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重復的遺傳學效應范文1
【關鍵詞】染色體核型；Y染色體；大Y染色體；男性不育癥
【中圖分類號】R698+.2【文獻標志碼】A
世界衛生組織（WHO）規定，夫婦不采用任何避孕措施規律夫妻生活1年以上、由于男方因素造成女方不孕者稱為男性不育。據統計，全球約有10%～15%的育齡夫婦受到不孕不育的困擾。生精功能障礙的分子調控機制目前仍有眾多未解之謎；男性不育的病因復雜，包括感染、精索靜脈曲張、免疫異常、理化因素及內分泌紊亂等外，約30%男性不育患者是由基因突變或染色體畸形等遺傳因素引起＼[1，2＼]，尤應引起足夠重視。
染色體多態性是指在正常人群中可見各種染色體形態微小變異，如結構、帶型及強度差異等。這種多態性在個體中恒定，但在群體中會發生變異。對于男性，Y染色體是一個小的近端著絲粒染色體，大部分是異染色質，容易發生形態學的變化，從而導致Y染色體的異常。Y染色體長度的變異通常被認為是人類染色體多態性的一種，臨床上最常見的即是大Y染色體，診斷標準是：同一核型中Y與18號染色體長度比較，Y≥18即為大Y＼[3，4＼]。
關于大Y染色體對男性生育力的影響及其臨床效應，目前意見尚未統一。不可否認，Y染色體在性別決定和分化中起重要作用，Y染色體短臂上有決定因子（testis determining factor，TDF），而Y染色體長臂1區1帶（Yq11）上有產生的調控基因，所以有研究認為大Y與子育異常特別是男性生殖功能有關聯，有顯著的臨床效應；但是，基于人類Y染色體很大部分是異染色質，極易發生形態學變化，異染質中DNA過多重復很容易造成這種Y染色體長度的增加＼[5-7＼]，故也有的研究認為大Y是一種正常的多態性變異，并無臨床意義＼[7，8＼]。隨著生殖醫學及男科學的進展，對于重度少、弱精癥以及某些梗阻性無精癥的患者可以通過單卵泡漿內注射技術（ICSI）解決生育難題＼[9＼]，但同時，從優生優育角度，潛在的遺傳風險對子代的影響加劇，對其進行評估和干預顯得尤為重要。因此，大Y染色體對男性生殖力的影響及其效應分析，值得深入探討。
本研究通過回顧分析大Y染色體核型的臨床效應來探討其對男性生育力的影響，并分析在男性不育癥臨床診療中的指導意義。
1資料與方法
1.1研究對象與臨床資料
研究對象包括從2007年1月至2013年6月期間，在我院婦產科遺傳研究室進行染色體核型分析的患者。本研究人群均為成年男性，分為兩組，A組包括配偶曾有不良孕產史或本次妊娠羊水穿刺發現胎兒染色體異常者，不良妊娠史包括自然流產史、胚胎停育、多發流產、畸形兒生育史、死胎死產史等，胎兒染色體異常包括大Y及其他異常核型等；B組是男性不育患者（包括重度少、弱精癥、無精癥、畸形癥等）。所有病例均在專科門診就診，經?？漆t師進行詳細詢問病史及常規化驗及檢查排除內分泌、免疫、感染及外生殖器解剖異常等器質性病因后，診斷具備進行細胞遺傳學核型分析的指征，常規抽取外周血，進行染色體核型分析。
1.2研究方法
外周血淋巴細胞常規培養68～72h，收獲前加秋水仙素作用于細胞3～4h后常規方法制片。標準技術Trysin-Giemsa染色， G顯帶。計數30個細胞中期分裂相，分析5個核型；染色體異常者分析10個核型。根據人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN）對染色體進行命名。Y染色體的多態性多表現在有高度重復順序的DNA區域，為異染色質區。判斷標準：同一核型中，Y染色體長度≥18號染色體長度診斷為大Y。診斷結果經本院研究室2名遺傳學家進行分析、認定及復核。
1.3統計分析
使用SPSS 13.0 Windows統計軟件對所得數據進行分析，χ2檢驗分析不同組別之間的大Y檢出率有無差別，P
2結果
2.1總體檢測結果
2007年1月至2013年6月，共有2139例男性受檢者，包括A組1326例，B組813例，共檢出68例大Y染色體核型。其中，A組檢出大Y核型47例，檢出率為3.54%（本組大Y核型檢出者的配偶同時行染色體核型分析：除1例核型表現為45，XX，rob（13；14）（q10；q10）外，其余均無異常，統計結果已剔除該例）；在B組，檢出大Y核型21例，檢出率為2.58%。
2.2不同組別間大Y檢出率的比較
對兩組間的大Y核型檢出率進行比較，χ2=1.217，P>0.05，無統計學顯著差異，具體結果見表1。
2.3大Y核型臨床效應分析
對所有大Y核型檢出者進行臨床分析，不僅僅表現出無精癥、少、弱精癥等臨床效應，導致男性不育；同時，在A組，研究對象已排除配偶的內分泌、免疫、感染及外生殖器解剖異常等器質性病因，并基于配偶的染色體核型分析正常，大Y核型對男性生育力的影響還間接地體現在其配偶胚胎停育、自然流產等不良妊娠結局上。結果見表2。
3討論
環境污染的加劇及各種不良生活方式的影響，導致男性生育力呈現下降趨勢。但隨著醫學技術的進步，對于嚴重男性生育力低下的患者，如無精癥及重度少、弱精癥等患者，胞漿內單注射技術（ICSI）使其有希望擁有生物學意義上的后代；與之相伴隨，潛在的遺傳風險對子代的影響也相應提高，目前的胚胎移植前遺傳學診斷技術（PGD）并不能完全篩查所有的遺傳疾病。男性不育癥患者特別是重度生育力低下的患者臨床表現多數是無精癥、少精癥、弱精癥等，許多非梗阻性無癥和嚴重少癥患者的病因及發病機制尚不清楚，約30%患者是由染色體畸形或基因突變等遺傳因素引起的不育＼[1＼]。因此，本研究探討大Y染色體這種遺傳多態性對男性生育力的影響及效應分析，具有很強的臨床針對性。
Y染色體的長度只有X染色體的1/3，并且在重要區域缺乏與X染色體的重組，這將會導致Y染色體遺傳性狀慢慢衰退。關于人類Y染色體上的基因是否會因為缺乏重組而導致基因的大量丟失最終導致Y染色體的消亡以至影響到雄性個體的存在？這一命題曾經在科學界引起了很大的爭議。關于大Y染色體核型是否對男性生育力造成影響，正是隨著這種對Y染色體遺傳變遷趨勢的爭議而逐漸被研究學界所關注。基于人類Y染色體很大部分是異染色質，極易發生形態學變化，異染質中DNA過多重復很容易造成這種Y染色體長度的增加＼[5-7＼]，故也有的研究認為大Y是一種正常的多態性變異，并無臨床意義＼[7，8＼]。但是，細胞遺傳學研究發現，Y染色體長臂的變異與男性生精障礙有密切關系＼[13，14＼]，因為DNA的過多重復可能產生劑量效應，影響正常的有絲分裂發生程序，基因調節及細胞分化異常。因此，也有觀點認為大Y表現出臨床效應。由于正常生育子代的男性很少去做染色體檢查，故正常人群中大Y的發生率文獻報道非常不一致，所以，關于大Y的臨床意義如何目前并沒有定論。
