使用相關的肌病發生率為0. 1% ~0. 2%,通常發生在用藥后8~52周[3]。應用他汀類藥物后發生肌病的相關因素: 與患者本身的遺傳因素相關,藥物代謝動力學、與其他藥物的相互作用與肌病也有一定關系。干擾他汀類藥物代謝動力學的相關藥物可導致他汀類藥物血漿濃度增高, 同時應用多種藥物(特別是葉酸類降脂藥、煙酸類藥物、環孢菌素、吡咯類抗真菌藥如伊曲康唑和酮康唑、大環內酯類抗生素如紅霉素和克拉霉素、抗HIV病毒藥物、維拉帕米、胺碘酮和過量飲酒)、高齡(特別是>80歲女性)、體形瘦弱者、多系統疾病(心腎功能不全)、圍手術期、等也是應用他汀類藥物后發生肌病的高危因素。
由于他汀類藥物存在嚴重不良反應,因此在用藥過程中我們要注意下面一些事項,達到合理用藥,盡量減少不良反應發生。
(1)對高脂血癥的藥物治療同時宜嚴格控制飲食,或首選飲食療法,并消除惡化因素后,再考慮藥物治療。飲食并用藥物療法的目的是針對脂質代謝的不同環節,使血漿中CH、TG降低,以延緩AC、ACS的發展。
(2)依據高血脂的類型和癥狀選用降血脂藥物。降血脂藥物品種很多,療效各異,但至今為止,沒有一種藥物對所有脂質紊亂均有效,對脂質和脂蛋白的調節均有一定側重。原則上不推薦任何貝特類藥物和他汀類藥物聯合應用。[4]由于他汀類藥物對甘油三脂的影響較小,在治療血脂異常時常需要與貝特類或其他降脂藥合用,以期達到最佳的降脂效果。因此必須合并用藥時,兩種藥物的劑量不宜太大,并且早晚分服[5],密切監測肝功能和肌病的表現。
(3)使用他汀類藥物治療宜從小劑量起用,并將肌病的危險性告訴患者,切關囑其及報告所發生的肌痛、觸痛或肌無力,并定期檢查轉氨酶(AST、ALT)和肌酐磷酸激酶(CPK)水平。應用他汀類藥物連續1年以上者約有2%~5%的人會觀察到無癥狀的肝臟AST、ALT異常,常與劑量有關,也與HMG-coA抑制劑類藥物降血脂作用本身有關。因此是一種脂代謝改變的正常反應,停藥后可恢復正常,但宜在4~6周檢查肝臟功能1次。
(4)不要盲目增加劑量:臨床發現他汀類藥物降低TC和LDL一C的作用雖然與藥物劑量有相關性,但是并非呈線性相關。當他汀類藥物的劑量增大1倍時,其降低TC的幅度僅增加5%,降低LDL一C的幅度增加7%。由于國人與外國人的飲食習慣、體質等方面有差異,國外的給藥劑量僅供國內參考,不能隨意增大劑量。除ACS患者外,一般初次使用他汀類藥物治療時,宜從較低劑量開始,定期詢問病人是否有肌痛、無力等癥狀,有條件單位可定期監測轉氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK),以便及時調整給藥方案或停藥。
(5)聯合用藥宜慎重:他汀類藥物在治療劑量下與對細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)有明顯抑制的藥物(環孢素、依曲康唑、酮康唑、大環內酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑、抗抑郁藥萘法唑酮等)合用能顯著增高他汀類藥物的血漿水平。氟伐他汀主要由2C9(CPY2C9)代謝,與臨床常用的心血管藥物(如鈣離子拮抗劑,氯吡格雷等)很少產生藥物相互作用,可以安全地合用[6];氟伐他汀與環胞素A合用機乎不增加血藥濃度,不會發生肌炎、肌痛,所以腎移植術后病人合并高血脂可用。[7]
他汀類藥物范文5
腦卒中是一組不同病因的急性腦循環障礙迅速導致局限性或彌漫性腦功能缺損的臨床綜合征。目前已成為人類第二大致死原因，致殘率高，疾病負擔沉重［1，2］。在中國，每年新發病例約150萬～200萬，并呈上升趨勢，其防治任務緊迫而艱巨。大量研究證實，血漿膽固醇水平升高是冠心病的主要危險因素，而腦卒中與冠心病又有許多共同的危險因素，如高血壓、吸煙和糖尿病等，因此血脂異常與腦血管疾病特別是腦卒中的關系越來越引起關注，血脂異常的治療成為降低腦卒中發病率和再發率的重要組成部分。而他汀類藥物的問世為腦卒中的防治帶來了新的曙光，不僅可以有效降低腦卒中患者的血脂水平，同時還具有保護腦及血管的多效性作用。早在1976年Endo就發現他汀類藥物能強烈抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶（HMG-CoA）還原酶活性［3］。這是繼阿司匹林和降壓藥后能夠防治心腦血管疾病的重要方法。近來越來越多的證據支持，他汀類藥物能降低腦卒中的發生危險。5項大規模的他汀類藥物治療試驗［4～8］結果（HPS、 PROSPER、 ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、PROVE-IT）及目前為止唯一的、卒中二級預防的降脂藥物臨床試驗［9，10］（SPARCL研究）的結果的問世，為臨床血脂的研究和腦血管疾病的防治提供了科學依據，使臨床醫生對他汀類藥物在臨床中的應用有了新的認識。
