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摘要：在教學中探索以案例法實現中醫藥滲透、思政教育和知識的有機融合，以彌補非中醫學專業課程設置中缺少現代中醫藥教育內容的不足。
關鍵詞：醫學專業；有機化學；中醫藥元素
后疫情時代，如何加強中西醫結合，是非中醫學專業教學中無法回避的問題。目前我校臨床醫學專業人才培養方案中專業知識要求熟悉中醫藥學，專業課程設置中，只有中醫學一門專業為必修課程，相關教學內容已無法滿足教育部等部門關于加大中醫藥人才培養力度的要求。有機化學作為醫學專業的基礎課程，可以通過設定中醫藥專題案例，從分子水平了解中醫藥“知物（活性成分）、知因（作用原因）、知理（作用機理）和質量控制（有效性、穩定性和一致性）”等一系列問題。實現以有機化學課程為載體，將中醫藥經典案例融入醫學專業的基礎課程中，彌補培養方案和教材暫時落后于時代要求的缺陷，拓展醫學專業人才的知識面，幫助學生正確地了解中醫藥的獨特規律及其潛力，增強民族自信，助力開啟中醫藥傳承發展新時代。
1有機化學與中醫藥的內在聯系
有機化學與中醫藥學在知識內容中有交叉融合之處：（1）中藥的藥效成分多為有機化合物分子。（2）中藥有效成分的提取和鑒定，常用到有機化學實驗操作流程。（3）中藥有效成分的鑒定常用化學基團的鑒別反應。（4）從天然產物或中藥中尋找新結構的活性成分，作為先導化合物進行結構改造，其實質是發現新的有機化合物或在此基礎上通過有機化學反應對其結構進行修飾。（5）中藥穩定性變化的實質多為氧化、分解等有機化學反應，是由有機化合物中的官能團性質決定。（6）參與生命過程中的有機大分子，如酶、核酸等的形成以及與藥效成分的有機小分子相互作用，其本質是有機分子之間的反應和鍵合。在有機化學教學中，可以從以上幾方面挖掘中醫藥元素。
2理論教學中的中醫藥元素滲透
2.1有機化學與道地藥材
中藥活性成分的含量與產地、品種、采收時間等因素密切相關。道地藥材源自特定產區，具有獨特藥效，這也是傳統中醫藥理論中的“離其本土，則質同而效異”的緣由。如厚樸是廣泛分布于我國南北十多個省區的傳統中藥材，研究發現厚樸酚（Magnolol）在尖葉厚樸、中間型厚樸和凹葉厚樸的平均含量分別為1.45%、0.71%、0.43%。厚樸是我國恩施道地藥材，恩施厚樸的厚樸酚含量最高[1]。厚樸酚作為先導化合物進行相應的結構修飾，可得到具有抗腫瘤、抗菌、抗神經變性、抗抑郁和治療糖尿病等多種藥理活性的衍生物[2]。結合知識點：《有機化學》[3]第八章醇酚醚第二節酚。酚類化合物一般顯弱酸性，厚樸酚易和NaOH溶液反應，得到的澄清酚鈉溶液。大多數酚能與FeCl3的水溶液發生顯色反應，厚樸酚與三氯化鐵甲醇溶液反應，顯藍黑色。酚類化合物芳環上易發生親電取代反應，厚樸酚的苯環上也可以發生鹵代、硝化、酰基化和烷基化等。酚類化合物易形成酚醚和酚酯類化合物，厚樸酚也可采用威廉姆遜反應合成酚醚化合物，在酸或堿催化下，厚樸酚與酸酐或酰氯反應生成酚酯。
2.2有機化學與中藥炮制規范化
中藥經過規范炮制可消減有毒成分的含量，主要是分離或改變其有毒成分的化學結構以達到減毒存效的目的。如細辛湯劑中含有一定量的藥效成分甲基丁香酚（Methyleugenol）和毒性成分黃樟醚（Safrole）。而黃樟醚易揮發，經久煎規范炮制后，其含量則大大下降，不足以引起毒副作用[4]。再如中藥馬錢子未炮制前，含有生物堿士的寧（Strychnine）和馬錢子堿（10，11-Dimethoxystrychnine），二者毒性較大。經砂燙或油炸炮制后，總生物堿含量分別下降7.9%和8.4%，可明顯降低中藥馬錢子的毒性[5]。