本研究在男性不育組共檢出大Y核型21例，占大Y檢出總數的30.87%，臨床效應主要表現為少、弱精癥及無精癥等。在不良孕產結局組檢出大Y核型47例，占大Y檢出總數的69.13%，臨床效應為胚胎停育、自然流產等。兩組大Y的檢出率分別為2.58%及3.54%，比較并不存在統計學差異（P>0.05）。事實上，廣義的男性生殖功能障礙包括患者能使得女方受孕但不能生產健康活嬰。因此，大Y對不良孕產結局有否影響也值得關注。
本研究發現大Y核型者臨床表現為生育力低下，如弱精癥、少精癥及無精癥等，以及配偶的自然流產及胚胎停育等不良妊娠結局（詳見研究結果表1）。提示大Y核型可能具有一定的臨床效應。調控機制可能與大Y長臂異染色質區的串聯重復序列DNA過多的重復導致基因調控及細胞生長分化異常有關＼[10＼]。大Y核型的臨床效應值得深入分析。何湘嬌等＼[10-13＼]的研究提示，有一部分大Y核型并沒有明顯臨床表現，本研究亦是發現有11例大Y核型者的配偶羊水穿刺顯示胎兒亦是大Y核型（占大Y總數的16%），雖然親代沒有明顯的臨床表現。但是，相關報道提示大Y核型與癲癇，先天性智力低下、大腦發育不全、多動癥等疾病都有密切關系＼[14，15＼]。所以，從優生優育的角度，即使夫妻雙方臨床表型無異常，羊水穿刺顯示胎兒大Y核型者也應引起足夠重視，需要通過后續深入研究解析大Y對子代健康的長期影響。
但是，大Y遺傳多態性對生精功能調控的詳細機制還有待于進一步解析，具體的分子生物學機制并不清楚。隨著遺傳學、基因組學、細胞及分子生物學等各學科的相互交叉與滲透，對大Y染色體與男性不育的關聯將會有更深入的認識，同時也將為男性不育的治療提供新的思路。大Y染色體對男性生育力及妊娠過程的調控機制還有待于在分子生物學層面進行深入研究＼[16，17＼]。
由于缺乏正常人群中大Y檢出率的詳實數據，因為正常生育健康活嬰的男性很少去做染色體分析，所以男性不育及不良孕產結局中大Y檢出率與正常人群攜帶者的比較還有待于深入探討。但本研究基于回顧性臨床分析發現，大Y核型可能表現出一定的臨床效應，如男性不育癥、配偶的不良妊娠結局等，值得臨床上深入研究。
綜上所述，大Y核型也許不僅僅是一種遺傳多態性，而是可能具備一定的臨床效應。大Y對男性不育及不良妊娠結局的關聯需要在更多樣本量及更高證據級別的研究中進一步論證及評估。
（致謝：感謝北大醫院統計教研室李雪迎教授、華東師范大學醫學統計中心執行副主任徐進副教授及趙華東博士在統計學方面給予的幫助。）
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重復的遺傳學效應范文2
關鍵詞：抑郁；遺傳；環境；性別差異
分類號：B845
1 引言
抑郁通常用來指一系列范圍較廣的情緒問題，包括輕微的消極情緒到嚴重的情緒障礙。主要表現為悲傷、苦惱等消極情緒，伴隨著退縮、注意力渙散等行為特征，重性抑郁患者還表現出失眠、厭食等軀體癥狀（cassano&Fava，2002；Compas，Ey，&Grant，1993）。抑郁是個體主要的情緒障礙和心理健康問題之一。在世界范圍內，抑郁也是造成傷殘和疾病負擔的5種主要原因之一（Caspi et al.，2003）。
20世紀60年代以來，伴隨著行為遺傳學的興起，愈來愈多的研究者開始關注遺傳因素在抑郁發生發展中的作用。早期雙生子研究顯示，兒童青少年抑郁的遺傳力約為0.24-0.55（Happonen etal。，2002；Rice，Harold，&Thapar，2002a）。近年來，繼Caspi等人（2003）里程碑式的研究之后，采用分子遺傳學范式探究抑郁的遺傳基礎及其與環境的相互作用機制成為抑郁研究領域的前沿課題之一。隨著研究的深入，對于抑郁遺傳基礎的研究不斷獲得新的發現和突破，其中，較為引人注目的就是遺傳因素（Aslund et al.，2009；Eley et al.，2004；Jacobson&Rowe，1999；Jansson et alJ，2004）及其與環境的交互作用（Hammen，Brennan，Keenan-Miller，Hazel，&Najman，2010；sj8berg etal.，2006；Vaske，Beaver，Wright，Boisvert，&Makarios，2009）對抑郁的影響存在顯著性別差異。
考察抑郁遺傳基礎性別差異的表現及其原因，有助于推進抑郁產生機制的研究，對于解釋抑郁的發生特點亦具有重要啟示。鑒于此，本文對既有抑郁遺傳基礎的性別差異的相關研究進行綜述，進而從性激素、環境敏感性及中間表型3個方面分析性別差異的原因，并在此基礎上展望了未來研究的方向。
2 抑郁遺傳基礎的性別差異
通過對該領域相關文獻的梳理，我們發現定量行為遺傳學研究主要比較抑郁遺傳率的性別差異，較早期的分子行為遺傳學研究考察基因與抑郁簡單關聯的性別差異，隨著研究深入，研究者開始探討抑郁基因一環境交互作用（GxE）的性別差異。鑒于此，本文按照其發展沿革將抑郁遺傳基礎的性別差異歸納為兩個方面：一是基因對抑郁的直接效應，二是基因與環境的交互效應（詳見表1）。
2.1 遺傳直接效應的性別差異
早期研究大多采用數量遺傳學中的雙生子范式考察抑郁遺傳基礎的性別差異。雙生子研究通過比較同卵雙生子和異卵雙生子在心理發展特征上的相似程度來了解遺傳和環境對表型變異的相對貢獻，以遺傳率作為衡量遺傳效應大小的指標，即在某一群體的表型變異中，遺傳效應所占的比例（曹叢，王美萍，張文新，陳光輝，2012；Plomin，DeFries，McCleam，&McGuffin，2001）。采用這種范式，Jacobson和Rowe（1999）以自我報告的方式對美國青少年健康追蹤研究中的2302名青少年（平均年齡16歲）雙生子進行了調查，結果顯示女性抑郁情緒的遺傳率大于男性。之后，Jansson等人（2004）以1918名瑞典老年雙生子為被試的研究也發現女性抑郁的遺傳率高于男性，而且這種性別差異不受抑郁測評方式（二分法或連續記分法）的影響。此外，Scourfield等人（2003）以兒童青少年（5-17歲）為被試，以母親報告的被試抑郁癥狀為指標，考察了抑郁遺傳率的性別差異問題，其研究結果亦表明女孩的抑郁遺傳率高于男孩。