1 他汀類藥物是預防腦卒中發生和復發的主要藥物
已經證實，患有動脈粥樣硬化，冠心病，高血壓，糖尿病的病人服用他汀類藥物能明顯降低腦卒中發生率。Amarenco等［11］對他汀類藥物預防卒中和頸動脈硬化進行薈萃分析，結果顯示他汀藥物使腦卒中危險下降21% (OR 0.79 ， 95%CI 0.73 -0.85)，并沒有增加出血性腦卒中的危險(OR 0.90，95% CI 0.65 to 1.22)，進一步驗證他汀類藥物對腦卒中的預防作用，不增加出血性腦卒中的發生。從薈萃分析中可知，低密度脂蛋白降低所起的作用占他汀類藥物效果的35%～80%，但對于曾經發生過卒中的患者無預防復發的作用。而最近發表的SPARCL研究［9，10］是第一個前瞻性探討他汀類藥物對腦卒中/TIA二級預防的試驗，認為他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg/d）在無冠心病的缺血性腦血管病/TIA患者中具有預防卒中復發的作用，但還沒有他汀類藥物能降低沒有冠心病的一般人群腦卒中發生危險的作用。他汀類藥物在缺血性卒中和TIA預防的中國專家共識（草案）認為：他汀類藥物是卒中一級預防和二級預防降脂治療中的主要藥物，他汀類藥物預防缺血性卒中獲益的趨勢與預防冠心病事件獲益的趨勢一致。
2 他汀類藥物對腦卒中治療的作用機制
在英國實施的心臟保護等研究［4］（Heart Protection Study，HPS）證實，他汀類藥物能降低冠心病，腦血管病及周圍血管患者的腦卒中發生危險，而且不論膽固醇水平是否增高都有效，說明他汀類除降脂作用外，還具有其它多種效應，現將他汀類藥物在腦卒中治療中的可能涉及機制說明如下。
2.1 抗血栓作用
目前研究已證實，急性缺血性腦卒中的發生與Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子，凝血酶原-抗凝血酶原Ⅲ復合體等促血栓形成標記物的升高有關。而Bourcier等［12］研究發現，他汀類藥物可以減少人平滑肌細胞和血管內皮細胞PAI-1的合成，增加組織型纖溶酶原激活劑的活性，可能通過調節纖溶平衡，促使斑塊破裂時纖溶而減少血栓的形成。血小板有助于動脈粥樣硬化和血栓形成，在缺血性腦損傷時，血小板的體積增加，聚集性增強，他汀類可通過增加血管內皮細胞溶解纖維蛋白的活性，降低血小板的活性，起抗血栓的作用。
2.2 降壓作用
舒張壓降低2 mmHg可以使腦卒中危險性降低15％，有一項研究提示他汀類藥物對沒有接受降壓治療的有高膽固醇血癥的高血壓患者有輕度降低收縮壓和舒張壓的作用。但是，對LIPID研究數據的仔細分析發現，患者血壓在研究過程中有升高，雖然血壓仍保持在正常到正常高值的范圍。在Pravastatin Pooling Project研究［13］中血壓正?；蛘８咧祷颊叩目偰X卒中相對危險性降低22％（P＝0.01）。
2.3 穩定斑塊及延緩動脈粥樣硬化進程
大腦前動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂及血栓栓塞是導致腦卒中的重要因素，一系列研究表明，他汀類藥物可以減輕大動脈（如頸動脈和椎-基底動脈）的粥樣硬化程度及穩定斑塊，從而阻斷腦梗死。其穩定斑塊及延緩動脈粥樣硬化進程的機制，經研究證實，可增加血管內皮細胞一氧化氮合酶（ENos）的合成，減少超氧自由基和活性氧物質的生成，降低還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化活性，從而抑制LDL氧化合成降低細胞內氧化強度［14］。同時，在斑塊形成中，還通過抑制巨噬細胞的活性，降低血栓形成的強度，提高斑塊的穩定性。還可以抑制平滑肌細胞增生，從而達到抗動脈硬化的作用。
2.4 改善腦血管舒縮功能
血脂異常對小血管病變的產生起重要的作用，而他汀類藥物則可以改善腦血管舒縮功能。在腔隙性小動脈病變中，發現氧化型LDL膽固醇和內皮功能存在相互作用。內皮功能對血管舒縮功能非常重要，可在小血管病變中受損。有證據提示是由于血管痙攣所致，與一氧化氮通路障礙有關。他汀類藥物作用的多效性，與內皮功能發生相互作用從而調節微動脈（直徑＜300 μm）的血管舒縮功能，這一作用在心絞痛病人的冠脈循環中已經顯示出來。