結合知識點一：《有機化學》第八章醇酚醚第二節酚、第三節醚。一般醚類化合物不能通過氧原子形成分子間氫鍵，其沸點較結構相似的醇和酚要低得多。黃樟醚屬于芳香醚，也具有沸點低、易揮發的物理性質。另外，芳香醚類化合物不易和水形成氫鍵，難溶于水，久煎過程中，使黃樟醚隨水蒸氣蒸餾而帶出。結合知識點二：第十二章含氮有機化合物第一節胺。胺在空氣中很容易被氧化，產生氧化胺，在砂燙或油炸炮制過程中，士的寧和馬錢子堿類叔胺分子極易被空氣中的氧氣氧化。所得到的氧化胺結構中含有多個β-氫原子，當加熱到100℃～200℃時，就會發生多種可能的Cope消除反應，生成羥胺及烯烴混合物，但以Hofmann產物為主。此處可以通過得到的烯烴產物，復習順反異構知識點。
2.3有機化學與中醫藥毒副作用
中藥成分復雜，且多為有機化學分子，不可避免會與機體內不必要的靶點結合，從而產生毒副作用，如古訓“是藥三分毒”就側面揭示了中藥的兩面性特征?！吨腥A人民共和國藥典》中，一般將中藥標注為無毒、小毒、常毒、大毒等幾大類，以提示中藥毒性的大小。中藥適宜配伍，原理之一便是通過化學成分間發生化學反應，使毒性成分轉化為毒性較低的化合物，達到減毒增效目的。例如雙酯型烏頭堿（Mesaconitine）既是中藥川烏的有效成分，又是其主要毒性成分，川烏與甘草配伍合煎后，首先雙酯型生物堿結構中C-8位上的乙酰酯基片段在酸性環境下發生酯水解反應，得到相應的單酯型苯甲酰烏頭原堿（Ben－zoylaconine），后者毒性為雙酯型烏頭堿的1/200。繼續加熱，單酯型苯甲酰烏頭原堿結構中C-14位上的苯甲酯基片段也發生水解反應，得到醇胺類烏頭原堿（Aconine），毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/2000～1/4000，從而大大降低了川烏的毒性[6]。結合知識點：《有機化學》第十章羧酸及其衍生物第二節羧酸衍生物。酯類化合物易發生水解反應，雙酯型烏頭堿在酸性環境下或堿性環境下都可以發生水解反應，得到相應的羧酸和醇。在酯水解反應中，酯分子鍵的斷裂方式，一種是酰氧鍵斷裂，另一種是烷氧鍵斷裂。羧酸的伯、仲醇酯是以酰氧鍵斷裂方式進行的，而叔醇酯由于空間位阻較大，易生成相對穩定的碳正離子，水解反應是按烷氧鍵斷裂方式進行。雙酯型烏頭堿在堿催化下的水解一般是以酰氧鍵斷裂方式進行的。水解過程中，首先生成四面體中間體，是決定反應速率的一步，空間位阻對中間體的形成有較大影響，酯分子中酰基α-碳原子或烷氧基中與氧原子直接相連的碳原子上取代基的數目越多、體積越大，越不利于四面體中間體的形成，反應速率就越慢。雙酯型烏頭堿在酸性環境下的水解機理和鍵的斷裂方式可能存在酰氧鍵斷裂和烷氧鍵斷裂兩種可能。另外，雙酯型烏頭分子中酰基α-碳原子的電性效應也影響酯的水解速度，苯甲酸酯中的苯甲?；嬖趐-π共軛作用，導致乙?；ナ紫人?。甘草中的甘草酸以及水解產物甘草次酸均顯酸性，使得烏頭堿酯化物的水解速率加快。引導學生從空間位阻、羰基反應活性等方面討論酯和酰胺等羧酸衍生物水解反應機理及反應速度快慢的影響因素。
2.4有機化學與中醫藥抗擊疫情實踐