近年來，隨著分子遺傳學的興起與發展，越來越多的研究者采用分子遺傳學的方法對抑郁遺傳基礎的性別差異進行了考察。目前，大多數抑郁研究考察了5一羥色胺系統基因、多巴胺系統基因與抑郁的關聯，例如5-HTTLPR（serotonin.transporter-linked promoter region，5-羥色胺轉運體）基因、MAOA（monoamine oxidase A，單胺氧化酶A）基因、COMT（catechol-O-methyltransferase，兒茶酚胺氧位甲基轉移酶）基因和DRD2 （D2dopamine receptor，多巴胺D2型受體）基因等。相關候選基因可以通過降解（如MAOA、COMT）和轉運（如5-HTTLPR）功能調節突觸間隙中5一羥色胺或多巴胺的水平，也可以改變腦內受體數量（如DRD2基因）調節信號傳導，進而影響個體抑郁水平。
該領域的研究為抑郁遺傳基因，特別是5-HTTLPR基因對抑郁影響的性別差異提供了進一步的證據，并且諸多研究一致表明5-HTTLPR基因與女性抑郁存在密切關聯。譬如，Eley（2004）等人以377名10-20歲青少年為被試的研究發現，攜帶5-HTTLPR S等位基因（SS和SL基因型，研究者按照5-HTTLPR區域上重復序列的數量將基因型劃分為由14個重復序列組成的短等位基因S和由16個重復序列組成的長等位基因L1的女性抑郁水平較低，但是5-HTTLPR基因與男性抑郁無關。Aslund（2009）等人以1482名17-18歲瑞典青少年為被試進行研究，結果亦發現5-HTTLPR基因多態性僅對女性的抑郁存在直接效應，攜帶ss基因型的女性其患抑郁的風險較低，但該基因多態性與男性抑郁無關。Uddin及其同事的一系列研究也表明5-HTTLPR基因僅對女性抑郁存在直接效應，具體表現為攜帶SL基因型的女性抑郁水平較低（Uddin et al.，2010；Uddin。De losSantos，Bakshis，Cheng，&Aiello，2011）。由此可見。5-HTTLPR基因與抑郁的關聯存在顯著的性別差異，但與此同時我們也注意到這些研究結果在具體基因型上仍然存在分歧，這或許與對5-HTTLPR基因rs25531多態性位點功能的劃分有關，需要未來研究進一步進行探討。
需要指出的是，有小部分研究發現某些遺傳基因的直接效應只存在于男性群體中。如Nyman等人（2011）采用北芬蘭出生序列（Northem FinlandBirth Cohort）追蹤研究中的5225名成人為被試。探索多種候選基因與環境風險因素在抑郁發展中的作用，研究結果發現，DRD2基因僅與男性抑郁癥狀顯著相關（Nyman et al.，201 1）。此外，Baekken等人以北特倫德拉格健康研究fNord-TrondelagHealth Study）中的5531名成人為被試，研究COMT基因與焦慮抑郁的關系，結果表明在男性群體中，攜帶Met/Met基因型的個體患抑郁的可能性顯著低于Val/Val基因型攜帶者，但在女性中沒有發現該趨勢（Baekken，Skorpen，Stordal。Zwart，&Hagen，2008）。
綜上所述，雙生子和分子遺傳學研究均表明遺傳因素對抑郁的直接效應存在性別差異.而且分子遺傳學研究資料進一步顯示，不同遺傳基因對男女個體抑郁的影響是不同的，5-HTTLPR可能是女性抑郁的風險基因，而對男性抑郁來說，COMT和DRD2基因的影響可能更大。
2.2 遺傳與環境交互作用的性別差異
采用基因一環境設計考察抑郁的遺傳基礎是當前行為遺傳學研究領域的前沿課題之一，諸多研究表明抑郁的GxE效應存在顯著的性別差異。如Barr等人（2004）選擇與人類直系同源的恒河猴為研究對象（恒河猴與人類在5-HTTLPR上具有相同的基因多態性），考察了5-HTTLPR基因與早期不利事件（early adversity）對壓力刺激時的促。腎上腺皮質激素和皮質醇分泌的影響，結果發現由同伴養育（即早期不利處境）的雌性恒河猴中，攜帶5-HTTLPR S等位基因的個體促腎上腺皮質激素分泌增加，總體皮質醇水平下降（通常這一激素的反應模式被認為與壓力導致的神經障礙有關），但在雄性中沒有出現該反應模式。
除動物研究外，以人類為被試的研究也發現了同樣的性別差異模式。例如，Eley等（2004）和Aslund等人（2009）的研究一致表明5-HTTLPR基因與負性生活事件（失業、重病、喪親等）或虐待對抑郁的交互作用存在性別差異，攜帶S等位基因的女性在遭遇負性生活事件或虐待時，更容易出現抑郁癥狀。Hammen等人（2010）以346名青年為被試的研究發現攜帶5-HTTLPR S等位基因的個體，在15歲時經歷的慢性家庭壓力（父母關系質量、親子關系質量等）越多，其成年后的抑郁水平越高，但這一交互效應只存在于女性群體中。Vaske等人以2023名青少年為被試，考察了DRD2基因TaqlA多態性與壓力性生活事件對抑郁的交互效應，結果僅在非裔美國女性中發現了GxE效應（Vaske et al.，2009）。
然而，也有小部分研究獲得了不同的研究結果。sjoberg等人（2006）以200名青少年（16.19歲）為被試，考察了5-HTTLPR與心理社會壓力f創傷性家庭沖突、父母離異、居住地環境）對抑郁的影響，發現在男性和女性群體中GxE交互作用模式截然相反，在女性中，攜帶s等位基因的個體在經歷了創傷性家庭沖突后其抑郁水平顯著高于未經歷家庭沖突的女性，然而在男性中，當攜帶L等位基因的個體處于風險環境（父母離異或居住條件不良等）中時，其患抑郁的風險較高。與此類似，Brummett等（2008）分別以288名和142名成人為被試進行了兩項研究，結果均發現攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性在面臨壓力性生活事件（親屬重病、社經地位）時，更容易出現抑郁癥狀，而攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性在面臨壓力性生活事件時抑郁水平較高。最近，Priess-Grobe和Hyde（2013）以309名青少年為被試，考察了5-HTTLPR基因與負性生活事件（親屬死亡、父母離異等）對抑郁的影響以及MAOA基因與性別的調節作用（5-HTTLPR×負性生活事件×MAOA×性別），也發現在攜帶低活性MAOA基因型的個體中，5-HTTLPR基因與負性生活事件對抑郁的交互作用存在性別差異，攜帶S等位基因的女性經歷的負性生活事件越多其抑郁水平越高，而在經歷了負性生活事件的男性中，只有攜帶L等位基因的個體才表現出抑郁癥狀。以上3項研究似乎表明，面臨壓力時攜帶s等位基因的女孩容易患抑郁，而同樣情況下攜帶L基因的男性患抑郁的風險較高。此外，Nyman等人（2011）的研究結果表明COMT基因rs4680多態性與環境的交互效應僅在男性中顯著，攜帶G等位基因的男性在經歷了環境壓力后抑郁水平較高（Nyman et al.，2011）。
