前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的化學原料藥生產過程中質量風險管理，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。
摘要:目的探討一種全面識別質量風險的管理模式與方法。方法從人員、設備、物料、工藝、環境5個方面逐層全面對可能影響產品質量的因素進行識別與討論。結果與結論目前對化學原料藥(CAPI)的質量風險管理(QRM)模式較籠統，而基于CAPI的QRM模式更少提及，上述5個方面的風險因素識別對于CAPI的QRM有重要意義。
關鍵詞:化學原料藥;生產過程;質量風險管理;藥品監管
藥品是關系人們身心健康的特殊商品，這一理念已逐漸深入人心[1－2]。化學藥逐漸成為市場上流通的主要藥品品種，隨之存在的問題也開始顯現，其中尤以原料藥的質量安全問題最嚴重[3]。與制劑生產線相比，化學原料藥(CAPI)生產工藝復雜、過程危險、污染嚴重，涉及技術人員眾多，對各環節的要求較高[4]。因此，質量風險管理(QRM)在CAPI生產過程中十分重要，應引起高度重視。QRM是一種針對質量的風險管理模式，主要通過掌握相關知識與足夠數據，推斷未來可能發生的對產品質量產生影響(主要指不良方面)的一切事件，并通過風險控制手段來降低風險發生概率[5]。針對不同的風險采取相應策略，對藥品的QRM首先應基于該醫藥領域的科學性和廣大人民群眾的生命健康安全[6]。完整的風險管理程序包括風險評估、風險控制與風險溝通和審核等組成部分，其基礎是風險評估[7]。而在風險評估這一階段，風險識別是十分重要的步驟，其目的主要是通過對風險因素的調查和分析，查找出CAPI生產過程中各環節存在的隱患，并解析其轉化為風險事件的某些條件。影響CAPI質量的因素主要包括人員、設備、物料、工藝和環境5個方面[8－10]，以下從這5個方面詳細分析CAPI生產過程等中各個環節相應的風險因素，并提出相應管理措施。
1人員
1．1配置管理
CAPI的生產過程與從業相關人員的數量、資質、崗位等因素有關，針對這些可能導致產品質量風險的因素，應采取有效的措施加以改進，降低風險發生概率[11]。人員的數量方面，操作人員和各部門管理人員的匹配要能保障生產正常運行的需要。原料藥生產企業要根據其具體情況如生產品種和生產規模來設定相應崗位，并明確崗位職責和每個崗位上所需人員的合理數量;人員的資質方面，根據生產質量管理規范(GMP)的要求，企業的負責人、質量授權人和生產管理負責人必須具有一定的學歷、經歷與工作經驗。其他崗位的人員如質量控制部(QC)、質量保證部(QA)和公共系統的管理者等也應具備規定的相應資質;各個崗位相應職責必須明確規定，且必須為獨立履職，不得兼任。每個崗位的員工應清楚自己的職責。員工不清楚自己負責的工作內容，職責不清晰，會直接導致工作落實不到位，無法建立責任體系，成為重要的風險點。
1．2培訓管理
除以上因素外，企業人員的培訓也必須得到重視。在實施藥品QRM過程中，首要前提是該企業的一些人員有足夠能力進行風險管理工作。對有關人員進行人用藥物注冊技術要求國際協調會議(ICH)頒布的法規知識的培訓，使其對QRM有更加深刻的認識，可為后期的風險識別打下良好的工作基礎[12]。各崗位人員必須掌握相應崗位的職責和技術能力，崗位培訓要有針對性和側重點，如一線操作員工的培訓重點應是崗位標準操作規程(SOP)[13]。培訓的效果直接體現在人員操作的規范程度上，理論培訓效果僅通過書面或口頭測試遠遠不夠。因此，在對人員風險要素進行識別應不定時到崗隨機抽查員工的現場操作，對照崗位SOP，評價其操作的規范性;藥企的人員衛生也是非常重要，對于CAPI的生產車間尤其是非潔凈的合成區，人員衛生往往被忽視，必須時時處處采取有效措施加以控制和防范，應將人員衛生的培訓正式化，使人員衛生管理形成企業“剛性習慣”。
2設備
2．1配置管理
設施設備是生產的根基，良好的設施狀態是確保生產正常進行的主要條件之一[14]。相對于制劑生產主要設備，原料藥企業設備結構上相對簡單，但無論生產設備、動力設備、計量設備或倉儲設備都要按規定配備。經評估后，可有公用設施，但大多數設備不應出現借用、挪用現象，尤其是抗菌藥物、細胞毒、激素等高活性物質，必須有獨立的生產線及相應配套系統;設施設備投入使用前必須按要求完成設備確認，設備未經過或未完成確認是重要的風險因素，此外，設備確認的結果與預期要求不符，亦將增加產品的質量風險，需采取一定的措施來降低風險[15]。對CAPI生產的關鍵設備的確認可以在進行產品質量回顧分析時審核評估。一些CAPI比較特殊，對運輸和儲藏條件有一定要求，應連續監控這些產品的運輸和儲藏設施的相應敏感影響因素。
