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有機溶劑是一類生產和生活中被廣泛應用的有機化合物，常見的有脂類、鹵代烴類、芳香烴類、酮類、脂肪烴類、苯酚類等。其廣泛存在于服裝、制鞋、印染、石化及電子行業。在這些行業中女性占比高、人數多，制鞋行業，女工占比可達７０％，年齡主要在１８～３５歲［１］。有研究發現，接觸有機溶劑的女工的月經異常率高于其他工種［２］。目前，有機溶劑對女性生殖建康的影響研究較少，暴露于有機溶劑可能影響女性子宮、卵巢的發育，干擾女性體內性激素的分泌，導致女性月經異常、陰道炎、乳腺增生和子宮肌瘤的發生，對女性造成生殖毒性、引起胚胎的發育毒性，甚至是乳腺癌等惡性疾病的危險因素。
１對女性生殖健康影響的研究
１.１脂類
鄰苯二甲酸二丁酯（Ｄｉ－ｎ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ，ＤｎＢＰ）和鄰苯二甲酸二異丁酯（Ｄｉ－ｉｓｏ－ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ，ＤｉＢＰ）主要用于黏合劑、油墨及食品包裝材料中，其被認為是一種常見的內分泌干擾物（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＤｉｓｒｕｐｔｉｎｇＣｈｅｍｉｃａｌｓ，ＥＤＣｓ），同生物體內分泌激素有類似作用的外源性物質，ＥＤＣｓ對動物雌激素、甲狀腺素、腎上腺皮質激素、兒茶酚胺等呈現明顯的干擾效應是人類出生缺陷、發育異常和代謝紊亂等增加的原因之一［３］。細胞實驗結果顯示，ＤｎＢＰ和ＤｉＢＰ具有擬雌激素、抗雄激素和甲狀腺激素的效應。已有的流行病學研究表明，暴露于ＤｎＢＰ會增加女性子宮肌瘤、子宮內膜異位癥的發生風險［４］。Ｅｍａ等［５］用不同劑量的ＤｎＢＰ對Ｗｉｓｔａｒ假孕大鼠進行染毒，誘導子宮內膜的蛻膜反應，表現為子宮內膜增厚，子宮內膜腺體分泌旺盛。觀察發現高劑量組［１５００ｍｇ／（ｋｇ?ｄ）］大鼠血清中孕酮濃度明顯低于其他劑量組（Ｐ＜０.０１），１２５０、１５００ｍｇ／ｋｇ.ｄ劑量組大鼠的子宮重量下降，明顯低于對照組（Ｐ＜０.０５和Ｐ＜０.０１），Ｓａｉｌｌｅｎｆａｉｔ等［６］將孕６～２０ｄ的ＳＤ大鼠暴露于５００、７５０、１０００ｍｇ／ｋｇ?ｄ）的ＤｉＢＰ，可觀察到大鼠子宮重量明顯低于對照組，隨著劑量濃度的升高而降低，最高劑量組１０００ｍｇ／（ｋｇ?ｄ）］最小，子宮質量為（３８±２３）ｇ，約為對照組的６０％［對照組為（９８±１７）ｇ，Ｐ＜０.０１］，７５０、１０００ｍｇ／（ｋｇ?ｄ）劑量組胎鼠內臟和骨骼畸形發生率明顯提高（Ｐ＜０.０１），雄性胎鼠隱睪發生率明顯提高（Ｐ＜０.０１）。孕酮在維持妊娠和胎兒正常發育過程中起主導作用，母體內適當孕酮水平是子宮蛻膜以及維持子宮功能正常所必須的。暴露于高劑量ＤｎＢＰ和ＤｉＢＰ能夠引起大鼠體內性激素水平的改變，影響大鼠子宮的發育以及卵巢的正常功能，導致胚胎毒性。
１.２鹵代烴類
