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［摘要］鑒別診斷膠質瘤復發與治療后反應一直是臨床關注的熱點和難點。膠質瘤治療后反應主要包括假性進展、放射性壞死及假性反應。常規影像學方法主要用于觀察腫瘤形態學特點，不能評價殘存腫瘤活性，鑒別膠質瘤復發與治療后反應的價值有限。包括彌散成像、灌注成像、磁共振波譜、化學交換轉移飽和成像及PET等在內的影像學新技術有助于理解膠質瘤復發與治療后反應細胞結構、血流動力學、代謝及生物學功能的差異，提高評估膠質瘤治療后反應的準確性。本文就影像學新技術評估膠質瘤治療后反應的研究進展進行綜述。
［關鍵詞］膠質瘤；治療轉歸；診斷，鑒別；診斷顯像
膠質瘤是成人顱內最常見原發腫瘤，約占成人顱內腫瘤的90％以上［1］。施行手術、化學治療（化療）、放射治療（放療）等聯合治療后，多數膠質瘤仍會復發，對此缺乏有效治療手段，且臨床評估膠質瘤治療后反應存在一定困難。影像學檢查新技術有助于評價膠質瘤治療后發生的生物學變化，提高評估膠質瘤治療后反應的準確性。本文就影像學新技術評估膠質瘤治療后反應的研究進展進行綜述。
1膠質瘤治療后反應
膠質瘤治療后反應主要包括假性進展、放射性壞死及假性反應。
1．1假性進展。假性進展是與治療有關的亞急性反應，影像學表現為病灶水腫范圍和強化面積增大，難以與腫瘤真性進展區分，隨訪過程中病灶會在無進一步治療的情形下縮小或保持穩定。假性進展發生率約占同步放化療患者的20％～30％，其發生機制可能在于局部組織炎性反應及血管通透性增高導致對比劑滲出增加［2］。研究［3］發現治療早期出現假性進展患者整體生存期高于無進展及真性進展者，假性進展提示患者預后良好。膠質瘤假性進展發生率在O6－甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉移酶（O6－methylguanine－DNAmethyltransferase，MGMT）啟動子甲基化程度高患者中倍增［4］。以替莫唑胺化療聯合放療治療膠質瘤后，假性進展發生率增加，可能與MGMT啟動子甲基化程度高患者對替莫唑胺藥物的敏感性增加有關［5］。
1．2放射性壞死。放射性壞死是放射性腦損傷的一種形式，影像學表現為腦組織壞死及周圍水腫，增強后出現異常環形強化。放射性壞死發生率與放射劑量及總療程有關。假性進展和放射性壞死可能是放療后損傷病理過程在不同時段的表現，也可能是不同病理過程［6］。假性進展是短暫的亞急性反應，為放化療作用于殘存腫瘤細胞引起的一過性血腦屏障破壞，導致增強后強化面積增大；而放射性壞死是不可逆的晚期反應，組織學表現為脫髓鞘、血管異常及腦組織壞死。
1．3假性反應。假性反應指對膠質瘤患者應用抗血管生成藥物后影像學表現為病灶強化減輕，但實為治療引起的“假性”反應，非“真性”腫瘤緩解。抗血管生成藥物（如貝伐單抗或西地尼布）作用于血管內皮生長因子，應用1～2天后即可明顯減輕病灶強化程度，影像學表現緩解率高達25％～60％［7］，卻并不能延長患者生存期，提示藥物引起的影像學改變實際上是腫瘤血管通透性“正?；?rdquo;所致。
2影像學新技術評估膠質瘤治療后反應
2．1MR彌散成像。彌散加權成像（diffusionweightedimaging，DWI）可檢測組織內的水分子運動。腫瘤細胞密度增加，導致細胞外間隙縮小，水分子彌散受限，表觀彌散系數（apparentdispersioncoefficient，ADC）降低。既往研究［8－9］發現復發膠質瘤ADC低于假性進展，ADC較低區域代表復發的膠質母細胞瘤組織，DWI呈高信號。DWI鑒別膠質瘤真性、假性進展的敏感性較高，但缺乏特異性，原因在于高級別膠質瘤異質性較高，細胞密集區可夾雜壞死、水腫及微出血等，導致ADC測值不準確。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）利用水分子彌散的各向異性進行成像，可計算組織的各向異性分數、平均彌散率和ADC。WANG等［10］采用DTI鑒別膠質瘤復發與假性進展，發現前者各向異性分數（fractionalanisotropy，FA）值明顯高于后者。彌散峰度成像（diffusionkurtosisimaging，DKI）是DTI技術的延伸，反映組織非高斯分布的水分子擴散運動，能較DWI和DTI更敏感地反映膠質瘤細胞內部及組織的不均質性，在預測膠質瘤級別、腫瘤細胞增殖速率及異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）基因突變等方面更具優勢［11］。目前對于DTI和DKI的后處理尚未形成統一規范，且操作相對復雜，使其臨床應用有限。