2.5 神經保護作用
Kawashina等［15］通過研究發現，他汀類藥物可減少大腦中動脈阻塞引起的大腦缺血型模型梗死面積，減輕腦卒中相關的癥狀及降低病死率，并且其作用于膽固醇水平無關。血漿膽固醇正常的小鼠用辛伐他汀或洛伐他汀處理14 d，可明顯縮小大腦中動脈線栓閉塞2 h后梗死的體積，平均縮小體積達30%。這與他汀類藥物在腦缺血時上調內皮細胞型一氧化氮合成酶，增加血管內皮前期細胞的數量，抗氧化損傷等作用有關。
2.6 抗炎作用
炎癥在大腦發生缺血前后有重要作用。首先，動脈粥樣硬化本身就是一種慢性炎癥過程，其次，中樞神經系統或外周炎癥也是誘發大腦缺血的重要因素；再者，炎癥本身可以加重缺血性腦卒中的損傷。他汀類藥物作為一種抗炎藥物［16］，其作用機制可能是抑制腦缺血-再灌注損傷中起重要作用的多個炎癥反應過程，如降低C反應蛋白，抑制細胞因子的表達，下調粘附分子，從而有效減少白細胞浸潤，降低神經功能的損傷程度。
綜上所述，他汀類藥物在腦卒中的防治中具有降脂及降脂外的多種作用，且最近所知的他汀類非降脂作用大多數似乎有益，但他汀類藥物在腦卒中的防治中仍存在若干問題。例如，何時開始啟動他汀類藥物，他汀類藥物降低LDL-C的最佳治療劑量，他汀類藥物的使用人群等。目前僅建議在合并腦卒中危險因素的人群中使用他汀類藥物。盡管同樣也有獲益的證據支持，但在正常健康人群中不推薦常規使用他汀類藥物預防卒中。而且他汀類對人體新生血管形成的作用尚不明確，使人懷疑他汀類是否會影響癌癥的發生。所以仍需警惕某些非降脂作用可能是有害的，仍需進一步探討和研究。 【參考文獻】
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他汀類藥物范文6
遼寧朝陽市第二醫院，遼寧朝陽 122000
[摘要]目的 分析他汀類藥物治療慢性腎臟病的臨床療效，并探討他汀類藥物非降脂作用對慢性腎臟病的防治。方法 以60例慢性腎臟病伴脂代謝紊亂病人為研究對象，按隨機分組法將其分為觀察組和對照組各30例，對照組給予常規治療，觀察組在常規治療基礎之上加阿托伐他汀治療，分別監測研究對象治療前、治療后12個月血膽固醇、血肌酐、24h尿蛋白定量。結果 治療12個月后，觀察組血膽固醇、血肌酐、24h尿蛋白定量明顯低于治療前及對照組（P<0.05）。結論 觀察組的治療對腎臟保護作用顯著優于對照組，表明他汀類藥物具有腎臟保護作用，這種保護作用為非降脂依賴的。
關鍵詞 阿托伐他??；慢性腎臟??；腎保護作用；非降脂依賴性
[中圖分類號]R692.5[文獻標識碼]A[文章編號]1674-0742（2015）04（a）-0130-02
[作者簡介]萬莉莉（1979.9-），女，遼寧朝陽人，碩士，主治醫師，研究方向：主要從事腎內科的日常診療工作。
慢性腎臟?。╟hronic kidhey disease CKD）是絕大多數腎臟疾病包括各種原發性腎小球、腎小管、腎血管性疾病及繼發于高血壓、糖尿病、代謝性疾病等的腎臟病的臨床統稱，發病率逐漸升高，已成為一個重要的公眾健康問題[1]。血脂異常在CKD中很常見，血脂異常既是心血管疾病的獨立危險因素，也是加速CKD進展，影響預后的獨立危險因素[2]。通過近年的研究證實：心血管并發癥已成為慢性腎臟病的主要死亡原因之一。他汀類藥物可以減少CKD病人心血管事件的發生通過降脂、抗炎作用，還可以對腎臟起到作用[3]。該研究將該科自2013年1月—2014年1月收治的60例慢性腎臟病伴脂代謝紊亂病人作為研究對象，研究對他汀類藥物對慢性腎臟病的治療效果，并對其臨床療效進一步觀察。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究的研究對象是從2013年1月—2014年1月該科收治的慢性腎臟病伴脂代謝紊亂患者中隨機選出的60例，包括31例男性和29例女性，按照隨機分組法將其分為觀察組和對照組各30例。觀察組有16例男性，女14例，年齡20~50歲，平均（21.6±5.2）歲；對照組男15例，女15例，年齡18~52歲，平均（22.4±5.8）歲，均符合慢性腎臟病的診斷標準，排除標準： 在觀察期內合并急性感染、急性腦血管意外、腫瘤、嚴重營養不良。研究周期12個月，兩組患者在血脂、24 h尿蛋白定量、腎功能、年齡、性別、營養狀態等方面差異無統計學意義。
