前言：中文期刊網精心挑選了抗結核藥物范文供你參考和學習，希望我們的參考范文能激發你的文章創作靈感，歡迎閱讀。
抗結核藥物范文1
抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發現，SM加PAS的治療效果優于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5μg/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優于RFP10mg/kg，與HE聯用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核病（MDR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結核分支桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。
氟喹諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效?，F在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規用于少數耐多藥的慢性肺結核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經驗劑量為300mg2次/日。
2.環丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內和RFP一起應用有拮抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內抗結核活性弱于OFLX?；谏鲜鲆蛩兀琌FLX被更多地用于耐藥結核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現行氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結核具有一定的開發潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統的抗結核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內大多數細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結核放線菌素-N的抗結核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉注射結核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優于TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于免疫治療的一部分，已經超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視［23］。
有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等于或優于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。
八、β內酰胺酶抗生素和β內酰胺酶抑制劑
結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，但β內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內酰胺，使β內酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛肺特（Rifater，HRZ）和衛肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物?？菇Y核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
參考文獻
1.MedicalResearchCouncil.AMedicalResearchCouncilinvestigation:Treatmentofpulmonarytuberculosiswithstreptomycinandpara-aminosalicylicacid.BrMedJ，1950，1073-1085.
2.MedicalResearchCouncil.Thetreatmentofpulmonarytuberculosiswithisoniazid，aninterimreporttotheMedicalResearchCouncilbytheirTuberculosisChemotherapyTrialsCommittee.BrMedJ，1952，735-746.
3.CroftonJ.Drugtreatmentoftuberculosis:Standardchemotherapy.BrMedJ，1960，370-373.
4.FoxW，MitchisonDA.Shortcoursechemotherapyforpulmonarytuberculosis.AmRevRespirDis，1975，111:325-353.
5.FoxW.Whithershortcoursechemotherapy?BullIntUnionTuberc，1981，56:3-4，325-353.
6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectioninadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed，1994，149:1359.
抗結核藥物范文2
【關鍵詞】肺結核 抗結核藥物 藥物性肝損害
