前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的有機化學創新設計性甲基化反應的改進，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。
摘要：結合科研成果及實驗教學經驗，對有機化學實驗中傳統的甲基化反應實驗進行改進。教材中涉及的傳統甲基化試劑具有毒性大等缺點，不利于實驗教學的實施。因此，提出使用三氟乙酸甲酯取代傳統甲基化試劑，應用于本科有機化學實驗教學中，加強學生對甲基化反應理論知識的理解。本實驗結合新穎的科研內容，引入科研實驗的設計思路，不僅有利于學生更好地掌握理論知識，而且有利于激發學生對科學研究的興趣，提高學生的綜合素養。
有機化學是一門實踐性很強的課程，有機化學實驗起到輔助有機化學理論教學的作用，有機化學實驗的實踐操作不僅可以培養學生的觀察力、動手能力、分析與解決問題的能力，還可以幫助學生加深對理論知識的理解和掌握［1－2］。此外，在有機化學實驗教學中引入科研思路［3－4］，能夠系統性、全面性、集成性地對學生的創新意識和創新思維進行有效培養，體現了對于學生科學素養的培養。甲基化反應是有機合成中最基本的反應之一［5－6］，在有機化學理論中是一個必須掌握的知識點。教材中通常以硫酸二甲酯或碘甲烷作為甲基化試劑講解甲基化反應，因為它們具有普適性和高效性，但又由于硫酸二甲酯和碘甲烷毒性大［7－8］，使其不利于通過實驗教學來鞏固理論知識。相似的親電性甲基化試劑還有碳酸二甲酯，碳酸二甲酯雖是綠色環保型試劑，但反應活性低，往往需要高溫、高壓、特殊的設備或昂貴的金屬催化劑［9］?；趹脛撔滦腿瞬诺呐囵B，應該讓學生明白選擇合適的甲基化試劑時要從試劑毒性及反應活性等角度來分析。從理論中來，到實踐中去，以實際可行的實驗結果來指導有機化學理論知識。團隊最近的科研成果［10］顯示三氟乙酸甲酯作為一種新型的甲基化試劑，具有價格低廉、低毒、易于獲得、可以對具有N—H、O—H、S—H官能團的化合物進行有效的甲基化反應等特點。本實驗設計結合最新的科研成果，將三氟乙酸甲酯作為甲基化試劑應用于有機化學創新性實驗中，培養學生的創新能力，激發學生科學研究的興趣，通過實踐真正掌握課本上的理論知識。
1實驗目的
掌握甲基化反應的原理和三氟乙酸甲酯的特點；掌握萃取、柱層析等實驗操作方法；掌握旋轉蒸發儀和核磁共振儀等儀器的基本操作；熟悉有機化合物的結構表征方法和譜圖的分析；學習科學研究的思路與方法。
2實驗原理
以4－硝基吲哚與三氟乙酸甲酯的甲基化反應為例，反應機理如圖1所示：首先4－硝基吲哚在堿的作用下形成負離子中間體，進而作為親核試劑進攻三氟乙酸甲酯的甲基發生SN2型BAl2（bimolec－ular，basecatalyzed，alkylcleavage，nucleophilicsubstitution）機理的甲基化反應。
3試劑和儀器
3．1試劑
4－硝基吲哚，4－氰基吲哚，4－吲哚甲醛，吲哚，4－甲基吲哚，4－甲氧基吲哚，三氟乙酸甲酯，N，N－二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，叔丁醇鉀，甲醇鈉，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，乙酸乙酯，石油醚，飽和氯化鈉溶液，無水硫酸鎂，氘代氯仿。
3．2儀器
集熱式磁力攪拌器，GF254高效薄層層析硅膠板，旋轉蒸發儀，電子天平，WFH－204B手提式紫外燈，Bruker400MHz核磁共振儀。
4實驗步驟
以4－硝基吲哚與三氟乙酸甲酯的甲基化反應為例：稱量100mg（0．62mmol）4－硝基吲哚于單口燒瓶中，用滴管取4mL的N，N－二甲基甲酰胺（DMF）于燒瓶中，并快速稱量208mg（1．86mmol）叔丁醇鉀加入燒瓶中，蓋上硅膠塞固定在磁力攪拌器上，用1mL無菌注射器吸取0．25mL（2．48mmol）三氟乙酸甲酯緩慢加入燒瓶中，常溫下攪拌，TLC跟蹤反應至原料基本消失。把反應液倒入干凈的分液漏斗中，并用少量乙酸乙酯洗滌燒瓶，洗滌液一并倒入分液漏斗，然后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，每次用乙酸乙酯20mL，共3次，合并有機相。用飽和食鹽水反復洗3次，后用無水硫酸鎂干燥，用旋轉蒸發儀蒸出溶劑，柱層析分離（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）＝1∶5），純化得106mg黃色固體N－甲基－4－硝基吲哚，產率為97％，產物通過核磁表征，并與文獻對比［11］。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ8．17（dd，J＝8．0，0．6Hz，1H），7．67（d，J＝8．1Hz，1H），7．32（dd，J＝13．9，5．7Hz，2H），7．25（dd，J＝3．1，0．7Hz，1H），3．91（s，3H）。13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ140．45，138．86，133．21，122．59，120．36，117．40，115．99，101．79，33．34。
