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［摘要］目的探討低分子肝素誘導的Ⅱ型血小板減少癥（HIT）患者的藥學服務要點，從而為臨床藥師參與此類患者的臨床治療提供參考。方法臨床藥師對1例急性肺栓塞使用低分子肝素鈉抗凝治療導致Ⅱ型血小板減少癥的患者進行用藥分析及藥學監護。檢索近年來國內外的相關文獻，并結合本病例進行相關性評價，幫助臨床醫生制訂治療方案。結果急性肺栓塞患者治療安全有效，血小板計數等指標恢復正常。結論臨床藥師應用循證醫學證據，充分發揮藥學專業特長，積極參與臨床Ⅱ型HIT患者的治療監護，提高藥物治療的安全有效性。
［關鍵詞］急性肺栓塞；肝素誘導的血小板減少癥；臨床藥師；藥學監護
肝素和肝素制劑廣泛應用于臨床血栓性疾病的預防和治療，但在應用過程中往往會引起嚴重的并發癥，如自發性出血、過敏反應、血小板減少、骨質疏松等。其中肝素誘導的血小板減少癥（heparin－inducedthrombocytopenia，HIT）是一種具有潛在致命風險的、由免疫介導的高危藥物不良反應，發病率為0．1％～5．0％［1］，可繼發形成致命性血栓，病死率為5％～10％［2］，已逐漸引起臨床醫生和藥師的重視。低分子肝素是由普通肝素裂解得到的低分子寡聚混合物，具有半衰期較長、生物利用度高、無需頻繁監測凝血指標、較少引起HIT等優點，廣泛用于各種動、靜脈血栓栓塞性疾病的防治［3］，同時其引起的嚴重不良反應在臨床上也越來越受到重視，成為不可忽視的問題。筆者通過1例急性肺栓塞患者應用低分子肝素抗凝治療致HIT病例的用藥分析，結合相關文獻進行復習，探討HIT的發病機制、診斷及抗凝替代治療方法，并針對性提出藥學監護要點。
1病例概況
患者，女，29歲，45kg，2018年7月13日出現氣急、胸悶癥狀，未予重視，當天晚間出現左下肢腫脹及胸悶氣急加重，就診于當地醫院，醫院超聲檢查提示：左側下肢髂總、股總、股深、股淺靜脈及大隱靜脈起始端內充滿低回聲，考慮急性血栓形成；急診行下腔靜脈濾器植入治療，術中見下腔靜脈有一巨大血栓，先后植入2個濾網，后復查血管影像學提示：下腔靜脈濾網植入術后并發雙肺動脈栓塞。繼續給予抗凝治療（具體不詳）后癥狀未見明顯好轉，今為進一步治療于長海醫院就診，急診以“肺栓塞”收入院?；颊?月前右踝扭傷，根據醫囑制動，長期口服避孕藥炔雌醇環丙孕酮片。入院查體：體溫36．5℃，脈搏118次／min，呼吸18次／min，血壓96／61mmHg。Borg呼吸困難評分為8分。左下肢腫脹明顯，大腿為著，無凹陷性水腫，股動脈及足背動脈搏動正常，測量雙下肢周徑：右大腿40cm、右小腿28cm、左大腿45cm、左小腿32cm。輔助檢查：WBC：11．75×109／L、N％：88．1％、CRP：97．30mg／L、血漿D－二聚體＞16．0μg／ml、凝血酶時間26．5s、纖維蛋白降解產物＞129．0μg／ml、凝血酶原時間17．9s、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）1．5、活化部分凝血酶時間39．5s。入院診斷：①肺栓塞；②下肢靜脈血栓形成；③下腔靜脈濾器植入術后。
2主要治療經過及藥學監護
患者入院后，胸悶和氣急，一般情況差，醫師給予阿替普酶50mg靜脈微泵溶栓治療2h。治療后患者自述呼吸困難癥狀較前明顯好轉，Borg呼吸困難評分由8分降至1分，無明顯出血及意識狀態變化。第2天調整為低分子肝素鈉注射液（4000U，ih，q12h）繼續抗凝治療。入院第1天查血小板計數為159×109／L，第4天為181×109／L。治療7d后，患者下肢腫脹稍有好轉。第11天（使用低分子肝素鈉第10天）復查血小板計數為92×109／L。藥師查閱文獻，考慮與低分子肝素鈉抗凝治療有關，建議暫停使用低分子肝素鈉，醫生根據患者肺動脈增強造影提示肺動脈栓子較前明顯減少，但左側髂靜脈－股靜脈仍有血栓形成，決定繼續抗凝治療。第12天血小板計數繼續下降至68×109／L，遂停用低分子肝素鈉，改為口服新型抗凝藥利伐沙班（15mg，q12h，po）治療，血小板計數迅速回升，第14天血常規檢查血小板計數為131×109／L，第15天為185×109／L，基本恢復至用藥前水平。第18天患者病情平穩，凝血功能及血常規正常，遂轉血管外科行下腔靜脈濾器取出術，術后恢復良好，予以出院并繼續口服利伐沙班（15mg，q12h，po）抗凝治療。