鹵代烴是一類常見的有機溶劑，屬于脂肪烴類，一般是由烴類有機溶劑的氫原子被鹵素原子所取代生成的化合物，此類溶劑具備不燃、親脂性強等特點，廣泛適用于化工、電子行業。雖然，三氯乙烯（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ，ＴＣＥ）２０１７年被國際癌癥研究機構（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｇｅｎｃｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＣａｎｃｅｒ，ＩＡＲＣ）列為一類致癌物（ＩＡＲＣ，１類），四氯乙烯也被列為可能致癌物（ＩＡＲＣ，２Ａ類），但是致癌的證據來源與女性生殖系統無關。當前，有機溶劑暴露與女性乳腺癌發病的研究較少，但是多數研究表明兩者之間有相關性。Ｊｕｌｉｅ等［７］開展了一項職業暴露特定有機溶劑（ｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔ）與乳腺癌發病風險的研究，該研究搜集１９６４－２０１６年丹麥７０歲以下的３８３７５例原發性乳腺癌患者，進行配對病例對照研究，結果顯示，暴露于ＴＣＥ的婦女，在５０歲后乳腺癌的發病風險提高（ＯＲ＝１.１５，９５％ＣＩ：０.９７～１.３６），雌激素受體陽性（ＥＲ＋）的風險提高（ＯＲ＝１.２１，９５％ＣＩ：１.０１～１.４７），并且其風險與累計暴露量和潛伏期呈正相關。Ａｍｅｌｉａ等［８］開展了一項暴露于四氯乙烯污染飲用水與婦女懷孕時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ＴＴＰ）關系的隊列研究，結果顯示，每月暴露于高劑量四氯乙烯（≥２.５ｇ）的婦女，ＴＴＰ＞１２ｍ的風險提高（ＲＲ＝１.３６，９５％ＣＩ：１.０６～１.７６）。２－溴丙烷作為氯氟化碳的替代品，廣泛用于有機合成、制藥行業等。１９９５年，首次報道接觸２－溴丙烷及混合溶劑的２３名工人（１７名女性和６名男性）出現生殖功能障礙。女性表現為卵巢衰竭、血清中ＦＳＨ水平升高，研究人員推斷２－溴丙烷可能會抑制快速分裂細胞的增值，并在大鼠身上進行了２８ｄ的腹腔重復試驗，出現了類似的毒性表現。
１.３芳香烴類
單環芳香族化合物作為重要的化工原料和溶劑被廣泛使用，具有巨大的經濟價值。苯（Ｂ）、甲苯（Ｔ）、乙苯（Ｅ）、對二甲苯（Ｘ），合稱ＢＴＥＸ，一般存在于石油化工行業中。長期接觸高濃度的苯可導致再生障礙性貧血，甚至引發白血?。ǎ保梗福材瓯奖唬桑粒遥昧袨橐活愔掳┪铮?，接觸高濃度的甲苯可導致小腦損傷和中樞神經系統功能喪失。目前，芳烴類對人類生殖系統影響的研究也越來越被關注。Ｓｈａｒｍａ等［９］的研究表明，ＢＴＥＸ會對雌性生殖和生育調節因子產生影響。暴露于ＢＴＥＸ會對卵巢的功能造成影響，女工接觸苯可能會造成卵巢功能減退、卵巢增生以及卵巢和子宮的發育遲緩、月經黃體期時間縮短，還會對胎兒的發育產生影響［１０－１２］。ＢＴＥＸ同樣會對下丘腦、垂體和外周生殖激素產生影響，有ＢＴＥＸ暴露史的女工經期前血液中促性腺素（卵泡刺激素、黃體生成素）和前列腺素的水平會降低［１３］。