5實驗教學設計及安排
實驗教學主要由布置文獻調研任務、設計實驗方案、實施實驗方案、實驗結果討論及分析、課外拓展分析及實驗等5個環節組成，實驗教學設計流程如圖2所示。
5．1布置文獻調研任務
甲基化反應如酚、胺或吲哚等的甲基化反應屬于“有機化學二”的教學內容，在教學學期第1周，教師布置設計性實驗主題“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反應的設計性實驗”，設計目的是探究該甲基化反應的最優條件。首先向學生介紹甲基化反應背景知識，同時教授學生查閱文獻的方法。通過查閱相關文獻，學生需要了解甲基化反應的原理及當前研究進展，了解教材中涉及的幾種甲基化試劑如硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯等的優缺點，以及本實驗用到的三氟乙酸甲酯的特點，并以此完成一篇2000字左右的文獻綜述。
5．2設計實驗方案
通過前期文獻調研可知，三氟乙酸甲酯常被認為是三氟乙?；噭┗蛉谆噭?2－13］。三氟乙酸甲酯可用于有機合成中引入三氟乙?；鶊F保護或激活官能團，或用于有機底物中引入三氟甲基基團提高生物活性。同時，三氟乙酸甲酯也可作為甲基化試劑用于有機合成中，它相對傳統的甲基化試劑更有優勢，它價格低廉、易于獲得、在溫和條件下的甲基化行為具有良好的官能團耐受性，允許多種底物的高產量轉化，包括吲哚類衍生物、酚類化合物、羧酸及二級酰胺類等化合物。教學學期中期，學生結合所學理論知識及文獻內容進行實驗方案的初步設計后，再與老師進行討論確定最終實驗方案。選擇一系列帶有不同取代基的吲哚類衍生物作為底物分子（圖3）研究，同時將班級學生分成6組，每組5～6人，每組選擇不同的底物分子探討其與三氟乙酸甲酯反應的最優條件，如反應溶劑、堿、反應時間、堿的用量及三氟乙酸甲酯的用量等條件，最后各組之間比較不同底物分子與三氟乙酸甲酯反應的差異。
5．3實施實驗方案
教學學期最后2周為開放實驗室時間，學生根據設計方案分組實施。每一組在除底物分子不同，其他條件相同的情況下進行實驗，主要考察反應在不同的堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫，不同的溶劑如N，N－二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃，不同反應時間下，不同用量的堿和不同用量的三氟乙酸甲酯條件下的反應情況，從而總結出各底物分子的最優反應條件。同一組的學生再分成2個小組進行重現性的比較，各大組之間可以比較不同底物分子與三氟乙酸甲酯反應的情況。實驗的成功與否可根據核磁譜圖確定，反應條件的優化情況可根據產率進行比較得出。
5．4實驗結果討論及分析
實驗完成后，各組學生對所得實驗數據進行整理總結，通過組內及組間比較、分析、交流得出實驗結論，并完成實驗報告。最后教師根據各組實驗情況進行總結，并引導學生認識到，各組所選的底物分子不同之處是在吲哚環上引入了不同推拉電子基團，這些不同推拉電子效應對于該反應的反應條件及產率具有一定影響。讓學生對科學研究的方法有了初步了解，同時體會到科研實驗設計的基本思路，為以后科研工作打好基礎。
5．5課外拓展分析及實驗
進一步讓學生分析當三氟乙酸甲酯換成三氟乙酸乙酯或三氟乙酸丙酯是否會發生類似的乙基化反應或丙基化反應。讓學生課后從理論上分析可行性，感興趣的學生也可以自行設計實驗方案進一步在實驗室來驗證，從而激發學生的科學探索精神。
6結語
筆者將最新的科研成果引入到實驗教學中，設計了“基于三氟乙酸甲酯的甲基化反應的設計性實驗”，讓學生經歷了文獻綜述、方案設計、實驗實施、結果分析總結這一連串的科研實踐過程。整個設計實驗的實施不僅讓學生真正掌握了教材中的理論知識，提高了學生的動手操作能力、解決問題和分析問題能力，同時還培養了學生的科研思維能力。
作者：肖朵朵 李翠妍 熊敏東 葉華清 曾志威 周建敏 單位：廣東石油化工學院化學學院
