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量子化學的主要研究方向范文1
[關鍵詞] 中藥；多成分；控緩釋制劑；超分子；印跡模板；整體受控
[Abstract] Controlled sustained-release preparation （CSRP） is a definitely important source of innovative medicines，however，its further researches and development are limited due to the complexity of Chinese medicine （CM） compositions，and a series of unclear key problems like the apparent properties from physical and chemical aspects. Combined with the CM characteristics of the multiple components and synergistic effect，a series of bottleneck problems in the preparation of CSRP were analyzed. Then the mechanism and influences of supermolecular chemical theory in the CSRP about the multiple-components overall-control were explored under the guideline of "overall control，synchronous dissolution" in CSRP，based on the previous explications about supramolecular chemistry theories and with the application of single component precision controlling technologies. The supermolecular mechanism of multi-component overall control and synchronous release of the CSRP was investigated，providing an useful academic reference for the research and development of the CSRP and laying the theoretical and technical foundation for the manufacturing process of CSRP.
[Key words] Chinese medicine；multi component；controlled sustained-release preparation；supramolecular；imprinting template；overall control
doi：10.4268/cjcmm20162430
控釋制劑通過制劑學手段調整藥物的動力學行為，使臨床順應性差的藥物得到合理的應用[1]。單成分的控緩釋制劑技術成熟，上市產品眾多。而中藥成分復雜，其理化性質體現表觀性，兼之一系列關鍵問題尚未完全廓清，故真正成熟上市、能體現中藥精髓的復方控緩釋制劑基本沒有。單成分制劑發揮治療作用的有效成分是單一分子，中藥多成分制劑發揮治療作用的則是一群分子，二者之間最基本的區別在于“分子”與“分子社會”的差異，在化學研究中，分子化學精確研究分子的行為，而超分子化學則進一步探討了多分子所組成“分子社會”的社會行為，除研究分子的個體屬性外，更側重于討論分子的社會屬性，超分子化學研究與中藥臨床復方用藥的使用方式不謀而合。因此，分析中藥多成分群按超分子印跡模板自主作用的規律，探討多成分整體釋放的超分子化學機制將對中藥控緩釋制劑制備具有重要指導意義。下面分析中藥多成分控緩釋制劑制備研究中所存在的主要問題，并結合超分子化學原理進行探討。
1 中藥控緩釋制劑制備難以直接套用成熟的單成分技術
目前單成分控緩釋制劑按制備工藝可分為：骨架型、薄膜包衣型、滲透泵型緩控釋制劑等。按其釋藥原理可分為：溶出原理、擴散原理、溶蝕與擴散及溶出結合、滲透壓原理、離子交換作用等[2-5]，但這些技術均建立在單成分按獨立質點釋藥，如直接套用于多成分制劑制備，則顯然忽略了多成分體系中成分間的相互作用，而中藥復方是有效成分群相互配伍，多靶點、多層次的綜合作用結果，化學成分復雜，有效成分的半衰期等物性參數各不相同，其療效體現綜合性、理化性質體現表觀性，則中藥緩控釋制劑須使各有效成分整體受控、按一定的構成比同步釋放，才符合中藥用藥的特點。因此，照搬單成分控緩釋制劑制備技術于中藥多成分體系，難以控制制劑中多成分的同步釋放。
中藥劑型的設計必須符合中醫（多組分）用藥特點，體現中醫藥整體觀[6]，若采用貯庫膜控體積式給藥形式如滲透泵型、微孔膜給藥系統等則會受到釋藥孔的大小、致孔劑用量等因素的影響，造成超分子體在釋放過程中被破壞而無法同步釋放；如以控緩釋微丸、微球、微囊及小片為給藥形式，除致孔劑種類及用量外，其本身的粒徑大小也將對超分子體的釋放產生重大影響；采用整體骨架式給藥時，如藥物與基質能同時由外至里一起溶蝕（解），則單成分及超分子體均可溶蝕，也能體現中藥多成分的同步釋放，但基質與藥物溶蝕同步性難以保證，目標實現不易；如采用整體不溶蝕骨架式給藥系統，各成分從骨架材料中擴散溶出，但受其印跡模板的影響，其擴散系數不同，也難與原方湯劑構成比相同，整體受控性差；采用溶蝕與擴散結合的系統又會增多影響因素，釋藥動力學控制不易。也可采用多中心o藥方式，多中心同時溶出，溶劑易進入制劑中心，一定程度上彌補單質點中心成分溶出不均，整體上滿足同時受控、相似度高的要求，實現整體釋藥的目標[7]；或采用多元定位和多元定時釋藥技術[8]，目前研究的口服中藥多組分同步緩釋制劑多集中在利用衣膜材料的溶脹爆破特性或滲透壓原理設計多種衣層結構，其釋藥規律往往是幾種釋藥機制的綜合[9]，多成分控緩釋制劑制備需結合多種技術，包括一些新制備技術的應用。綜上，目前較適宜的多成分控緩釋制劑及制備技術主要有：①滲透泵型控釋給藥系統；②薄膜包衣控釋給藥系統；③控緩釋微丸、微球、微囊及小片。前期研究中發現：由于制劑中成分-成分、成分-輔料間可以相互絡合、復合、螯合、包合、中和、自組裝、化學反應形成超分子化合物，中藥的物質基礎是包括了單成分群在內的超分子體的混合物，超分子與分子之間存在印跡現象[10-11]。并且通過對補陽還五湯滲透泵片體外釋放過程的研究[12]發現：采取滲透泵原理制備的補陽還五緩釋片中多數成分能夠實現“整體受控、同步釋放”的目的，但由于滲透泵片依賴滲透壓控制的原理，藥物的釋放并不能夠完全切合中藥復方用藥之精髓。但也體現出補陽還五湯復方中成分的釋放行為與藥物結構有關，但印跡模板的影響更為關鍵，體現為具有相同的印跡模板的不同結構成分亦有可能呈現相同或相近的釋放行為。
因此對中藥控緩釋制劑的研究應在現有劑型基礎上，參考成熟單成分制劑品種制備方法，通過對中藥多成分超分子印跡模板自主作用規律的研究，闡明制劑中單成分以及成分間自組織成超分子體的釋藥規律，以印跡模板控制多成分的整體同步釋放，有可能會取得良好的效果。