通過分析上述研究可以發現，抑郁的GxE效應存在顯著的性別差異，并且在女性群體中的研究結果基本一致，如在壓力環境下，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性的抑郁水平較高。但是，在男性群體中所獲得的結論仍存在分歧。
導致男性群體中既有研究結論存在分歧的原因可能有以下幾個方面：（1）多數研究采用的是單基因一環境交互作用的研究范式，而沒有考察多基因的交互效應。人類行為具有復雜的遺傳基礎，多數人類行為并不像單基因遺傳疾?。ㄈ绾嗤㈩D舞蹈病）那樣具有清晰簡潔的模式，而是會依賴于環境因素和多種基因的交互作用（McGuffin，Riley，&Plomin，2001）。事實上，已有研究證實了多種基因間存在交互效應，并且提供了與單基因研究不同的結果，如上述Priess-Groben和Hyde（20131的研究結果顯示，同時攜帶低活性MAOA和5-HTTLPR L等位基因的男性在經歷了負性生活事件后抑郁水平較高，這與Aslund等人（2009）的單基因研究結果不一致。（2）研究者所選擇的環境指標不同。多數研究只考察了壓力性生活事件等直接對個體產生影響的近端風險因素（proximalrisk factors，指直接對個體產生影響的社會和身體經驗，如負性生活事件、虐待等），如Eley等（2004）、Aslund等（2009）和Vaske（2009）等人以不利生活事件、虐待等為環境指標，均發現僅在女性群體中存在GxE效應，而少數不一致的研究則選擇了遠端風險因素（distal risk factors，指間接對個體產生影響的歷史、文化、人口及地理特征等因素，如地區貧困水平等），如Uddin等（2010）選擇了地區貧困水平等遠端環境指標，發現僅在男性群體中存在G×E效應，而Moffitt等人指出遠端環境的效應受到近端環境的調節（Moffitt，Caspi，&Rutter，2006），因而近端和遠端風險因素的選擇可能對研究結果具有重要影響。（3）研究對象的年齡不同。Moffitt等人（2006）指出在研究基因與不利環境對抑郁的作用時，年齡可能是導致大部分研究結果不一致的重要因素。如Eley等（2004）、Aslund（2009）等人選擇青少年為被試的研究發現僅在女性群體中存在GxE效應，但是Brummett等（2008）以中老年人為被試的研究卻發現5-HTTLPR基因與壓力的交互作用在男性和女性群體中呈相反的作用模式。
3 抑郁遺傳基礎性別差異的原因
雖然尚未有研究對抑郁遺傳基礎性別差異的原因進行系統的分析總結，但綜述既有文獻資料可以發現，抑郁遺傳基礎的性別差異可能與性激素、個體對不同類型環境的敏感性以及中間表型有關。
3.1 性激素
性激素可能通過以下幾個途徑影響抑郁遺傳基礎的性別差異。首先，性激素直接調節基因與抑郁相關生理反應間的關系。Josephs等（2012、以成人為被試通過3種壓力反應實驗（研究1：通過社會排斥誘發地位威脅，研究2：認知失敗，研究3：身體勝任力）考察了5-HTTLPR基因與素對皮質醇水平的交互作用，研究結果均發現在素水平較高時，攜帶5-HTTLPR S等位基因的個體的皮質醇水平較高，而攜帶LL基因型的個體皮質醇水平較低，但當素水平較低時，兩種基因型的個體皮質醇水平相差不大甚至攜帶LL基因型的個體皮質醇水平更高，這一結果表明5-HTTLPR基因與皮質醇反應的關系受到素的調節，而已有研究顯示重性抑郁患者的皮質醇水平較高（Maes，Jacobs，Suy，Minner，&Raus，1989），這提示我們性激素可能通過調節遺傳基因與抑郁間的關聯，進而影響抑郁遺傳基礎的性別差異，因此有必要進一步探索性激素對基因～抑郁關聯的影響。
其次，性激素影響抑郁相關基因的表達。研究發現雌激素可以改變對5-羥色胺（serotonin，5-HT）神經遞質有重要作用的基因的表達，這種改變會增加5-HT的合成，減少5-HT的自我阻斷（Pecins-Thompson&Bethea，1998；Pecins-Thompson，Brown，&Bethea，1998）。Gundlah等人通過對切除卵巢的恒河猴進行雌性激素治療（注射雌激素）發現。雌激素的增加會降低中縫核及下丘腦中MAOA基因的表達（Gundlah，Lu，&Bethea，2002），而有研究指出5-HT水平較低的人群更容易產生抑郁（Priess-Groben&Hyde，2013），因而，受雌激素調節的MAOA基因轉錄減少，會增加突觸間隙中5-HT水平，進而影響個體抑郁的發生與發展。
第三，雌激素直接影響5.羥色胺系統的功能。研究者從不同的方面考察了雌激素對5-羥色胺系統功能的影響。首先，雌激素可以影響中腦和下丘腦5-羥色胺受體水平（Beyer et al.，2003；Zhou，Cunningham，&Thomas，2002）。與此一致，Chakravorty和Halbreich（1997）的研究也發現雌激素可以調節5-HT1受體和5-HT2受體，減少單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）活性。其次，雌激素可以增加5-HT的合成（Dickinson&Curzon，1986）。簡言之，雌激素和其他性激素一樣作用于細胞內的雌激素受體（Rubinow&Schmidt，2003），當荷爾蒙與受體相結合時，調節編碼基因的轉錄，制造大量蛋白，而這些蛋白對合成五羥色胺來說恰恰是必不可少的。最后，雌激素還能增強5-HT的活性。如Halbreich等人（1995）發現處于絕經期的女性5-HT的活性顯著降低，而且更易產生情緒障礙，研究同時指出使用雌激素替代療法（注射雌激素）可以顯著減少抑郁的易感性并且增加了5-HT抗抑郁藥物的功效。換言之，雌激素在5-HT功能上的累積效應就如同這一系統的激動劑（agonist）（Halbreich，1997）。
值得指出的是，抑郁的性別差異通常出現在青春期，表現為青春期女孩的抑郁水平高于男孩（Uddin et al.，2011；Piccinelli&Wilknson，2000），但是這一時期女孩的雌激素是升高的，這與上述研究中提到的“低雌激素水平與抑郁有關”相矛盾。對此，一種可能的解釋是由于女性在青春期時雌激素迅速升高，導致雌激素內穩態（estrogenhomeostasis）紊亂，而這一紊亂會擾亂五羥色胺的合成過程并引緒障礙（Halbreich&Kahn，2001）。還有一種可能的解釋是性激素與抑郁的關系可能是非線性的。如一項男性研究指出素水平與抑郁癥的關系呈u型曲線，即素水平過高或者過低，個體的抑郁水平較高（Booth，Johnson，&Granger，1999）。