2．2MR波譜。MR（MRspectrum，MRS）可無創探測細胞代謝產物，如膽堿、N－乙酰天門冬氨酸及肌酸含量的變化。復發膠質瘤膽堿峰增高，而放射性壞死膽堿峰降低［12］。腫瘤N－乙酰天門冬氨酸／膽堿比值增高提示治療有效、腫瘤負荷減輕［13］。MRS雖易受磁場不均勻性及體素放置位置影響，且掃描時間較長，但作為一種補充鑒別診斷方法具有一定臨床應用價值。超極化13CMRS是新興成像技術，能實時檢測體內13C標記物及其代謝物。研究［14］發現，使用替莫唑胺治療原位膠母細胞瘤后，超極化乳酸－丙酮酸轉化量減少。目前人體超極化腦組織MRI仍處于探索中，旨在檢測腫瘤異常代謝產物以鑒別腫瘤復發與治療后反應，但尚未正式用于臨床。
2．3MR灌注成像。腫瘤進展或復發均伴隨新生血管形成，而治療后反應僅引起血管通透性改變而無新生血管，故可采用MR灌注成像鑒別膠質瘤進展與治療后反應。動態磁敏感對比增強成像（dynamicsusceptibilitycontrast－enhancedimaging，DSC）是最常用的MR灌注成像技術，利用對比劑首過效應測量腦血容量（cerebralbloodvolume，CBV）及腦血流量（cerebralbloodflow，CBF）值，分析病變側與對側正常腦白質的相對CBV（rCBV）值可區分膠質瘤真性進展（rCBV值高）與放療后反應（rCBV值低）［15］。膠質瘤復發在DSC后處理圖像上表現為病變區域灌注增高，而治療后反應表現為區域灌注正?；驕p低。DSC技術雖有圖像受磁敏感偽影的影響較大、血腦屏障嚴重破壞致對比劑外滲而影響測量值等缺點，仍不失為一種有效方法，臨床已將其列為評估新發膠質瘤與膠質瘤治療后反應的重要檢查序列。動態對比增強MRI（dynamiccontrastenhanced－MRI，DCE－MRI）指在快速注射對比劑的同時行MR掃描，可獲得對比劑在毛細血管網和組織間隙內分布狀況的動態信息，從而觀察腫瘤內部微循環、灌注和毛細血管通透性變化；其參數容積轉移常數（Ktrans）代表對比劑從血管內滲漏到血管外細胞外液間隙（extravascularextracellularspace，EES）的轉運系數，血管外細胞外間隙容積比（Ve）則代表對比劑EES容積。YUN等［16］發現膠質瘤真性進展患者Ktrans和Ve的平均值明顯高于假性進展者。但DCE存在血流動力學參數不穩定、時間分辨率低、掃描范圍有限及后處理復雜等問題，使其臨床應用受到一定限制。動脈自旋標記（arterialspinlabeling，ASL）成像利用標記的血液作為內源性示蹤劑，可無創測量腦組織內CBF絕對值，用于鑒別高級別膠質瘤復發與放射性壞死較DSC更為準確［17］。CHOI等［18］認為ASL能提高DSC鑒別診斷膠質瘤假性進展與復發的準確性。ASL圖中，膠質瘤復發表現為灌注增高。ASL技術的優勢是受血腦屏障破壞及磁敏感偽影影響較小，無需外源性對比劑即可獲得組織CBF的絕對值；其缺點是空間分辨率低及掃描時間較長。ASL聯合DSC用于灌注檢查可相互補充，提供更全面、豐富的灌注信息。
2．4化學交換飽和轉移。（chemicalexchangesaturationtransfer，CEST）成像CEST成像是可在體檢測活性化合物的MRI技術，能觀察含有羥基、酰胺、胺等基團代謝物的質子交換情況，有助于區分腫瘤類型和代謝特征。氨基質子轉移（amideprotontransfer，APT）成像可用于鑒別放射性壞死與腫瘤進展［19］。一項pH加權分子成像研究［20］結果顯示，膠質瘤術后、放化療后，酸性度高的病變比酸性度低者更易發生腫瘤進展。
2．5PET。膠質瘤復發時，對于18F－FDG的攝取量高于假性進展者，據此鑒別腫瘤復發與假性進展的敏感度和特異度均較高［21］。腫瘤細胞生長除需要葡萄糖外，還消耗大量氨基酸。氨基酸代謝PET顯像，包括11C－蛋氨酸［22］、18F－氟酪氨酸乙酯［23］等，對鑒別膠質瘤復發與假性進展亦具有應用價值。既往研究［24］發現，氨基酸示蹤劑鑒別膠質瘤復發與治療后的反應準確性高于MRI，腫瘤復發表現為放射性核素攝取增高。PET雖敏感度高，但費用較昂貴，且全設備普及度有限，目前尚未能廣泛用于臨床。
2．6影像組學。隨著人工智能和精準醫療的發展，應用影像組學及深度學習方法可從醫學圖像中提取大量影像學數據并進行分析，評估疾病及預測其預后［25］。一項多中心研究［26］基于MR灌注成像提取影像組學特征，鑒別膠質母細胞瘤真性與假性進展。影像基因組學除自常規MRI提取數據外，還能對腫瘤mRNA表達情況、腫瘤分子亞型及患者生存期進行分析［26－28］?；诔Ｒ嶮RI的影像組學特征能鑒別原發及轉移腦腫瘤復發與放射性壞死，其效能優于傳統臨床醫師閱片［29］。影像組學有望為今后實現精準醫療、個體化醫療提供方法和途徑。綜上所述，鑒別診斷膠質瘤復發與治療后反應為亟待解決的臨床問題，期待未來能融合上述方法，建立更全面、客觀的腦膠質瘤治療后反應影像學評價體系。
作者:許倩 李夢雙 董麗娜 蔡璐璐 徐凱 單位:徐州醫科大學附屬醫院影像科 徐州醫科大學研究生學院