2 超分子化學的引入為中藥控緩釋制劑研究提供了支撐
超分子化學根源于配位化學，有人稱之為廣義配位化學，是當代最前沿的化學研究領域之一。分子化學與超分子化學的區別在于前者基于化學鍵而后者基于分子組裝體和分子間鍵。1987年Pederson，cram和Lehn因為對超分子化學領域的杰出貢獻而獲得該年度諾貝爾化學獎，超分子化學成為一門專門的學科引起人們的關注。基于超分子化學，多來源于原動植物生命體的中藥可以看成是一個由單分子、超分子、聚合超分子及巨復超分子構成的復雜體系[13]。而中藥成分群為生物超分子“印跡模板”的天然聚集體，在制劑學上體現出共“印跡模板”的自主作用，因此，研究中藥復方成分“印跡模板”的整體受控規律對中藥多成分控緩釋制劑至關重要。
2.1 超分子印跡模板與藥物釋放動力學的關系 中藥及復方成分來源于原動植物生命體，是一個巨大的超分子體系。其糖類、氨基酸、蛋白質、生物堿、醌、香豆素、木脂素、黃酮、萜類、揮發油、脂肪油、甾體、三萜、鞣質等有效成分群既體現小分子“印跡模板”特性，又可通過復合、絡合、螯合、傳荷等作用形成超分子；糖類、氨基酸、核苷酸又作為功能單體合成超分子聚合物，亦組織結構[11]。因此中藥中各分子相互之間以及與機體都能按“印跡模板”形成生物超分子體而產生作用。且前期對中藥控緩釋制劑體外釋放研究過程中發現[12]：出峰時間相近的藥物具有相接近的釋藥行為，這符合了液相色譜原理及結構相近的成分具有相同印跡模板的概念；亦發現了即使成分結構不同，但如具有相同的印跡模板亦可呈現相同或相近的理化性質及藥理作用。但由于超分子作用基于分子組裝體和分子鍵力，其結合相對較弱，并且在制劑中單成分與超分子體同時存在，故在制劑制備過程中應研究中藥復方藥物超分子印跡模板特征及多成分釋放超分子作用特征，尋找合適的制劑學單位實現多成分的整體受控，采用制劑學手段解決中藥多成分控緩釋制劑的整體釋放是完全能夠實現的。因此，超分子印跡模板的自主作用規律貫穿中藥控緩釋制劑始終，在中藥控緩釋制劑的理論與制備技術突破過程中發揮著重要的作用，闡明中藥復方中的超分子“印跡模板”及其自主作用規律具有重要意義。
2.2 超分子“印跡模板”及其自主作用規律的研究方法 不同物質的印跡模板可從結構母核以及計算分子連接指數進行對比與歸類研究。分子連接性指數法（molecular connectivity index，MCIs）可根據分子中原子的連接方式定量地描述分子的結構排列。分子連接性指數與分子的多種理化性質和生物效應有關[14]。前期研究[15]表明相同或相似分子結構其分子連接性指數必然相同或相近；相同或相近的分子連接性指數其分子結構可以不一致，但理化性質必然相似。因此可通過分子連接性指數計算結合超分子印跡模板理論探討分析中藥超分子“印跡模板”特征。分子連接性指數表達式簡單，運算方便準確，但一階的分子連接性指數無法確定結構的構型構象、立體結構問題，基于化合物分子之間形成超分子作用的特點，可進一步把分子連接性指數推廣到超分子形成超分子連接性指數[16]，不但可保留原分子連接性指數的客觀、唯一的優點，還通過分子間作用模型反映了分子間相互作用所帶來的一系列影響，用于探討超分子印跡模板特征優勢更加明顯。
在目前超分子化學研究方法的基礎上，結合生物體特別是中藥與人體超分子“印跡模板”特征及其自主作用規律進行研究，常用的方法有[17]：①量子化學方法，包括AbinitioHartree-Fock（HF）SCF，MP 和DFT等方法，但多適用于分子較小的超分子體系，對于大分子量子化學多采用分子對接和Wiener，Hosoya，Randic等分子拓撲學指數理論進行研究；②波譜方法，包括UV，IR，NMR及NMR光譜法，比較不同分子組成情況下其特征峰的變化，從而推斷其基團（印跡模板）的變化；③吸附熱測定法，采用滴定量熱測定儀，測定不同組分的吸附熱進行判斷；④色譜法，比較在薄層色譜板中加與不加客分子情況下各斑點色譜行為的影響；比對分析不同分子組成情況下各特征峰的波數變化，從中分析超分子結構信息；⑤測定表觀相對分子質量：按冰點下降法測定不同組分的表觀相對分子質量；⑥電鏡觀察法，包括采用電鏡掃描觀察超分子產物特征等；⑦其他方法，包括化學動力學法、網絡拓撲學法、譜效動力學法，可測定分子間的作用參數來探討形成超分子的可能性及所形成超分子的狀態穩定性。