3.2 環境敏感性的性別差異
眾所周知，環境因素（如壓力性事件）是抑郁的重要預測源。如前所述，遺傳和環境對抑郁的交互作用存在性別差異，這既與特定遺傳基因對兩性存在不同影響有關，也可能與男女對環境的敏感性不同有關。一項對346名青年人的研究發現，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性，其經歷的慢性家庭壓力（如父母爭吵等）越多，患抑郁的可能性越大，但這一GXE效應在男性中并不存在。換言之，相比男性，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性對家庭人際關系（如父母婚姻質量和親子關系質量）更為敏感（Hammen et al.，2010）。然而，Uddin等人（2010）以1084名青少年為被試的研究則發現，當地區貧困水平（該地區接受公共救助家庭的比例）較高時，攜帶5-HTTLPR SL基因型的男性患抑郁的風險較低，而這一GXE交互作用在女性群體中并不顯著，這與Hammen等人（2010）的研究結論截然相反。通過分析上述研究方法可以發現，兩項研究選擇的環境指標存在差異，前者選擇的是家庭環境變量，而后者選擇的為社會環境變量。這些研究結果提示，男女對不同類型的環境敏感性可能存在差異。Sjoberg等人（2006）的研究進一步證明了該假設的合理性。他們采用不同類型的環境指標（創傷性家庭沖突、父母離異、居住地環境）發現，攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到公共居住環境和父母離異的消極影響，而攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性則更容易受到傷害性家庭沖突（與父母或兄弟姐妹的關系等）的影響。
結合上述研究可推知，在宏觀社會環境水平（如社區環境）上，男性的敏感性要大于女性，但在人際關系及家庭水平的環境變量上，女性的敏感性要高于男性，但需要指出的是在離婚這一環境指標上，男性的敏感性更高。雖然既有研究表明男女對不同類型的環境敏感程度存在差異，但大多相關研究測量的是女性較為敏感的環境變量。此外，多數研究只考察了消極環境變量的作用，忽略了積極環境對個體抑郁性別差異的貢獻：而已有研究發現在社會支持水平較高的環境下.攜帶5-HTTLPR S等位基因的個體患抑郁的風險較低（Kaufman et al.，2004）。因而，有必要進一步探究不同類型和不同性質的環境指標對抑郁遺傳基礎性別差異的作用。
3.3 中間表型（intermediate phenotype）
中間表型（intermediate phenotype）是內在的、可遺傳的、穩定的個人特質，如神經生理結構、生物化學成分、認知等，與心理障礙、精神疾病等密切相關（Meyer-Lindenberg&Weinberger，2006）。正如心理學家Uher和McGuffin（2008）所言，中間表型比外在的心理癥狀更具有遺傳性，對中間表型的研究將會擴展和深化已知的基因一環境交互作用。近期，已有研究表明基因對抑郁的效應可能受到注意偏好、消極推理風格等中間表型的調節。如Gibb Uhrlass，Grassia，McGeary和Benas（2009）的一項研究發現，5-HTTLPR基因、兒童推理風格和母親情緒性批評三者存在交互作用，具體表現為在具有消極推理風格的兒童中，攜帶5-HTTLPR SS基因型的個體經歷的母親情緒性批評越多，其抑郁水平越高。Gibb，Benas和Grassia（2009）的另一項研究還檢驗了5-HTTLPR基因、母親抑郁病史與兒童注意偏好之間的聯系，結果也發現母親抑郁水平越高，攜帶5-HTTLPR S等位基因且同時表現出對悲傷面孔注意回避的兒童患抑郁的可能性更大。伴隨著功能性磁共振成像（fMRI）等神經成像技術的廣泛應用，研究者開始考察腦功能、腦結構等中間表型與抑郁遺傳基礎的關聯。由于杏仁核活性與個體抑郁有關（Lonsdorf et al.，2009），因此通過考察5-HTTLPR基因與杏仁核活性關聯的研究可以推知中間表型對遺傳效應的調節作用。Lemogne等人（2011）的研究發現在不同的認知評估任務中，5-HTTLPR基因與生活壓力對杏仁核活性的作用模式相反，具體表現為，在自我指向的認知評估任務中，隨著生活壓力的增加，S等位基因攜帶者的杏仁核活性降低，而LL基因型攜帶者的杏仁核活性增強；但在情緒標簽的認知評估任務中，隨著生活壓力的增加，s等位基因攜帶者的杏仁核活性增強，LL基因型攜帶者的杏仁核活性則降低。此外，情緒系統中其他腦結構與基因的關聯也備受關注（Cole et al.，2011；Andms et al.，2012；Drabant et al.，2012），如Drabant等人（2012）考察了大腦邊緣系統與5。HTTLPR基因的關聯，結果發現，與攜帶5-HTTLPR L等位基因的女性相比，攜帶sS基因型的女性在面臨壓力情境時表現出杏仁核、海馬、前腦島、丘腦、丘腦后結節、尾狀核、楔前葉、前扣帶回和內側前額葉等腦區活性的顯著增強，而這些腦區活性的增強與焦慮抑郁密切相關。
上述研究表明遺傳效應可能受到中間表型的調節，并且既有研究發現中間表型存在顯著的性別差異。如在青少年階段具有消極歸因風格的女性要顯著多于男性（Hankin&Abramson，2002；Nolen-Hoeksema&Girgus，1994），并且在女性群體中消極歸因風格與抑郁的聯系比在男性中更為密切（Gladstone，Kaslow，Seeley，&Lewinsohn，1997）。除了消極歸因風格外，反思（rumination）傾向也是抑郁的特征之一（Nolen-Hoeksema，2000），一項關于成人的追蹤研究發現反思傾向存在顯著的性別差異，女性的反思傾向顯著高于男性（Nolen-Hoeksema，Larson，&Grayson，1999），這些研究結果提示，抑郁遺傳基礎的性別差異可能部分歸因于中間表型的性別差異。
4 小結與展望
抑郁具有復雜的遺傳基礎，不論是遺傳直接效應還是遺傳一環境的交互作用均存在顯著的性別差異，盡管一些具體結論還存在分歧。本文通過綜述已有文獻，從性激素、環境敏感性及個體中間表型三方面討論了抑郁遺傳基礎性別差異的可能原因?；谝陨戏治?，我們認為未來研究應該更加關注如下問題：