吸入二甲苯可降低雌性大鼠血漿內孕酮和雌二醇的水平，但是不影響卵巢釋放這些激素，提示，激素水平下降可能與下丘腦促性腺激素（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＧｎＲＨ）的釋放被抑制有關，有人通過非洲爪蟾卵母細胞來研究ＢＴＥＸ對其膜受體的影響，發現苯、間二甲苯和乙苯對Ｎ－甲基－ｄ－天門冬氨酸受體（ＮＭＤＡ）有抑制作用［１４］，苯對氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受體、甲苯對煙堿乙酰膽堿受體（ｎＡＣｈＲｓ）的傳導機制的影響等［１５］，提示，ＢＴＥＸ可能通過影響卵母細胞信息傳導系統抑制生殖功能。ＢＴＥＸ同樣具有胚胎毒性和致畸作用，苯、間二甲苯以及乙苯會干擾人類和牛胚胎的形成［１６］，二甲苯會影響大鼠胚胎的發育［１７］。此外，甲苯還會抑制胎鼠體內類固醇酶和睪酮的合成，提示，甲苯可能對性成熟造成潛在的影響［１８］。為研究不同行業女工生殖建康的現狀，寇振霞等［１９］對某?。洞笮袠I４１０６名年齡為（３７.６±８.５）歲女工中的２７６６名進行生殖健康調查，石化行業女工生殖系統疾病患病率為７１.１３％，不同行業女職工生殖系統疾病發病率比較，差異有統計學意義（χ２＝４１.８３，Ｐ＜０.０１），石化行業女工生殖系統疾病前三位的是乳腺增生、陰道炎和子宮肌瘤。實驗室研究和流行病調查顯示，長期接觸某些芳烴類化合物可能對女性生殖健康產生影響，但目前的理論和實驗室證據仍然不夠充分和深入。目前很多研究關注于苯和甲苯的毒理學研究，對生殖毒性影響的證據較少且集中于大鼠、小鼠和蟾蜍等物種。因此，ＢＴＥＸ烴類對人類生殖健康的影響及相關機制需要更進一步研究，并為相關暴露產生的健康危害的預防和治療提供線索。
１.４酮類及其他
傳統制鞋有１００多個工序，多為手工作業。制鞋工人在作業過程中會接觸大量黏合劑，含有正己烷、甲苯、甲基乙基酮及丙酮的成分，可能會對女工的生育健康造成危害。季福玲等［２０］對接觸氨酯膠黏劑（丁酮占３５％，丙酮占３２％，乙酸乙酯占１０％，甲基環己烷占５％）的青島某制鞋廠３９７名女工的月經狀況進行研究，月經異常率為２７.６９％，Ｓｏｍａｙｅｈ等［２１］對某制藥廠的４２５名育齡期女性員工的月經失調情況進行了一項橫斷面研究，將接觸有機溶劑（主要為甲醛、苯酚和氯仿等）的實驗室員工和不接觸有機溶劑的包裝車間女工分為暴露組和對照組，結果提示，暴露組血清中卵泡刺激素（ＦＳＨ）、促黃體生成素（ＬＨ）和促甲狀腺激素（ＴＳＨ）均值明顯高于對照組（Ｐ＜０.０１）；暴露組中出現月經紊亂的頻率明顯高于對照組（Ｐ＜０.０５）。提示，該藥企實驗室員工接觸的混合有機溶劑會對女性性激素分泌產生影響，進而引起月經紊亂。
１.５苯酚類
雙酚Ａ（ｂｉｓｐｈｅｎｏｌＡ，ＢＰＡ）是一種苯酚，也是人們目前研究較多的一種ＥＤＣｓ，１９世紀末被用于合成雌激素，發現ＢＰＡ對雌性大鼠生殖系統產生雌激素類影響［２２］，其廣泛存在于日常用品及醫療耗材中，人體通過飲食，吸入等方式暴露于該物質［２３］。在成人、兒童的尿液，母乳，濾泡、羊水以及胎盤組織均能檢測到ＢＰＡ的成分［２４］。人群流行病學研究提示，ＢＰＡ暴露會對女性的生殖健康產生影響。通過對患不孕癥婦女和有生育能力婦女機體ＥＤＣｓ暴露水平的調查發現，患不孕癥婦女血清中ＢＰＡ水平明顯高于正常對照組，受孕困難的女性尿總ＢＰＡ濃度與血清中總雌二醇（Ｅ２）水平存在明顯負相關［２５］。提示，ＢＰＡ可能通過干擾人體排卵和卵母細胞減數分裂等途徑影響卵細胞質量，進而降低卵母細胞成熟度，造成胚胎著床率下降。