中圖分類號：R978.3 文獻標識碼：B 文章編號：1005-0515（2011）5-262-01
抗結核藥如利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等對肝臟均有不同程度毒性作用，在抗結核治療過程中有部分患者會發生藥物性肝損害，常導致結核患者化療方案中斷或更改，因此如何快速解除或減輕藥物性肝損害，使患者治療順利進行，是臨床函待解決的問題。我院近10年來共收治抗結核藥物致肝損害患者900例，并取得了良好的臨床效果，現報道如下：
1 臨床資料與方法
1.1 一般資料 共選擇病例900例，均為住院結核患者，其中既往有肝炎病史者588例，占病例總數的65.3%。所有病例抗結核治療前肝功能均正常。
1.2 觀察指標 在抗結核治療后每半月或一月查1次肝功能，若中途出現肝損害癥狀及體征時，則及時檢查肝功能。主要觀察指標為血清膽紅素（TBil、DBil）、轉氨酶（ALT、AST）。化療開始時檢測肝功能指標均正常，在治療過程中出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）超過80U/L（2倍于正常值上限），或血清總膽紅素（TBil）≤2倍正常值,為輕度肝損害。轉氨酶單項上升達5-10倍于正常值或ALT＜5倍正常值但TBil達2-5倍于正常值為中度肝損害。如TBil≥5倍正常值，并出現嚴重的消化道癥狀，如頻繁的惡心、嘔吐，則認為是重度肝損害。
1.3 血清ALT升高時間 用抗結核藥后＜2周 136例15.1（%），2-4周 245例27.2（%）,4-8周 213例23.7（%）,8-12周 161例17.9（%），＞12周 145例16.1（%）（附表一）
1.4 治療 輕度肝損害者，在保肝治療的基礎上繼續抗結核治療，并密切監測肝功能；中度肝損害者，停用一切可導致肝損害的抗結核藥，給予解毒、保肝和降酶等治療，如口服聯苯雙酯，靜滴還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷等，療程1～2周，重癥者療程2～4周；重度肝損害者，①立即停用全部抗結核藥物，去除病因。②促進黃疸消退，早期短程使用糖皮質激素和熊去氧膽酸。③加速肝細胞解毒，促進肝細胞恢復：予還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、S-腺苷-L-蛋氨酸靜滴。④補充支鏈氨基酸和白蛋白，重癥患者出現肝功能衰竭或重度膽汁淤積時還可采用血液透析、血漿置換等人工肝臟支持治療。
2 結果
治療效果 出現肝損害最早的在療程的第7天，最晚的在療程的第4個月。本組900例肝損害中，有884例（98.2%）得到治愈及緩解，有16例（1.8%）因發展為爆發型重癥肝炎、肝性腦病，經治療無效死亡，均為HBV-DNA陽性者。
3 討論
藥物性肝損害是結核病治療過程中最為常見的嚴重的不良反應?？菇Y核藥引起的肝損害已成為治療上的一大難題。由于肝損害，部分結核患者不得不中斷抗結核治療，是導致抗結核治療失敗的主要原因之一。抗結核藥的肝臟毒性機制仍未完全清楚，目前認為造成肝損害的機制主要包括毒性反應與過敏反應[1]，前者與藥物劑量有關，可以預測：后者與劑量無關，難以預測。藥物性肝損害可發生在既往無肝病史的結核病人，本組900例中有312例（34.7%）；亦可發生在原來就有不同程度的肝炎患者，本組900例中有588例（65.3%），明顯高于無肝炎病史組，兩者差異顯著（P＜0.01）。已有文獻[2]報道，慢性肝炎患者在抗結核過程中出現肝損害的幾率比無肝炎者明顯增高，考慮可能原因如下：肝臟疾病時，肝血流灌注障礙，血流量減少，使藥物清除率下降，肝固有清除率減少，肝病者血漿白蛋白含量下降，降低了血漿白蛋白與藥物的結合，這些改變均導致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加，從而增加了毒性，以上因素使患者對抗結核藥物的耐受力下降，導致肝損害加重。乙肝病毒標志物陽性患者病毒載量高的發生重度肝損害危險性較大[3]。故有慢性肝炎的患者在應用藥物時更應慎重，避免濫用藥物。
另有研究表明，對于易發生藥物性肝損害的高危人群，在抗結核治療過程中應密切監測肝功能變化，盡早調整治療方案。在全面護肝基礎上盡量選用異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、鏈霉素、氟喹諾酮類等對肝臟影響較小的抗癆藥物組成化療方案，并適當延長療程至9-12個月，可減輕藥物不良反應，減少耐藥的發生，提高結核病的治愈率[4-6]。目前臨床上將血清ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、ALB等6項指標作為評價肝功能的指標[7],并將肝功能損傷分為輕、中、重度損傷。對于ALT升高在正常值3倍以內，無明顯臨床癥狀者，可繼續抗結核治療，但要加強解毒，護肝和降酶治療，嚴密監測肝功能變化。一旦發現ALT繼續上升，立即停用抗結核藥，并對癥處理[8]。本文900例肝功能損害患者中，有64.4%的病例在護肝降酶治療下繼續抗結核治療并完成療程；27.6%的病例停用抗結核藥，并給予解毒、護肝、降酶治療，肝功能恢復正常；6.2%的病例肝功能損害嚴重，經長達3個月的綜合治療肝功能才恢復正常;1.8%的病例因發展為爆發性重癥肝炎、肝性腦病，經治療無效死亡。因此，筆者認為，其對藥物性肝損害何時停用抗結核藥具有一定指導意義。
參考文獻
[1]張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物損害[J].中華結核和呼吸雜志，1998,21：643.
[2]查勇，趙燕，覃正碧.我國基本藥物的地位與合理用藥[J].中國當代醫藥，2009,16（5）:95-96.
[3]黃章.乙肝病毒標志物陽性的肺結核患者抗結核治療肝功能損害的觀察.廣西醫學，2009,31（3）:415-41.
