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【摘要】靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）是婦產科疾病診療過程中常見的并發癥，易發生于孕產婦、婦科手術的圍手術期和惡性腫瘤患者，對患者的預后造成嚴重不良影響。本文結合國內外最新研究和指南，從VTE的病因、發病機制和高危因素出發，詳細介紹了婦科圍手術期和惡性腫瘤患者的VTE防治策略，同時也對妊娠期和產褥期的抗凝問題作出詳細闡述，并介紹了婦產科常用的抗凝治療藥物。借此提示臨床醫師在診療實踐中應重視婦產科疾病的抗凝問題。
【關鍵詞】抗凝治療；靜脈血栓栓塞；深靜脈血栓形成；肺栓塞；腫瘤抗凝；孕期抗凝
靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）是婦產科疾病診療過程中常見的嚴重并發癥，進展迅速、病死率高。VTE易發生于婦科手術的圍手術期和惡性腫瘤患者，可對患者預后造成不良影響。妊娠也是VTE發生的高危因素，全球孕產婦死亡原因中VTE的占比呈增高趨勢。因此，婦產科醫師在診療過程中，應該更加重視抗凝問題，做到VTE的早預防、早診斷、早治療。
1VTE的病因與發生機制
VTE包括深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）。Virchow三要素（血液瘀滯、血管內皮損傷、血液高凝狀態）是經典的血栓形成理論，常同時發生于婦產科患者，故此類患者VTE發病率較一般人群更高。與婦產科相關的其他VTE高危因素，包括肥胖、惡性腫瘤、盆腹腔手術、妊娠、子癇前期、感染、出血、高齡、遺傳因素、既往VTE病史，以及口服避孕藥等［1］。正常情況下，靜脈管壁上有很多靜脈瓣，可防止血液逆流。下肢淺、深靜脈系統都有靜脈瓣，瓣膜基底附著于靜脈壁，有瓣膜袋存在，此處血液流速減慢，是常見的血栓形成部位。血栓形成初期為少量血小板沉積，隨后由成層的血小板、纖維蛋白和白細胞形成機化的白血栓。白血栓牢固黏附于靜脈壁，順靜脈血流方向聚集、增大，當其與對側靜脈壁貼合并堵塞靜脈管腔后，就會導致血栓向反方向逆行增大。
2婦科VTE的防治
2．1婦科圍手術期的VTE
婦科手術患者在麻醉后下肢肌肉松弛，血流速度減慢。圍手術期由于患者血流速度減慢、血液成分改變，以及術后制動等原因易導致血栓形成。陰式手術時，患者取膀胱截石位，若兩腿擺放位置不當、手術時間較長、腘窩處未放置軟墊，導致下肢靜脈受壓等情況時易造成血流不暢，靜脈壁受損傷。大型手術時間長，術中失血量多引起血容量不足，以及圍手術期患者應激性血小板數量增高等，均可造成血液濃縮狀態。手術引起的大量組織破壞，激活凝血因子并釋放凝血酶，可使外源性凝血途徑活化。當行盆腔淋巴結清掃等大型手術時，易使髂血管壁和周圍組織發生損傷而導致髂靜脈血栓形成。加之術后長時間臥床、腹脹、腸麻痹使髂靜脈和下腔靜脈回流受阻，患者發生血液瘀滯而造成高凝狀態。據來自美國的報道，接受大規模婦科手術的患者若未接受靜脈血栓預防性治療，其發生DVT的絕對風險為17％～40％［2］。
2．2婦科惡性腫瘤的VTE
惡性腫瘤與VTE之間存在密切關系。婦科惡性腫瘤患者，因其本身處于高凝狀態，可發生慢性播散性血管內凝血，加之患者多為高齡且大部分需接受長時間的盆腹腔手術，所以發生VTE的風險較大。此外，腫瘤往往壓迫盆腔脈管系統，手術中淋巴結清掃也可能造成靜脈壁損傷，且化學治療藥物亦會增加血栓的發生風險。體外實驗顯示，腫瘤組織和培養的癌細胞均可釋放凝血活酶樣物質，導致血栓形成；腫瘤組織壞死也可導致細胞內凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物質釋放［3］。當婦科惡性腫瘤患者發生VTE時，其死亡率相應增高。晚期卵巢癌和外陰癌術后患者的DVT發生率可達45％［4］。PE也是術后死亡的主要原因之一。即使接受了預防血栓的抗凝治療，卵巢癌患者術后VTE發生率也高達13．2％，并且VTE使卵巢癌患者的死亡率增高了2．3倍［5］。研究［6］結果表明，卵巢癌患者的腫瘤細胞向腹水中釋放攜帶有組織因子的細胞微囊泡，可能導致卵巢癌患者處于高凝狀態。一項針對子宮內膜癌患者的研究［7］發現，年齡＞65歲的患者在明確診斷后6個月內VTE的發生率為8．1％，死亡率較非VTE患者增高1．5倍。近期另一項針對加拿大422例子宮內膜癌患者的回顧性研究［8］結果顯示，術后VTE的總體發生率為6．16％，術后60d內VTE發生率為0．70％；非子宮內膜樣組織病理類型，Ⅲ、Ⅳ期疾病分期，腹式手術和高齡是VTE相關的危險因素；子宮內膜癌伴有VTE患者的死亡風險為非VTE患者的2．2倍。因此，婦科惡性腫瘤患者圍手術期接受VTE預防性治療極為必要。一項2021年的納入4970例患者的系統綜述研究［9］結果顯示，應用梯度壓力彈力襪加低分子肝素在預防婦科腫瘤術后VTE方面效果極佳，且術后出血量無顯著增多。