多囊卵巢綜合癥（ＰｏｌｙｃｙｓｔｉｃＯｖａｒｙＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ），是一種常見的婦科內分泌紊亂疾病，嚴重影響女性生育能力。Ｔａｋｅｕｃｈ等［２６］研究發現，ＰＣＯＳ患者血清中ＢＰＡ含量明顯高于正常女性，ＢＰＡ暴露與血清中總睪酮（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，Ｔ）、ＬＨ的濃度呈正相關。另外一項對絕經前ＰＣＯＳ女性的研究發現，患者血清中ＢＰＡ濃度高于０.４５μｇ／Ｌ者，血清中Ｔ濃度會明顯提高，而雄激素升高是ＰＣＯＳ的主要特征之一［２７］。ＢＰＡ是一種ＥＤＣｓ，由于其分子結構的特征，它可以通過受體介導途徑，對女性生殖系統造成負面的影響。ＢＰＡ可與雌激素受體（Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）結合從而激活環磷酸腺苷等信號通路，調整有關細胞生長及發育的基因表達［２８］，同時又可以與內源性Ｅ２相互競爭，阻斷其對雌激素的反應［２９］，引起女性生殖系統功能失調。ＢＰＡ同樣可以直接或者間接的影響下丘腦－垂體－卵巢軸（ＨＰＯ），干擾性腺的功能，對生育產生影響［３０］。
２小結和展望
通過對現有文獻分析，有機溶劑可能通過不同途徑對女性生殖健康產生影響，包括中樞神經－垂體－卵巢軸，以及其信號分子和受體，黃體，卵母細胞，胚胎等。有機溶劑對月經的影響機制，目前認為有兩種途徑［３１］，一種可能是阻斷下丘腦－垂體－性腺軸，有機溶劑通過改變下丘腦分泌的ＧｎＲＨ擾亂月經周期；另一種是有機溶劑可能通過影響類固醇代謝和肝內再循環引起月經紊亂。也有研究推測，細胞色素Ｐ４５０對環境及其敏感，它對類固醇代謝有重要的調控作用，雄性性激素代謝的改變有可能對月經周期造成不良影響。以人群為研究對象的有機溶劑暴露影響多為橫斷面研究，因此，不同類型有機溶劑對女性生殖健康的影響及機制還需要繼續探討。世界衛生組織、國際婦產科聯合會、內分泌協會等強調，需要更加詳盡的研究化學物質對女性生殖系統的損害。根據Ｈｕｎｔ等［３２］的研究，歐盟每年因接觸化學物質對婦女生殖系統造成的疾病損失為１４億歐元。接觸ＥＤＣｓ會擾亂女性生殖系統的發育并導致卵巢功能障礙的假說需要更進一步的證明，特別是作為親脂化合物為代表的有機溶劑，將會是未來的研究重點。郭鵬等［３３］對某省北方焦化企業揮發性有機物（ＶＯＣｓ）的排放特征進行分析，其主要成分包括萘、苯、甲苯、二甲苯、乙基甲苯、三甲苯等，其中萘的占比最高，為２５.２％，其次為苯、丙酮、甲苯、茚和苯酚。文獻［３４］對石化區周邊ＰＡＨＡｓ監測，濃度為３１.６～８０.０ｎｇ／ｍ３，主要成分為萘，可見石化行業尾氣及生產過程中會產生大量有機物，有機物成分復雜且含量較高。因此，有機溶劑作為ＥＤＣｓ的代表物，在化工、石化等行業大量存在，目前對人群的研究主要集中在一般人群，如果關注以上行業女工的生殖健康將有利于進一步探索有機溶劑對女性生殖健康的影響以及相關機制，并通過合理的生殖損傷標志物評估女工生殖狀況，為女工提出職業衛生防護策略提供技術支持。
作者：徐佳 寇振霞 廖萍泰 單位：甘肅省疾病預防控制中心職業衛生科