[4]王智穎，徐雪榮.我院醫院制劑臨床應用分析[J].中國當代醫藥，2009,16（17）:143-144
梁少瓊，廖朝峰，劉桂珍.2007年我院氟喹諾酮類抗菌藥物應用統計分析[J].中國現代醫生，2009,47（1）:19-21.
[5]王其柱，徐穆民.喹諾酮類藥物所致的藥源性疾病[J]. 中國現代醫生，2007,45（19）:113
[6]彭文偉.傳染病學[M].6版.北京，人民衛生出版社，2005:37.
[7]陳灝珠.實用內科學[M].12版.北京，人民衛生出版社，2005:2000.
抗結核藥物范文3
關鍵詞：老年肺結核；抗結核藥物性肝損害；預防措施
老年人做為抗結核藥物性肝損害的危險人群，對含有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺的標準化療方案耐受性差，易于發生藥物性肝損害[1~3]。本文就老年菌陽肺結核的化療方案、用藥劑量、藥物性肝損害的發生率及痰菌陰轉率進行回顧性分析，探討如何選擇合理的治療方案既可減少發生抗結核藥物引起的肝損害又能保證治療效果。
1 資料與方法
1.1 一般資料回顧性分析我院2008年1月～2013年1月收治的初治菌陽老年肺結核患者305例，所有患者均無肺外結核病，無營養不良、HIV感染、嗜酒，乙型、丙型等病毒性肝炎，肝病，嚴重結核病，心功能不全，合并其他藥物的使用等可以導致肝功能損害的因素的存在。入院時肝功正常，痰抗酸桿菌及肝功能檢測≥2個月。305例患者中，采取預防性治療組(適當調整強化期化療方案及藥物劑量)151例，常規治療組(未采取預防措施，常規一線強化期化療方案及劑量)154例。
1.2 方法常規治療組：常規一線標準化療方案HRZE，藥物劑量根據公斤體重計算，55kg以上，H0.4，1次/d；R0.6，1次/d；Z0.5，3次/d；E1.0，1次/d。55kg以下：H0.3，1次/d；R0.45，1次/d；Z0.5，2次/d；E0.75，1次/d。預防性治療組：以HL2EV化療方案為主，藥物劑量根據公斤體重計算并減少上述常規劑量的1/3左右。
1.3 觀察指標服藥后每隔1w復查肝功能，每個月連續3次復查痰涂片抗酸染色。觀察時間：2個月。分別總結預防性治療組與常規治療組藥物性肝損害的發生率及強化期痰涂片抗酸桿菌轉陰率。
1.4 藥物性肝損害診斷標準[4]血清谷丙轉氨酶(ALT)升高達正常上限2倍以上，合并或不合并膽紅素異常，或血清谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)均升高，且其中之一升高達正常上限2倍以上。排除過敏、新近病毒性肝炎等因素的影響。
1.5 統計學方法兩組患者藥物性肝損害發生及痰菌陰轉情況，采用SPSS軟件進行統計分析。
2 結果
預防治療組肝損害發生率為9.9%，明顯低于常規治療組的22.7%，差異有統計學意義(P0.05），見表1。
3 討論
抗結核藥物的不良反應常常使患者被迫中斷治療或選擇二線抗結核藥物，導致治療效果差、結核病復發和耐藥等，給結核病的控制帶來難題。藥物性肝損害(drug-induced liver injury, DILI)做為較常見的不良反應，嚴重者可導致急性肝壞死危及患者生命，是目前關注的焦點[5]。
抗結核藥物引發的肝損害多發生于開始治療的2個月內[6]，故本文選擇痰抗酸染色及肝功能檢測≥2個月老年菌陽肺結核患者做為抗結核化療方案的評估對象，以評價調整后抗結核化療方案對抗結核藥物性肝損害發生率以及強化期治療效果的影響。
本文追蹤151例老年菌陽肺結核患者，采用HL2EV化療方案并抗結核藥物用量減為常規劑量的1/3為預防措施，發現肝損害發生率明顯減低，與常規治療組差異有統計學意義，痰涂片轉陰率無明顯下降，與常規組無統計學意義，說明調整后的案和劑量是可行的，不影響強化期治療效果。減少抗結核藥物用量患者痰涂片轉陰率無明顯降低可能與老年患者藥物清除率降低，血藥濃度無明顯變化有關。當然，這尚需進一步行血藥濃度的檢測以證實。
綜上所述，對老年人及其他抗結核藥物性肝損害的危險人群采取適當的調整抗結核化療方案及用藥劑量的措施，有望使患者平安渡過化療強化期期，使抗結核化療順利完成。但上述措施是否會導致化療療程延長、遠期復發率增高尚需進一步觀察。
參考文獻：
[1]Fernandez VA,Sopefia B,Fernandez VJ,et al.The influence of risk factors on the severity of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J].Tuberc Lung Dis,2004,8(12):1499-1505.