1.2 治療方法
觀察組及對照組均采用慢性腎臟病的治療原則：給予羥苯磺酸鈣、開同保護腎功能，拜新同降壓，同時輔以低鹽低脂優質低蛋白飲食等治療。觀察組在此基礎上給予阿托伐他汀20mg PO qn，觀察治療前、治療后12個月血膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白定量。
1.3 觀察指標
分別監測研究對象治療前、治療后12個月血膽固醇、血肌酐和24 h尿蛋白定量。
1.4 統計方法
采用spss 13.0 統計學軟件對所有數據進行分析和處理，采用均數±標準差（）表示，組間比較行t 檢驗，自身前后變化比較采用t檢驗，多組間比較行單因素方差分析，以P< 0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 降脂作用
兩組患者在治療前血膽固醇差異無統計學意義，經12個月治療后，觀察組該項指數下降顯著優于對照組及治療前，差異有統計學意義（P<0.05），對照組與治療前相比較下降不明顯，差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 腎臟保護作用
治療前兩組24 h尿蛋白定量、血肌酐無統計學意義（P>0.05），經過12個月治療后，觀察組與治療前相比較，24h尿蛋白和血肌酐水平顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）；而對照組治療12個月后尿蛋白有所下降，差異有統計學意義（P<0.05），血肌酐下降不明顯；觀察組治療后與對照組治療后相比差異有統計學意義（P<0.05） 結果見表1.
3 討論
血脂異常作為一種常見的臨床綜合征在慢性腎病中普遍存在[4]。其病程表現主要集中在甘油三酯和膽固醇的顯著升高。高脂血癥不但會使患者心血管事件的發生率升高，還會加速腎臟病的進展，調查顯示：高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥是兩個存在于腎病進展中的相對獨立的危險因子[5]。因此在腎臟病的治療中常常輔助使用他汀類藥物。他汀類藥物具有很強的改善腎功能、延緩腎功能惡化的強效降血脂藥物。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑（HRI），通過膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，使細胞內羥甲戊酸代謝途徑受到阻斷，造成合成的膽固醇減少，使LDL的清除加速、使低密度脂蛋白降解增加[6]。此外，他汀類藥物對于腎臟還具有多效保護作用，主要通過影響細胞增殖和凋亡、細胞因子的分泌、細胞外基質、細胞信號傳導途徑，進而達到抗炎、抗增殖、抗纖維化、抗氧化清除自由基等生物學活性作用[7]。通過活化小GTP蛋白而影響細胞外信號向核內的傳遞等一系列細胞活動[8]。
此外他汀類藥物還可以改善腎臟微循環，因為一氧化氮（NO）最主要的人體內的舒張血管因子，在維持腎臟灌注以及腎小球濾過等方面具有重要的作用[9]。HRI可促進NO的合成，NO通過抑制Na＋／H＋ 交換Na＋-K＋－ATP酶，降低腎小管的升支粗段對Nacl的重吸收，產生尿鈉排泄的上升，使血壓降低，進而保護腎功能。
本研究觀察組實施阿托伐他汀藥物治療12個月后血肌酐、24 h尿蛋白、血膽固醇明顯降低，血肌酐由治療前的186 umol/l降至134 umol/l，而對照組應用常規治療（改善微循環、降壓、低鹽低脂優質低蛋白飲食等）后血肌酐及24 h尿蛋白定量下降不如觀察組明顯，血肌酐由治療前的182umol/l降至175umol/l。該研究者的結論與Bianchi[10]等吻合，其他的他汀類藥也有類似的療效，Lee[11]等發現普伐他汀治療血脂正常的高血壓病患者6個月，可降低尿蛋白，該作用與血壓、血脂無關，Park等也得出，西立伐他汀能通過抑制中性粒、單核細胞的黏附和浸潤，減輕炎性反應和細胞增殖而減輕蛋白尿和腎損害，該作用不包含在降壓和降膽固醇作用之中。
盡管本文有所發現，但是這些方法學的局限性讓我們意識到我們需要新的大型臨床實驗來證明他汀和腎臟受益的關系。他汀類藥物應用于臨床治療中以及對慢性腎臟病的多效性保護機制還有待于進一步的動物研究及臨床試驗來闡明。
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