2．3婦科相關VTE的預防
應積極預防婦科圍手術期和惡性腫瘤患者的血栓形成，防大于治。預防措施如下。①術前詳細詢問病史，了解有無個人或家族VTE病史和其他誘發血栓形成的高危因素。②術前積極糾正貧血、脫水，控制心臟病、高血壓、糖尿病等基礎疾病。③手術時注意體位保護，避免患者下肢受壓，尤其對于采取截石位和頭高腳低位的患者。手術操作應謹慎仔細，避免不必要的組織損傷。④圍手術期保持水、電解質平衡，及時糾正脫水。術后鼓勵患者勤翻身，做足底伸屈運動，盡早下床活動。⑤如患者有高危因素則可予梯度壓力彈力襪或使用可充氣泵，使下肢間歇受壓，加強腓腸肌舒縮運動，從而加速靜脈血回流以預防血栓形成。并根據術后情況使用預防劑量的抗凝藥物，但要注意術后傷口愈合和出血量情況。
3產科VTE的防治
3．1妊娠期和產褥期的VTE
妊娠期VTE發病率是非妊娠期的4倍［10］。妊娠期，母體為了適應分娩，防止產后出血，血液中凝血系統與抗凝系統均發生相應的生理性改變，致使凝血功能亢進，凝血因子釋放增加，特別是在孕晚期更為明顯。孕婦的血漿纖維蛋白原水平較非妊娠期婦女升高50％，約為4～5g／L［11］。同時，孕婦的纖溶系統受到抑制，纖溶酶原抑制物釋放增加，纖溶活性降低。這些生理性改變使孕婦血液處于高凝狀態。此外，妊娠期血容量增加，靜脈擴張，增大的妊娠子宮壓迫下腔靜脈使血液回流受阻。若合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等孕期并發癥，則更易引起血管痙攣、管腔狹窄、管壁損傷，造成組織缺血、缺氧，釋放組織因子而促進凝血。在我國，產婦有“坐月子”的產后風俗，一定程度上限制了產褥期的運動，可能會進一步增加產褥期血栓發生風險。若并發產褥期感染可進一步增加血栓形成的潛在風險?？鼓福ˋT－Ⅲ）缺陷、蛋白C（PC）缺陷、蛋白S（PS）缺陷和凝血因子Ⅴ萊頓突變等是遺傳性易栓癥的主要病因，孕婦抗磷脂抗體（APL）或狼瘡抗凝物（LA）陽性屬獲得性血栓形成因素，均可增加妊娠期或產褥期發生靜脈血栓的風險。與妊娠有關的PE發病率為0．09‰～0．70‰，大約30％繼發于DVT［12］。據報道，發展中國家孕產婦死亡原因中VTE占比約為2．0％；而發達國家為14．9％［13］。隨著我國經濟發展和“二孩政策”的全面開放，高齡、肥胖孕產婦不斷增多，相關代謝疾病的發生率也隨之增高；同時，輔助生殖技術逐漸普及，以上均為導致我國孕產婦VTE發生率增高的原因［10，14］。
3．2產科相關VTE的預防
目前的指南建議對有妊娠相關VTE風險的孕產婦采取產前、產后預防血栓形成的綜合治療。治療策略為健康促進、物理方法和藥物預防。健康促進包括健康宣教、適度運動、減少危險因素；物理方法包括使用梯度壓力彈力襪、機械氣壓泵等促進外周血液循環；藥物方法包括皮下注射小劑量低分子肝素以預防血栓形成。推薦采用產前、產后定期評分的方法來篩選VTE高危孕產婦。高危孕產婦在無明顯禁忌證的情況下，按照孕婦劑量使用小劑量低分子肝素藥物預防血栓形成，并合理安排分娩時機［10，15］。
4婦產科VTE的藥物預防與治療
目前常用的預防藥物為低分子肝素，包括那曲肝素（0．4mL／d）、依諾肝素（40mg／d）、達肝素（5000U／d）。在患者體重處于極端值時，可根據其體重進行適當調整［10，16］。2019年一項包括2527例子宮內膜癌患者的多中心回顧性研究［17］發現，他汀類藥物的使用可能會降低子宮內膜癌患者發生VTE的風險。急性下肢DVT的治療方法為一般護理、抗凝、溶栓、安裝濾網等。一般護理包括嚴格臥床（大小便時亦避免坐起），抬高患肢避免足部伸屈活動，強調禁止擠壓小腿腓腸肌，防止血栓脫落。低分子肝素作為治療急性VTE的主要藥物，其治療劑量分別為：依諾肝素40mg（每12h1次）、達肝素5000U（每12h1次）、那曲肝素0．4mL（每12h1次），并根據患者體重進行適當調整［18］。PE起病急、進展迅速，一旦確診須立即開展搶救。搶救措施包括：保溫、吸氧、鎮靜和止痛；解除肺血管痙攣和改善呼吸困難，抗休克、強心、升壓；抗凝治療；急性期排除禁忌證時可考慮溶栓治療［19］。PE的診療重點在于預防，若明確診斷為下肢DVT，則防止血栓脫落極為重要，除一般預防措施外可放置下腔靜脈濾器，降低PE病死率［20］。婦產科VTE重在預防，故婦產科醫師應熟悉VTE相關危險因素，掌握規范化防治策略，發現高危人群，做到早發現、早診斷、早治療，必要時開展多學科聯合診療方能最大限度降低VTE的發病率和病死率。同時，臨床上也應該重視對VTE發生機制的探索，以期尋求更好的預防和治療方法。
作者:狄文 吳珈悅 單位:上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