[2]Yew WW,Leung CC.antituberculosis drugs and hepatotoxicity[J]. Respirology, 2006,11(6):699-707.
[3]Tostmann A,Boeree MJ,Aarnoutse RE,et al.Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity:concise up-to-date review[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(2):192-202.
[4]Benichou C,Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-176.
抗結核藥物范文4
抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發現，SM加PAS的治療效果優于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5μg/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優于RFP10mg/kg，與HE聯用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核?。∕DR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結核分支桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。
氟喹諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效?，F在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規用于少數耐多藥的慢性肺結核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經驗劑量為300mg2次/日。
2.環丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內和RFP一起應用有拮抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內抗結核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現行氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結核具有一定的開發潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統的抗結核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內大多數細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結核放線菌素-N的抗結核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉注射結核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優于TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于免疫治療的一部分，已經超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視［23］。
有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等于或優于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。
八、β內酰胺酶抗生素和β內酰胺酶抑制劑
結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，但β內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內酰胺，使β內酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛肺特（Rifater，HRZ）和衛肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
參考文獻
1.MedicalResearchCouncil.AMedicalResearchCouncilinvestigation:Treatmentofpulmonarytuberculosiswithstreptomycinandpara-aminosalicylicacid.BrMedJ，1950，1073-1085.
2.MedicalResearchCouncil.Thetreatmentofpulmonarytuberculosiswithisoniazid，aninterimreporttotheMedicalResearchCouncilbytheirTuberculosisChemotherapyTrialsCommittee.BrMedJ，1952，735-746.
3.CroftonJ.Drugtreatmentoftuberculosis:Standardchemotherapy.BrMedJ，1960，370-373.
4.FoxW，MitchisonDA.Shortcoursechemotherapyforpulmonarytuberculosis.AmRevRespirDis，1975，111:325-353.
5.FoxW.Whithershortcoursechemotherapy?BullIntUnionTuberc，1981，56:3-4，325-353.
6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectioninadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed，1994，149:1359.