（1）采用多基因一環境設計考察抑郁遺傳基礎的性別差異。
由前可知，多數研究采用的是單基因一環境交互作用的研究范式，即使有的研究（Eley et al.，2004；Nyman et al.，201 1）同時考察了多種基因，也僅僅是分析單個基因與環境對抑郁的影響，并沒有考察多種基因的交互效應。然而，神經遞質之間的功能關系十分復雜，一種遞質功能紊亂可能引起另外一種或幾種遞質的功能失衡，從而導致一定的病理生理現象（王美萍，張文新，2010）。不同基因間存在交互效應，如Kaufman等人（2006）的一項研究就發現BDNF（brain derived neurophicfactor，腦源性神機更營養因子）和5-HTTLPR基因對個體抑郁存在交互效應。如前所述多基因研究與單基因研究的結果也往往不同，因此未來研究應盡可能采用多基因一環境設計更深入地考察抑郁的遺傳基礎及其性別差異。
（2）考察不同類型和性質的環境與遺傳基因交互影響抑郁的性別差異。
如前所述，抑郁遺傳基礎的性別差異可能是個體對不同類型的環境的敏感性存在差異造成的，多數研究并沒有給男性敏感的環境變量以足夠的重視，因此未來研究應同時采用男性和女性的敏感環境因素，考察其在抑郁遺傳基礎中的效應。此外，現有抑郁的分子遺傳學研究的理論基礎多是“素質一壓力模型”（diathesis-stress model），由于該模型認為，當個體處于應激或高壓狀態時，具有某種不良遺傳素質的個體更容易發生心理與行為問題，因而以該模型為理論基礎的研究多以壓力性生活事件等消極環境為指標來考察抑郁的GxE效應（Aslund et al.，2009；Caspi et al.，2003；Beach et al.，2010）。然而，新近興起的理論模型——“不同易感性模型”（differential susceptibilitymodel）明確提出并證明，某些基因型的個體也更容易受到積極成長環境的影響而表現良好或優秀（Belsky&Pluess，2009；Ellis，Boyce，Belsky，Bakermans-Kranenburg，&van Ijzendoom，2011）。因此，現有以“素質一壓力模型”為理論基礎的研究未能揭示GxE交互作用的多種可能方式，攜帶不同基因型個體對積極環境的敏感性是否存在性別差異也是未來研究需要進一步重點考察的內容。
（3）抑郁遺傳基礎的性別差異的發展變化。
重復的遺傳學效應范文3
關鍵詞:醫學遺傳學;混合式學習;教學改革
2017年《國務院辦公廳關于深化醫教協同進一步推進醫學教育改革與發展的意見》提出，未來五年制臨床醫學將成為醫學本科教育的主流，到2020年全科、兒科等緊缺人才培養得到加強。作為幾乎涉及所有?？频幕A跨學科課程，醫學遺傳學的學科重要性日益凸顯。在實際人才需求上，與歐美等國家相比，我國臨床遺傳咨詢人才短缺嚴重，因此，增設了臨床遺傳?？七M行規范化培訓。隨著近年來遺傳學理論的快速更新、精準醫學理念的提出，基因編輯、高通量的測序等技術日趨成熟、成本快速下降，許多疾病的預測、診斷和治療正在逐步成為現實［1］。作為生命科學領域發展最迅速的前沿學科之一，從理論知識到實踐運用，無一不對醫學遺傳學的人才培養和教學質量提出了更高要求。然而，我國地方高校本科臨床醫學專業的醫學遺傳學課程教學卻存在與臨床需求脫節的情況:在校授課教師多為基礎醫學相關領域的研究型人員，且研究領域的局限性導致無法將知識點之間融會貫通，出現課程知識點堆砌導致體系散亂、單元孤立等狀況。另一方面，教師在授課過程中，由于知識點繁多、課時緊張等因素，課堂上難以開展充分的案例討論和臨床前沿的學習［2］。前期我們初步探索并建立了基于智慧教學工具雨課堂的混合式學習模式，即“課前預習－課堂討論－課后提升”的學習過程［3］。課程設計方案的優化主要分為兩塊:①進行知識點分塊，基于兩個維度開展:一是立足學習要求分塊的信息傳遞類和能力素養類知識;二是立足實際學情和人才培養要求的重難點分塊。②明確教學方案，主要包括課前、課堂、課后的學習內容和課堂開展形式，在此基礎上制作了覆蓋課程所有環節的全周期智慧教學課件包。本文是在前期基礎上進一步凝練課程知識點、對課堂環節進行再設計的實踐與思考。
1混合式學習模式構建的核心思路
混合式學習模式的設計并非簡單地添加線上內容，而應在學習內容上突出課程特色，教學設計突出重點。醫學遺傳學是一門強調基礎與臨床相融合的交叉學科。為了幫助學生在看似不同的章節之間挖掘知識網絡之間的內在聯系，完善和構建遺傳學的知識體系，我們從課程改革之初便確立了核心思路:以教師成長為基石，以學生的未來發展為中心，簡單知識線上學，復雜內容線下學。所謂的簡單知識，指的是以記憶、理解、應用等低層次目標為學習要求的知識點;學生往往對這些知識點有所基礎，或知識點本身簡單易懂。而復雜內容則以分析、評價、創造等高層次目標為學習要求，需要通過充分的思考、交流、試錯和修訂的過程才能使學生形成深度學習的延伸和拓。此外，由于醫學自身的特點，這部分線下學習還包括醫患溝通的藝術等醫學人文精神的培養［4］。其中，課程的建設核心是“線下”，一切線上資源的設計與整合都是為了線下服務，而線下課堂的建設集中在臨床案例庫的建設和教學環節的設計。
2混合式學習模式的設計與實踐
課程總學時為24個理論學時，課程考核主要由三部分構成:一是平時的課前/課上/課后的任務或小測，占比20%;二是分組學習的課堂表現，包括案例討論、情景模擬等，占比20%;三是期末考核，占比60%。
2．1突出課程特色，構建醫教協同教學模式，建立案例庫
我國在遺傳?？频慕ㄔO方面推進緩慢，本科臨床專業學生的醫學遺傳學課程的實驗課時數少，有些醫學院甚至沒有安排實驗課。教師的講解常停留于教材，與臨床脫節。因此，課程組于2015年起開始與本地三甲醫院的臨床遺傳室建立起穩定的教學合作關系，每屆均挑選學生在假期到遺傳室開展2周的臨床見習。見習學生將在課堂上與班級同學分享見習經歷，從而帶動全班學生加深對遺傳?？葡嚓P科室的認識。5年以來，臨床見習方案不斷完善?？紤]到臨床學生早臨床、早科研、早社會的培養要求，目前已形成“臨床+科研”為構架的學習方案。其中，臨床板塊包括染色體核型分析操作、遺傳咨詢學習等內容;科研板塊則以某種遺傳方式的遺傳性疾病相關研究的文獻閱讀和思考為主。這些來自臨床一線的學習內容的設計，極大程度豐富了見習學生的眼界，提升了學生的臨床思維能力和科研學習能力。另一方面，課程組與臨床合作建設和完善教學案例庫。案例庫分為3組:①經典孟德爾遺傳的典型案例;②非經典孟德爾遺傳的典型案例;③子病風險估算類案例。在此基礎上，我們設計了環環相扣的問題，通過問題來引導學生思考和發現基礎知識與臨床實踐之間的關系，目前已連續實踐至第4年。案例教學方法促進了理論知識與臨床實踐的結合，為醫學生將來進入臨床工作起到了很好的鋪墊作用［5］。