除前述制劑學問題外，非制劑學的一些基礎問題也限制了中藥控緩釋制劑的開發研究，需要分析解決。
3 中藥控緩釋制劑研究尚需解決的基礎問題
3.1 中藥復方藥效物質基礎尚未完整闡明 中藥制劑為多成分群的混合物組合制劑，有效成分、代謝產物以及夾雜在藥物中的無效成分甚至是有害成分等之間的相互影響，按傳統的“一成分一效應；一成分一參數”的研究模式很難闡明其物質基礎：成分群的種類數目和含量、量-效關系、時-效關系等，無法獲得中藥控緩釋制劑設計所需的總量理化性質參數，難以從理論上指導中藥緩釋制劑的設計，也難以建立中藥控緩釋制劑質量監控的指標和方法[18]。
中藥制劑的原料多為來源于自然界的動植物。與自然界生物體一樣，中藥成分群反映了原植物的遺傳特征，為與原植物主體分子“印跡模板”相一致的客體小分子聚集群體。在經過了上億年環境適應與優化作用后，其體內小分子應是最優的原植物“印跡模板”功能單體，與人體的經絡臟腑的作用亦遵循超分子“印跡模板”的規律[19-20]，也即生命體及中藥中各種成分均可以主體或客體形成超分子，中藥復方成分復雜，系一天然形成超分子體系的優良土壤，引入超分子化學對闡明中藥復方物質基礎具有良好推動作用。
目前中藥復方物質基礎雖尚未完整闡明，但已取得較大成果，出現了如霰彈理論、藥物能量理論、疾病濃縮效應、功能組分、廣義成分論、體內直接物質基礎及超分子化學作用 [13，21-24]等一系列理論和假說，從多角度、多層次闡述了中藥復方的物質基礎和作用機制，促進了中藥復方藥效物質基礎研究的發展。對中藥復方物質基礎的研究也可在單成分Hill量效關系基礎上，先@得整體上的效應指標，再進行非線性擬合，將整體效應分攤到各成分頭上，建立總效應與成分量變曲線，求得各峰定量藥理學體系，再計算獲得譜效學總量統計矩參數體系。進一步可在其基礎上關聯中藥復方成分群劑量量變與靶點效應，形成網絡藥理學的研究思路：根據生物流量平衡與藥物動力學原理，建立約束或非約束式微分網絡動力學體系，確定各成分與靶點間的作用平衡常數與閾值，以成分與靶點平衡常數賦值組成拓撲網絡，由其大小確定成分與靶點的空間關系（平衡常數越大，相互作用越強，反之亦然），同時依拓撲網絡平衡常數可建立起網絡動力學，可求得各成分的量-時-效關系。
3.2 中藥藥物動力學（譜動學）、藥效動力學（譜效動力學）方法的建立 對中藥復方控緩釋制劑的體外評價，多沿用單成分制劑的評價方法。對體內評價亦多采用類似單成分制劑的藥物動力學研究[25]，亦有學者提出利用現代科學技術手段，揭示中藥組分體內成分變化及其動態變化規律的藥動學過程，同時利用藥動學變化的描述來評價多組分結構優化調整帶來的整體效應的變化，真正闡明組分配伍后發揮藥效作用的物質基礎和作用機制[26-27]。前期研究中，建立了以指紋圖譜表達的中藥多成分體系的藥物動力學，亦包含總量統計矩參數的譜動學和譜效動學總量統計矩數學模型[28]，能表征以指紋圖譜表達的中藥多成分藥物動力學與藥效動力學行為，可對多成分體系進行方便的測算，同時亦適用于未知成分藥物動力學研究。