抗結核藥物范文5
【關鍵詞】抗結核藥物；肝腎；治療
抗結核的藥物多種多樣，主要有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和對氨水楊酸鈉等；在這些藥物當中，有很多對肝功能有著或多或少的毒副作用。據文獻顯示，抗結核藥物使肝功能損害的發生率為10% ～ 30%，而含有異煙肼和利福平藥物的治療方案，對肝功能損害率為23% ～ 46.3%，特別是在強化治療時，如果不能采取有效措施，將會導致肝功能衰竭，嚴重者導致死亡[1]。所以，十分有必要充分了解抗結核藥物對肝功能的副作用，及早發現并及時處理肝腎受損的情況。本文將選取自2011年5月到2012年5月期間在我中心接受治療的634例肺結核患者，回顧分析其肝臟功能的變化情況。
1資料與方法
1.1一般資料
選擇自2011年5月到2012年5月期間在我中心 接受治療的634例肺結核患者進行研究。其中因藥物致使肝臟受損的有58例，男性38人，女性20人。均進行肝腎功能常規檢查，主要項目有TB、ALT、ALB等，并對包括括HBsAg、HBeAg或HBcAb在內的（HBV）病毒指標，采取ELISA方法進行檢測。治療前，肝功能正常的HBV陽性患者64例，陰性患者542例； 15～20天進行肝功能復查。
1.2治療
治療要依據肝功能損害情況進行，如（ALT>120u/l），則停用利福平，護肝治療加強；如（ALT40-80U/L）則繼續用利福平并加用護肝藥物，如（ALT
1.3測定方法
抽血檢驗[2]：早晨空腹抽肘靜脈血，檢測肝功轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。尿液收集：留取24小時全部尿液，放在加有防腐劑的固定容器中。儀器：MINDRAYBS-120全自動生化分析儀；試劑為深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供；用免疫比濁法檢測檢測尿微量白蛋白（mAlb）。
2 結果
2.1肝損出現率
在64例HBV陽性結核患者中，有24人產生肝損情況，發生率為37.5%，陰性的542例中，有26人出現肝損，發生率為4.80%。沒有檢測HBV的28例患者中，有8人出現肝損，發生率為28.6%。HBV陽性和陰性患者發生肝損情況的差異明顯。（P
64例陽性患中，患大三陽者，即HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）共計20人，肝損發生率高達40.0%，小三陽HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），共計34例，發生率35.3%；二陽HBsAg（+），HBcAb（+）共計6例，發生率33.3%，一陽HBsAg（+），共計4例，發生率50.0%；HBV陰性者542例肝損占4.80%；沒有檢測HBV者，肝損率為28.6%（詳見表1）。
2.2肝損時HBV陽性、陰性組臨床表現的比較
經抗結核治療后HBV陽性組ALT升高幅度大，有些高達600～800U/L，而HBV陰性組則個別達600U/L（詳見表2）。
2.3兩組患者肌酐（Cr）、尿微量白蛋白（mAlb）的變化比較
HBV陽性組的肌酐（Cr）、尿微量白蛋白（mAlb），同HBV陰性組明顯升高（詳見表3）
3討論
肝臟是人體重要的器官，起到解毒作用，能夠對外來毒性物質進行代謝和排泄。在肝臟經細胞色素 P450 輔酶的作用下，抗結核藥物發揮代謝作用，會產生親電子基、自由基等毒性物質，對肝臟造成損害?？菇Y核治療常常造成藥物性肝臟損害，而這對于結核病的治療造成了重大困擾[3]。在進行結核病臨床治療時，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等藥物是首選短程化療藥物，但是它們要通過肝臟解毒，這就使肝臟的負擔加重了。而藥物性肝損一旦發生，抗結核治療的過程也會受到影響。所以如何有效的解決藥物性肝損，實現抗結核治療的順利進行，是臨床治療中當務之急。