醫乃仁術，培養醫學專業人才也必須注重人文素養的提升。如何踐行仁愛，《論語》說“仁者必有勇”，為抗擊新冠肺炎疫情，張伯禮院士團隊逆行堅守，提出抗疫的“中國方案”，研制出了新藥“宣肺敗毒顆?！薄７脚撝谢颊叻昧诵螖《绢w粒等中藥以后，轉重率只有2%~5%，而國際上公認的新冠轉重率為20%。在宣肺敗毒顆粒中含有藥用植物虎杖，而其主要成分虎杖苷（Polydatin）對肺炎具有明確療效[7]，分子對接研究表明[8]虎杖苷的葡萄糖殘基與新冠病毒棘突蛋白（Spikeprotein，PDBcode6vsb）的Asn343、Ala344、Asp442和Trp436的氨基酸殘基之間存在氫鍵作用，二苯乙烯部分也與周圍氨基酸殘基存在疏水作用（如圖1所示）。二者的結合直接干擾了棘突蛋白與血管緊張素轉換酶2（ACE2）的結合，從而阻止病毒的入侵。可見，宣肺敗毒顆粒是中醫古代的驗方和現代科學技術的結晶。結合知識點：《有機化學》第三章烯烴、第八章醇酚醚?；⒄溶辗肿又泻写剂u基、酚羥基、醚鍵、雙鍵和吡喃糖結構，可以結合“烯烴”章節的雙鍵順反異構體知識點講解虎杖苷結構中（E）-4-羥基苯乙烯基片段命名規則，或結合“醇酚醚”章節酚的化學性質的講解虎杖苷與三價鐵離子變色反應，或結合“糖類化合物”章節講解虎杖苷結構中氧苷鍵的形成、反應等知識點。
3采用“問題鏈教學法”滲透中醫藥元素
實施過程中，基于已建設的遼寧省一流本科課程教學平臺，搭建以“問題鏈教學法”為紐帶的線上線下混合教學模式，設置問題鏈時，找準教學內容的重點、難點和學生關注點的結合點。同時，深層次挖掘有機化學中蘊含的課程思政元素，實現育人與育才的有機結合。課前，教師只提供解決問題的方式或線索關鍵詞，讓學生帶著問題去學習，避免將學生的視角和思維囿于教師的視野之內。課中，教師以協作與對話方式，通過恰當的引導和評語，將學生的學習推到一個新的高度。課后，教師對產生的新問題向學生提供分層次教學指導。通過3個階段的自主學習，把教材固有的共性知識轉化為學生個性的、創新的認知體系和認知能力，從而實現教學目標。“問題鏈教學”示例如下。熊去氧膽酸的前生今世（1）熊膽粉的功效與作用以及其主要活性成分是什么？教材重難點：甾族化合物的結構特征。學生關注點：為什么要用熊膽粉制劑，熊膽粉都含有哪些成分？教學結合點：①國內熊膽系列產品生產企業熊膽汁原料的來源？②熊膽粉的主要成分和各自的功效？③熊去氧膽酸屬于哪一類有機化合物？（2）熊膽粉有替代品嗎？教材重難點：羰基化合物的親核反應和氧化還原反應。學生關注點：無管引流熊膽汁技術獲取熊膽原料雖合法，但無法大規模獲取，有解決辦法嗎？教學結合點：鵝、牛和豬等家畜的去氧膽酸與熊去氧膽酸的結構差異。②國內企業利用家畜的去氧膽酸為原料，通過半合成來制備熊去氧膽酸的合成工藝，以所學知識點解釋重點合成步驟。③羰基的氧化反應中氧化劑種類都有哪些，依據綠色化學理念，如何選擇？（3）國內熊去氧膽酸原料藥和制劑的生產企業處境尷尬。教材重難點：熊去氧膽酸結構結構修飾反應，所含的醇、羰基、羧基等官能團可能發生的其他副反應。學生關注點：國內熊去氧膽酸的生產規模這么大，為什么還需要進口？教學結合點：①雜質產生的原因，質量控制在安全用藥上十分重要。②中藥熊膽粉和西藥熊去氧膽酸片的有效成分相同，中藥熊膽粉受到文化和傳統的保護而廣為患者所接受，但熊去氧膽酸對不少消費者來說卻還十分陌生。作為一個醫學生，我們應該做些什么？
4在理論教學中滲透中醫藥元素的實施意義
目前，中醫藥已被世界各國廣泛應用，第72屆世界衛生大會將中醫藥正式納入國際主流醫學這一分類體系，但是中西醫屬于不同的醫學體系，不能用西藥的安全標準評價中藥。中藥的成分復雜性、有效成分模糊性以及配伍整體性等特點，增加了非中醫學專業對中藥研究和認知的難度。利用有機化學的知識特點，以有機化學課程為橋梁，深挖有機化學課程中的中醫藥元素，從分子水平上了解中藥的生物活性影響因素或在體內的作用方式，不僅有利于提高學生對該課程的學習興趣和認同感，還有助于提升醫學生對中醫藥知識的興趣和認同感，為培養高級復合型中西醫結合人才做了有益的探索和實踐。
作者：蔡東 張志華 趙桂芝 單位：錦州醫科大學藥學院 遼寧工業大學化學與環境工程學院