3討論
3．1患者血小板下降與低分子肝素關聯性的評價
在臨床治療中，引起血小板減少的原因較多，如：細菌或病毒感染、脾臟功能亢進、血液性疾病、風濕免疫病、放／化療損傷及藥物相關性血小板減少等。本病例經過臨床醫生鑒別診斷及輔助檢查結果可排除疾病因素誘發的血小板減少，因此，臨床藥師考慮與所用藥物有關。對照我國藥品不良反應關聯性評價分析方法的5條原則分析：①患者在整個治療過程中除低分子肝素鈉注射液，未使用其他可導致血小板急速下降的藥物；②血小板下降的發生與低分子肝素的使用時間合理；③停用低分子肝素后血小板計數迅速回升；④血小板減少是一種已知的低分子肝素不良反應。故將此例低分子肝素鈉致血小板下降評價為“很可能”。
3．2HIT的發病機制及臨床表現
HIT分為兩種類型：Ⅰ型HIT較為常見，是非免疫介導的血小板下降，通常出現在肝素應用后1～4d，與肝素直接激活血小板使之聚集有關。血小板數量僅略有下降，罕見低于100×109／L，且常無癥狀，可自行恢復；Ⅱ型HIT是一種抗體介導的免疫反應，發病率僅為0．1％～5．0％，通常在首次應用肝素后的5～14d，臨床表現為血小板減少并伴有動靜脈血栓形成的危險，預后差，有30％～75％的患者可能并發血小板減少性血栓（HITwiththrombo－sis，HITT）［4］，通常所說的HIT即指Ⅱ型HIT。HIT的發病主要由肝素－血小板因子4復合物的形成所導致。血小板因子4（plateletfactor4，PF4）存在于巨核細胞和血小板α顆粒中，可以與肝素分子高度結合，形成H－PF4大分子復合物。復合物形成后構象改變，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個抗原表位，引發機體免疫反應，刺激免疫球蛋白（以IgG最為重要）產生。該復合物通過與血小板表面抗體及鄰近的血小板FcγⅡα受體交聯結合，進一步觸發血小板活化，引起血小板凝集，形成血栓素，增強凝血反應。激活的血小板釋放更多的PF4，形成更多的H－PF4復合物，導致瀑布樣級聯反應，最終導致血小板數量下降及體內高凝狀態。同時，血管內皮細胞上的H－PF4復合物受抗體作用，造成內皮損傷。被由復合物激活的單核細胞導致組織因子的分解及釋放增加，進一步加重內皮細胞損傷，并增加血栓形成的風險［5］。HIT患者最重要的臨床表現是血小板計數降低，可降低其基線值的50％以上，最低血小板計數一般不低于20×109／L（最低值平均為55×109／L）。HIT根據血小板計數下降的時間可以分為3種類型：經典型（60％），通常發生于肝素給藥后的第5～10天，本病例患者在使用低分子肝素10d后出現血小板進行性下降，即屬于此型。速發型（30％），血小板計數在接觸肝素24h內迅速降低（多與近期曾經使用肝素藥物，且血液中仍存有HIT抗體有關）。遲發型（10％），血小板數量明顯減少發生在停用肝素后3周內，通常出院后數日至數周出現血栓栓塞癥狀，若未及時診斷，病死率較高。HIT可伴有血栓形成（HITwiththrombosis，HITT）或不伴有血栓形成（isolatedHIT，孤立HIT），少數患者可能有急性全身反應。HIT相關出血較罕見［6］，多為引起血栓形成，可發生在靜脈、動脈和微血管中，靜脈和動脈血栓發生率之比約為4∶1［7］。臨床上多見下肢深靜脈血栓（DVT），亦可導致嚴重的血栓栓塞并發癥，如肺栓塞、肢體壞疽、卒中和急性心肌梗死等。
3．3HIT的診斷
在臨床患者中，因各種原因引起的血小板減少和肝素暴露較為常見，使得HIT疑似患者顯著多于確診患者，因此，準確識別HIT、有效和及時的治療及避免過度治療已經成為臨床醫師面臨的一個重要挑戰［8］。目前，基于4T評分系統及血小板計數動態監測，結合HIT抗體檢測和／或血小板功能試驗進行排除或確診是國際上對于HIT診斷的主流思路。我國臨床上主要推薦采用4T評分系統，同時結合HIT抗體檢測結果評估患者HIT的可能性。根據以下4條標準評估HIT臨床可能性（表1）：①血小板計數減少程度；②血小板減少的時間特征；③血栓形成的類型；④是否存在其他引起血小板減少的誘因。