藥物性肝損可以從發病原因上分為中毒性和過敏性兩種。中毒性是因為肝細胞微粒體藥物代謝酶系統存在先天性缺陷或者是受藥物抑制活性降低；這就使得藥物及其代謝物對肝細胞的毒性作用增強；而后者是一種過敏反應，由藥物作為半抗原通過免疫機制引起的；例如臨床上的一過性單純ALT升高。如（ALT>120u/l），則停用利福平，護肝治療加強；如（ALT
總而言之，抗結核藥物在一定程度上會對肝腎功能產生影響，這應當引起高度的重視。
參考文獻：
[1] 劉臘香，鐘鴻劍. 抗結核藥物對HBVM陽性結核患者的肝功能影響及分析[J]. 臨床薈萃. 1999（17）：127-128
抗結核藥物范文6
異煙肼
異煙肼又名雷米封，對結核桿菌的作用很強，對生長繁殖期結核桿菌呈殺菌作用，而對靜止期細菌的作用較弱。異煙肼有滲入組織細胞的特點，能滲入干酪樣物質、淋巴結等病變組織。療效與其在組織中的高峰濃度有關，與持續時間關系較小，且有延緩殺菌作用。因此，現主張采用一日量1次服用、二日量1次服用或每周2次的大劑量(14毫克/千克體重)間歇療法，療效良好。用于各型結核病，如肺、腎、腸、骨、淋巴結核以及結核性腦膜炎、胸膜炎、腹膜炎及心包炎等。結核桿菌對本藥易產生抗藥性，和對氨基水楊酸與鏈霉素合用，能增強抗菌作用及延緩耐藥性的產生。據認為，由于對氨基水楊酸阻礙了異煙肼的乙酰化(代謝)，從而增強了異煙肼的藥效。本藥與利福平合用可加重肝臟不良反應。
不良反應及注意事項 ： 一般劑量較少出現不良反應，大劑量可出現以下一些不良反應 ： ①周圍神經炎如四肢麻木、感覺異常、輕癱等。②中樞神經系統癥狀，頭暈、失眠、記憶力減退、肌震顫、中毒性精神病。③暫時性轉氨酶升高。有黃疸及嚴重肝病者慎用，有精神病者慎用。
鏈霉素
鏈霉素是最早應用的抗結核藥物，對細胞外代謝活躍的結核桿菌具有殺菌作用，其活性僅次于異煙肼和利福平。對組織細胞穿透力弱，對細胞內代謝低下的細菌作用弱，亦不易透入纖維化、干酪化病灶及厚壁空洞。用于繼發性肺結核、粟粒型肺結核、結核性腦膜炎等。與異煙肼、對氨基水楊酸合用可延緩抗藥性和增強療效，與卡那霉素合用，使毒性增強。
用法用量 ： 一日劑量為0.75～1克，1次或分成2次肌注。
不良反應：可有頭暈、頭痛，乏力，口唇周圍麻木感。過敏反應有皮疹、藥物熱，亦可有過敏性休克。嚴重者有第八對腦神經損害。有肝腎功能不全的病人應注意檢測該藥血濃度，小兒及孕婦慎用。
利福平
又名甲哌力福霉素，是半合成的強效廣譜抗生素。和異煙肼一樣，屬于高效殺菌劑，能殺滅細胞內外結核桿菌，并對代謝活躍、代謝低下的細菌都同樣具有殺滅作用，且其抗菌作用也不受組織酸堿度的影響。本藥可較快產生耐藥性，不宜單獨使用，但和其他抗結核藥物之間沒有交叉耐藥性，對其他藥物產生耐藥性的結核桿菌仍有效。該藥和異煙肼、乙胺丁醇等有協同作用，而且可延緩抗藥性產生。對氨基水楊酸妨礙本藥吸收，合用時必須間隔8小時。
用法用量 ：與其他抗結核藥合用，每日0.45～0.6克，于早餐前頓服，療程半年左右。
不良反應 ：①胃腸道癥狀，如厭食、惡心、腹痛、腹瀉等。②過敏反應。③肝功能改變，如轉氨酶升高、肝臟腫大、黃疸等。④尿閉、血尿、腎功能衰竭等。動物試驗曾有致畸報道。
利福平是一種半合成生物制劑，一般情況下，性質比較穩定，但容易受氧化酶作用而氧化，使其殺菌作用降低，健康人唾液和胃液均可使利福平氧化，使其效價降低。為了避免這種情況，在進食前后均不宜服用，因進食前后唾液和胃液均分泌旺盛，易將藥物氧化。再者，胃內食物也影響藥物的吸收，食物中的某些蛋白質，還可與利福平結合使其作用減弱。在一日中什么時間服用最好呢？在早飯前2小時服用最好，因為這時的唾液和胃液分泌為最低狀態，服藥后藥物很少被氧化，且藥物吸收迅速，短時間內血內藥物濃度可達到最高峰，提高藥物的療效。
利福平不要與對氨基水楊酸和鎮靜劑一起服用，服用時要間隔8～12小時。服用利福平要禁酒，因酒精可加重利福平對肝臟損害 ； 利福平有致畸作用，妊娠3個月內禁止使用；利福平可致口服避孕藥失效，所以在服用利福平期間要采用其他方法避孕 ； 服用利福平后病人尿的顏色發紅，鼻涕、眼淚也可發紅，這是利福平的代謝產物，屬正常現象。(未完待續)