2．2清潔驗證管理
與中藥、生物藥或制劑設備不同，CAPI生產的設備直接接觸不同的CAPI和中間體，不同產品和中間體的溶解性相差較大，在進行清潔驗證時應重點考慮相應產品。根據所涉及物質來確定活性物質殘留，水難溶性物質還應考慮清潔劑、反應溶劑的殘留。基于CAPI生產操作的復雜性和不同物質的溶解性差異，殘留的CAPI很難全部帶入下一批次產品，在制訂殘留限度時應考慮實際情況，否則將增加清潔難度，影響產品質量。
2．3維護維修管理
CAPI生產條件中反應往往較劇烈，因此設備老化迅速，這種情況下應制訂針對具體設備的維護計劃與操作規程，設備的維修與維護活動也應予以記錄[16]。當某個設備進行重大維修或改造后，應對該設備的工作能力進行評估，確定其是否對以后生產的產品產生不利影響，并進行再確認;對于儀表與計量器具應制訂規范的校準計劃并嚴格按計劃進行校準，對校準活動進行詳細記錄。儀表與計量器具的偏差往往成為影響CAPI質量的重要因素。
2．4記錄管理
主要生產設備設施應當具備相應的操作及清潔規程。根據設備和儀器的類別特點，設計合理的儀器使用記錄和日志。規范日志管理包括修訂、分發、存檔，CAPI生產過程中使用的相關設備，操作人員應認真填寫設備使用日志或記錄，日志和記錄中使用的術語應統一，以防產生歧義，確保所有活動的可追溯性[17]。
3物料
3．1采購管理
風險管理應貫通于從物料源頭的采購到合格品使用等環節，能預防并發現風險因素或安全隱患，并及時有效地處理[18]。所有與原料藥生產有關的物料，包括關鍵起始物料、中間體、催化劑、工藝助劑及包裝材料等均要制訂符合規范的質量標準。質量標準的審核、批準、復制、替換與撤銷應符合文件管理要求。質量標準的變更應評估對產品質量的影響，并應根據相應指導原則進行驗證，標準的變更應有充分的理由，并證明其不對產品造成不利影響;物料的檢驗、檢查產品的留樣應按規定進行，保證檢驗數據的完整性、真實性，檢驗方法應經過驗證，檢驗儀器經過確認，委托檢驗的受托單位要有相應資質證明。要根據對CAPI產品質量特性及對產品質量風險程度對物料進行分類，包含產品分子片段的關鍵起始物料，應對其供應商進行現場審計。要全面收集關鍵起始物料供應商的檔案，供應商關鍵性的資質材料不能短缺或丟失，資質材料發生變化時應及時更新和補充。生產企業與起始物料供應商所簽訂的質量保證協議書的內容要全面具體、責任明確、合法有效，物料應從審計合格的供應商采購，采購時索取的證件、資料應齊全、合規。
3．2儲存與發放管理
所有物料檢驗合格后方可入庫。在對物料進行儲存管理時，經常出現混亂、污染等情況[19]。CAPI物料的儲存應充分考慮不同物料的性質如酸堿、氧化還原等，嚴格按規定分類儲存，必須制訂科學的分裝標準與儲藏方式，不同物料要有單獨代碼，必要時應加入其他有效信息。
4工藝
4．1設計與變更管理
與制藥工業其他環節相比，CAPI的生產過程涉及物料繁多、工藝復雜。生產流程一定要與現行批準的工藝規程緊密貼合。關鍵工藝參數應在記錄中完整體現且必須符合規范要求。當生產工藝或生產條件發生變化時，也應注意及時更新風險管理標準，做到標準和要求一致，針對新工藝對風險進行再識別與評估，避免生產中產品質量變化對藥企造成負面影響。
4．2驗證管理
工藝驗證方案內容必須完整，要包含所有相關要素[21]。CAPI的QRM必須貫穿原料藥的整個生產工藝，通過合適的QRM工具來確定原料藥生產過程中的關鍵工藝參數，以降低影響產品質量的風險事件發生概率，并在此基礎上開展完整的工藝驗證，最大程度地保證原料藥產品質量[22]。重點關注關鍵生產工藝參數設計的合理性。
5環境
5．1外部環境的分析評估
大多數CAPI生產車間尤其是非潔凈區的合成車間，往往是與外界相通的，因此廠址的選擇與廠區的環境對生產的影響不容忽視[23]?；诨瘜W反應的特殊性，進行生產時應盡量考慮環境因素，如無水反應盡量避免在南方進行，且盡量避開降水較多的春、夏季。生產特殊性質如高致敏性、高活性、高毒性、激素等CAPI時，應對廠房的設施設備布局和外環境進行充分論證、評估。
5．2內部環境的分析評估
CAPI生產企業的生產區、倉儲區、質控區與行政區的布局要經過合理設計。各區域的設備需齊全，設備以外的功能性空間也應達到要求，為提高生產能力而增加設備設施密度，反而會增加藥品質量風險[24－25]。6結語綜上所述，進行CAPI生產的企業應做好完善的QRM體系建設，全面而細致地識別生產過程中的風險因素，清掃生產時可能存在的QRM盲區，明確QRM工作的重點和方向。CAPI生產企業只有抓住藥品QRM工作的細節與關鍵環節，著力推進評估預警工作，持續完善質量管理體系，才能全面促進醫藥市場蓬勃發展，保障人民的用藥安全。
作者:劉澤華 黃滔 袁紅梅 單位:沈陽藥科大學