2．2立足培養目標，重塑課程內容，設計總體學習方案
為了合理梳理線上和線下學習的知識點，主講教師秉持以學促教的理念，連續多年參加省醫學會的醫學遺傳學分會學術會議，接受了臨床遺傳咨詢師的培訓，明確了本科教學培養方案和臨床實際人才需求上的契合點。立足本科教學的培養目標，我們進一步把課程劃分為兩個維度:第一個維度的考慮是知識點是否能夠通過直接輸入完成學習，劃分為信息傳遞類和能力素養類。前者包括醫學遺傳學相關的經典概念、特殊概念、常見疾病遺傳方式、表型和機制等知識點的記憶、理解和簡單應用能力;后者以臨床思維、科研思維以及醫學人文精神培養等為主，屬于高階性的培養目標，包括遺傳性疾病案例的討論和剖析能力、相關診療方案或基礎研究前沿的學習能力以及在分組討論和情景模擬中的團隊協作能力、醫患換位思考的能力等。另一個維度是基于臨床實際進展和知識點的難易程度，劃分為重點、難點和重難點。重點指基于臨床應用和科學前沿2個角度，要求學生必須熟練掌握的內容，需要練習和簡要講解加以鞏固。而難點則指學生較難快速理解的晦澀概念或臨床復雜現象背后的機制，需要教師的講解結合學生的充分思考和討論才能達成學習目標。將所有知識點劃分到上述兩個維度后，針對信息傳遞類的重點知識通過“布置課前練習+課堂小測”達成低階性的學習目標，而難點知識則增加課堂討論以加深理解。例如人類基因、基因突變、人類染色體、染色體畸變等章節的大部分內容均屬于重點知識，其中的移碼突變、三核苷酸重復擴增等突變類型、羅伯遜易位攜帶者的遺傳效應等則屬于難點知識。針對能力素養類的重難點則主要通過充分的案例討論、情景模擬等方式達成高階性的學習目標，例如地中海貧血、唐氏綜合征等遺傳性疾病的分子機制、診療方案、預防措施等內容。
重復的遺傳學效應范文4
基因多態性是指基因的某些位點可以發生中性改變，使DNA的一級結構各不相同，但并不影響基因的表達，形成多態?；虻亩鄳B性可以看作是在分子水平上的個體區別的遺傳標志，有很多表現的方式：最常見的是單核苷酸多態性（SNP），還有短片段重復序列、插入和缺失多態性等。與稀有和高外顯率的致病性突變不同，SNP廣泛存在于人群中，是廣義上基因點突變，其發生率在1%以上。易感基因的特點是基因變異本身，并不直接導致疾病的發生，而只造成集體患病的潛在危險性增加，一旦外界有因素介入，即可導致疾病發生。多基因病屬高發疾病，嚴重影響著人類的健康。常見的多基因病及其誘發基因：
其一，精神分裂癥。精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，全世界約有1%的人患有這種疾病。表現為患者認知能力的障礙和大腦異常。目前認為，精神分裂癥是一種多基因遺傳病。研究表明，GULP1基因的兩個單核苷酸多肽位點都顯著的與精神分裂癥有關。
其二，心血管疾病。冠狀動脈硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┦怯蛇z傳和環境因素共同所致的復雜疾病，許多研究表明血管緊張素轉換酶（ACE）基因、血管緊張素原（AGT）基因及內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多態性與基因型表達的冠心病相關。急性心肌梗死（AMI）也被證明是與環境相關的多基因病，其家族史被認為是一個獨立的危險因素。隨著近年來對基因組學和分子生物學的發展，確定了一系列的AMI易感基因及相關單核苷酸多肽（SNP）位點。
其三，唇腭裂。唇腭裂是一種常見的先天畸形，發生率為0.1豫耀0.2豫。在不同人群中有15%耀20%的家族史，因此遺傳因素被認為在唇腭裂的病因學中占重要地位。不同的人特定區域如1q，2p，4p，6p，14q，17q，19q均發現與唇腭裂的發病相關的基因位點。在我國，非綜合征型唇腭裂發病率較高。非綜合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴發其它系統畸形的不屬于任何綜合征的唇裂、唇裂合并腭裂的總稱，這是一種常見的頜面部先天畸形。已確定的非綜合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，編碼5，10原亞甲基四氫葉酸還原酶基因MTH-FR；定位于2p13，編碼多肽類生長因子的基因TG原F琢；定位于1q32原1q41，編碼蛋白質與DNA結合域的干擾素調節因子IRF6；定位于4p16的同源異型盒基因MSX1；定位于11q23的脊髓灰質炎受體相關基因PVRL1等。
其四，瘢痕疙瘩家系。瘢痕疙瘩是人類特有的一種創傷后病理性瘢痕愈合現象，其發病的主要因素，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳伴外顯不完全，且瘢痕疙瘩的發病存在顯著的種族差異。對日本家系和非洲裔美國人家系的易感基因定位研究，確定其易感基因位點分別與染色體2q23和7p11存在連鎖關系。
其五，新生兒聾病。耳聾是環境和遺傳因素引起的常見疾病，新生兒嚴重聽力受損的發生率約為0.1豫，其中約60豫的耳聾患者是遺傳性的。聽力損失相關基因具有明顯的異質性，在不同種族人群中，極重度非綜合征型聽力損失患者，單純由GJB2基因突變導致的聽力損失高達30%耀50%。線粒體12SrRNA1555G，1494T？以及SLC26A4基因的突變患者在出生之時未必表現出聽力損失，而是在接觸藥物和頭部震蕩外傷后出現聽力損失?？梢酝ㄟ^家系分析，給予家系中高位人群預警，也能避免聾病患者的出現。也可以通過婚前遺傳學咨詢的產前咨詢、檢測，避免耳聾基因的繼續下傳。
重復的遺傳學效應范文5
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關鍵詞 染色體變異 遺傳效應
中圖分類號 Q-49 文獻標識碼 E
染色體變異是人教版必修二第5章第2節的內容，本節內容中有關染色體結構變異和染色體數目變異的知識是學生學習的重點，同時，染色體結構變異中的易位以及染色體數目變異中的單倍體、單倍體育種等知識是學生學習的難點。從知識的接受角度來說，染色體結構變異、數目變異以及單倍體等都屬于新概念。建構主義認為：學習是學生的經驗體系在一定的環境中自內而外的“生長”，它首先要以學生原有的知識經驗為基礎實現知識的建構，即以已知遷移到未知，或者說從舊知識推出新知識，再加以應用。從這個角度來說，學生學習的困難可從染色體變異發生的原因以及遺傳效應推理來得以化解。筆者以學生概念學習思維遞進層次性為順序整理了以下內容，以幫助學生克服概念學習的困難。