3.3 單成分與多成分釋放動力學模型的關聯 單成分藥物其成分自制劑中釋放的動力學過程較為明確，不需考慮印跡模板；而對于多成分體系，則需考慮其中的單成分及超分子體，因此需要關聯單成分與多成分釋放動力學模型。目前研究成分間整體受控釋放動力學相似度的方法主要有相似因子法、總量統計矩相似度法、多組分中藥化合物組釋放同步性評價法、多指標定量指紋圖譜法、劑量分割法等[29-33]。前期運用總量統計矩相似度法考察了藥物成分自藥材中溶出的規律[34]，發現該法能全面表達中藥控緩釋制劑釋放過程中的色譜信息，可用于中藥控緩釋制劑整體釋放評價?？上葴y定復方混合物中形成超分子體的成分，再利用不同釋放時間指紋圖譜數據計算形成超分子體成分的釋放度，如釋放度相同，則其超分子體系未被破壞，從而形成超分子的成分以超分子體形式同步釋藥。再結合各釋放時間點的相似度，用于判斷藥物成分釋放是否達到控緩釋效果。
3.4 中藥復方單成分理化特征與多成分表觀特征間定量關系的建立 由于制劑學手段無法修飾藥物代謝、分布與排泄的轉運平衡常數等，只能借助劑型設計控制藥物吸收平衡常數來實現整體藥物動力學行為的修飾。因此要展開中藥控緩釋制劑的研究，還應獲得設計時所需的有效成分群總量理化性質參數，才能依其理化特性設計出最宜的劑型與給藥方式，實現“整體受控、同步溶蝕、多中心擴散”的釋藥目的。與制劑學相關的單成分理化特征參數包括溶度參數、pKa、擴散系數、分配系數、穩定性及藥物動力學參數等。單成分的特征理化參數固定，而多成分體系卻體現各參數表觀特征，即其中所包含的單成分及超分子體的性質。目前對中藥制劑的理化性質參數多按單成分模型進行研究，注重單個成分的特征理化參數研究，尚未建立起中藥制劑多成分理化性質，即超分子“印跡模板”群相互作用的表觀參數表征方法，這對中藥制劑中間體的質量評價造成了困擾。因此掌握和預測單成分理化特征向多成分表觀特征的傳遞規律，搭建兩者定量關系亦是中藥控緩釋制劑研究所需解決的基本問題。
以共“印跡模板”為特征集合體的中藥制劑，宏觀上體現為超分子混相體系，理化參數表現出表觀性質，如溶解、pH、滲透、分配及藥物動力學性質都會改變，在這一性質改變過程，超分子形成將起到重要作用。因此，基于“印跡模板”的規律，研究中藥復方提取物超分子存在形式以進一步闡明中藥多成分群的理化性質，將為建立起適宜的中藥超分子制劑制備與評價技術奠定基礎。
4 討論
雖然目前滲透泵型控釋給藥系統、薄膜包衣控釋給藥系統、控緩釋微丸、微球、微囊及小片、胃內漂浮滯留控釋給藥系統等單成分控緩釋制劑制備技術能夠供多成分制劑借鑒，但這些制備技術多借助物理控制實現多成分整體釋藥目的，在釋藥過程中很難始終如一，單一制備技術難以達到同步緩釋目的。
針對中藥復方多成分、多靶點的用藥特點，“整體受控、同步溶蝕”應為中藥多成分控緩釋制劑制備的指導原則，中藥復方控緩釋制劑制備的指導思想是：整體受控、同步溶蝕與多質點隨機互補溶出。而由于中藥多成分體系中各成分間的相互作用，存在超分子“印跡模板”自主作用規律[35]，因此，為使中藥復方控緩釋制劑保證整體釋藥的完整性，提高其重現性、體內外相關性和生物利用度，需要利用超分子主客體分子間的“印跡模板”作用規律與分子烙印、分子模版印跡技術，研究“印跡模板”的自組裝、自組織、自識別與自復制特征[36]。闡明多成分體系中印跡模板自主作用規律，采用制劑學手段控制制劑中單成分和超分子體同步釋放，修飾其吸收平衡常數，實現多成分的整體受控、同步釋放。
綜上所述，在中藥控緩釋制劑制備研究過程中，引入超分子化學的指導，通過對復方多成分“印跡模板”特性、理化生物性質及其與釋藥動力學關系的研究，尋找控緩釋制劑中多成分群“印跡模板”同步受控釋放的制劑單位，將有望闡明中藥控緩釋制劑整體受控的超分子機制，奠定中藥控緩釋制劑制備的理論與制備技術基礎。將為中藥復方開發成控緩釋制劑提供有力的支撐，將大大推動中藥產業現代化的步伐。
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