根據累積分值將HIT可能性劃分為高、中、低度，6～8分為高度臨床可能性，4～5分為中度臨床可能性，0～3分為低度臨床可能性，并根據評估結果制訂相應的治療方案。循證證據顯示，4T評分系統對于HIT的診斷敏感性較高，尤其具有較高的陰性預測值，低度臨床可能性患者可以排除HIT，無需進一步的HIT抗體檢測和連續血小板計數監測；對于4T評分為中、高度臨床可能性的患者，推薦進一步檢測HIT抗體，并持續監測血小板計數［6］。本例患者在應用低分子肝素鈉10d后，出現血小板計數迅速下降，從181×109／L下降至92×109／L（血小板計數下降89×109／L），第2天繼續進行性下降至68×109／L，下降幅度超過50％，雖未進行HIT抗體檢測，但綜合4T評分系統，其累積分值為6分，屬于HIT高度臨床可能性，排除其他可能致血小板減少的病因，醫師和藥師基本可以確診其為Ⅱ型HIT。
3．4HIT的替代抗凝治療及藥學監護
一旦臨床診斷或高度懷疑HIT，應立即停止使用肝素類藥物，包括肝素沖管，同時接受必要的抗凝治療。有更多文獻證實，有HITT或繼發血栓風險的患者，若停用肝素后沒有進行恰當的抗凝治療，超過50％的患者在1個月內出現新的血栓［10］。Gre－inacher等［11］還指出，HIT是一種高凝狀態，伴有頻繁血栓形成，可伴隨癥狀或無癥狀，若未及時接受抗凝治療，新發血栓形成的風險為5％～10％。HIT中國專家共識（2017）建議，HIT初始抗凝治療主要包括比伐盧定、阿加曲班和磺達肝葵鈉，待血小板計數恢復至150×109／L或基線水平，可給予華法林后續維持抗凝治療，同時常規監測國際標準化比值（INR），目標范圍為3．0～2．0。本例患者出現血小板減少后，立即停用低分子肝素鈉，但此時患者仍處于肺栓塞的急性期，需繼續抗凝治療，因此，以新型口服抗凝藥利伐沙班替代低分子肝素鈉，治療過程中患者自覺癥狀緩解明顯。利伐沙班是一種高選擇性的新型口服抗凝藥物，同時通過外源性和內源性兩種途徑抑制X因子活化為Xa因子，中斷凝血瀑布級聯反應，抑制凝血酶產生及血栓形成。與傳統抗凝藥華法林相比，利伐沙班服用簡單、方便，幾乎不受食物、藥物等因素的干擾，無需密切監測凝血功能和調整用藥劑量，容易為患者接受。近年來，國內外的大規模臨床試驗提供了大量循證醫學證據，證實新型口服抗凝藥物在肺栓塞患者中的應用有效、安全。2014年，歐洲心臟病學會首次全面推薦新型口服抗凝藥，如利伐沙班，用于急性肺栓塞［12］。但是，利伐沙班也有其局限性，對于特殊人群（如有出血風險的腫瘤患者、嚴重肝腎功能不全患者等）用藥時無法做到劑量個體化，故是否會對臨床療效產生影響，還需進一步研究論證。利伐沙班的血漿蛋白結合率高達92％～95％，一旦發生危及生命的出血，無特異性拮抗劑，硫酸魚精蛋白和維生素K均不能拮抗其抗凝活性，且血液透析亦無法完全清除?；颊哐“逵嫈到抵?8×109／L時有自發出血的風險，此時使用利伐沙班抗凝治療應特別注意監測患者的出血傾向。若有嚴重出血時，應停止使用利伐沙班，給予活性炭洗胃以減少藥物的吸收，并在出血部位進行局部壓迫，給予補液、輸血、血液動力學支持治療等，同時根據患者全身情況評估是否需要手術治療，如有必要，可給予凝血酶原復合物、新鮮冷凍血漿等止血治療［13］。
4小結
本病例提示在臨床治療中，臨床藥師應高度重視HIT的發生。HIT是一種由抗體介導的、嚴重的藥物不良反應，可能導致危及生命的血栓形成，病死率為5％～10％。在肝素及肝素類藥物使用過程中，臨床醫生及藥師往往更多關注其出血風險，而忽略HIT或HITT的發生，當懷疑或確認患者出現HIT或HITT，需及時替換抗凝藥物，制訂新的抗凝方案，避免出現危及生命的血栓栓塞事件。當患者發生Ⅱ型HIT時，產生的PF4抗體仍會在體內存在3個月左右時間，因此患者仍需謹慎使用肝素類制劑。建議為患者建立信息卡，以方便今后更加安全地使用肝素類制劑［14］。在本病例中，患者用藥后血小板計數急速下降，排除疾病因素，臨床藥師協助醫生排查了血小板減少的可能原因，并對可疑藥物進行了關聯性評價，為臨床確診提供了依據。同時圍繞抗凝治療和預防出血對患者開展了藥學監護，協助醫生優化治療方案。臨床藥師通過查閱國內外指南和文獻，學習了HIT的相關知識，提高了對HIT的認識和警惕，為今后參與臨床藥物治療監護積累了一定的經驗。
作者:葛海沂 丁楠 單位:上海市監獄總醫院藥劑科 海軍軍醫大學附屬長海醫院藥材科