1 染色體是會斷裂的
染色體是真核生物細胞內易被堿性染料著色的一種無定形物質，由完整的雙鏈DNA分子、組蛋白和非組蛋白及少量RNA所組成，在細胞分裂間期染色質絲組成網狀的染色質狀態，在分裂期核蛋白纖絲近多級螺旋化形成有固定形態的染色體。染色體的結構并非一成不變的，在細胞內酶以及射線、病毒感染、藥物和環境等外因作用下，染色體會發生斷裂。盡管斷裂經常發生，但顯然大部分斷裂可“自愈”，而不引起染色體結構變化。但沒有先發生斷裂，就沒有結構的異常，染色體斷裂是結構重排、結構異常的重要前提。在減數分裂或有絲分裂中均可發生染色體斷裂。
2 染色體結構變異的產生及遺傳效應
染色體結構變異的類型有缺失、重復、倒位和易位。其發生的機制及可能導致的遺傳效應分別如下。
2.1 缺失
染色體如果在長臂或短臂接近末端的一個階段發生一次斷裂，就會造成該染色體缺失遠側節段的現象；如果同一染色體的兩臂同時發生斷裂，而余下的兩臂又從斷裂端重接，便會形成環狀染色體；如果在染色體的著絲粒一側的短臂或長臂發生兩處斷裂，產生3個節段，中間片段脫離后，近側端（離著絲粒近）和遠側端（離著絲粒遠）的斷面彼此連接，就會形成一條中央缺失的染色體。斷裂后無著絲粒的片段由于沒有紡錘絲附著的著絲粒，所以在細胞分裂過程中都會丟失。
染色體的缺失必然導致相應的基因丟失，大片段的缺失甚至在雜合狀態下也是致死的，但有些生物很小片段缺失的純合體能夠存活。如果缺失的部分包括某些顯性基因，那同源染色體上的隱性基因也能得以表現，這稱之為假顯性。
2.2 重復
在減數分裂時同源染色體兩兩配對，這時候的染色單體如果發生斷裂，并且非姐妹染色單體都發生斷裂，就會發生重新連接，如果斷裂和連接是交互式的，一般只會產生基因的重組，不會導致染色體結構的變化。但如果斷裂點不是等同的，又發生了重新連接，就會導致不等交換，使一條染色體上發生一小段的重復，而另一條染色體上則缺失了這一小段。
重復的遺傳學效應相對緩和，但若重復片段較大，也會影響個體的生活力，甚至死亡。
2.3 倒位
如果一條染色體上同時出現兩處斷裂，中間的片段旋轉180°后又重新連接起來，就會導致這一片段上的基因排列順序也會發生顛倒。倒位是自然界常見的一種染色體結構變異。
同源染色體都發生倒位，這叫做倒位純合體；有一些倒位，無論發生在雜合或純合狀態都不會產生表型效應，表明斷裂發生在基因的非編碼區。在植物中尚未發生倒位與突變的聯系，這可能是因為能夠傳遞的倒位都是經過配子體篩選的結果，或者是因為植物的單拷貝基因數目太少，斷裂點很少發生在它的編碼序列之中。但許多動物的倒位純合體有致死作用，這可能與斷裂的發生影響了重要基因的結構和表達有關，所以有些資料上說倒位不改變染色體上基因的數量，只造成基因的重排，有可能還需深入研究。
2.4 易位
非同源染色體之間節段的轉移所引起的染色體重排叫易位。如果兩個非同源染色體中各產生一個斷裂，并相互交換斷裂形成的片段，就會導致相互易位；如果一條染色體的斷片插入到另一條非同源染色體的非末端區段當中（實際是一種轉座），就會導致單向易位；如果某條染色體發生三處斷裂，其中一個斷裂片段插入同一染色體中，形成衍生染色體；如果斷裂發生在著絲粒區，就容易發生整個臂（或幾乎整個臂）的轉移或交換。
兩對染色體上原來不連鎖的基因，如果靠近易位斷點，就會使非同源染色體上的基因易位到一條染色體上，出現假連鎖現象。另外，如果易位導致正常位置的癌基因插入正常表達的基因內部，就會激活癌基因，從而導致癌變。倒位和易位還會影響基因與鄰近基因的位置關系，從而引起表型的改變。
學生最容易混淆的是易位與同源染色體上非姐妹染色單體之間交叉互換而導致的基因重組。兩者最主要的區別在于發生染色體斷裂和連接的主體。其實，如果同源染色體上非姐妹染色單體之間的交叉互換是非等位性的，如2.2所述，就會導致缺失和重復。
3 染色體數目變異的產生及遺傳效應
染色體數目變異有個別染色體數目增加或減少的，也有染色體數目以染色體組的形式成倍地增加和減少的。其發生的機制及遺傳效應分別如下。
3.1 個別染色體數目增加或減少
個別染色體數目增加或減少一般發生于減數分裂過程中，由于同源染色體不分離或提前分離而形成（n-1）或（n+1）的配子，由這些配子和正常配子結合，或由它們相互結合便產生各種非整倍體。也有發生在有絲分裂過程中的，著絲點分裂后二條染色體都移向一極，導致一個子細胞多了一條染色體（2n+1），一個子細胞少了一條染色體（2n-1）。
二倍體中缺少了一條染色體，就會形成（2n-1）的單體，由于缺失的染色體尚有同源染色體中的另一條，如果上面有一些隱性的有害基因就會得到直接表達，這和前面所述的由于缺失而導致的假顯性相似。一般二倍體生物的單體是不能成活的，這與丟失的基因有關。相應的，（2n+1）的三體是比較普遍的，在一般二倍體動物、植物中都有存活的三體，這說明細胞中額外多一條染色體的影響要比少一條的小。
3.2 染色體數目成倍地增加或減少
3.2.1 單倍體
單倍體多數來源于無融合生殖，其中主要是孤雌生殖，也就是由未受精的卵細胞發育而成，如蜜蜂、番茄、棉花、咖啡等，也可能是由精核進入胚囊后直接發育成胚。目前人工獲得單倍體的方法常用的是用花藥或花粉進行組培，也有用子房進行培養獲得的。
二倍體的單倍體植株弱小，由于減數分裂時沒有同源染色體的配對，所以染色體隨機分配的結果是不能形成平衡配子，所以單倍體是不育的。但也有例外，蜜蜂的雄蜂進行減數分裂時第一次分裂全部染色體都移向一極，另一極沒有染色體，所以，其產生的次級精母細胞染色體數目并沒有減半，然后再進行正常的第二次分裂，產生與雄蜂同樣染色體數量的。
3.2.2 多倍體
染色體數目整倍地增加可在體細胞有絲分裂過程中發生，如染色體已經復制而細胞不分裂，就產生染色體數目加倍的體細胞。這種情況如發生在受精卵發育初期，就產生多倍體；如發生在個體發育的后期，就產生正常個體和多倍體的嵌合體。染色體數目加倍也可發生在減數分裂過程中，產生染色體數目未減半的配子，由這樣的配子結合而成多倍體。一個二倍體未減半的配子和正常配子受精就發育成三倍體。在自然條件下，由未減半的配子受精形成多倍體的可能性較大。目前人工獲得多倍體常用的方法是秋水仙素處理萌發的種子或幼苗。
多倍體的植株由于染色體數目增加了，其莖粗、葉大，花、種子和果實等也大一些。但也有特殊情況：有的多倍體個體和器官的大小沒有明顯變化，有的反而比原來的二倍體小，此外，染色體加倍后出現一些不良反應，如葉子皺縮、分蘗減少、生長緩慢、成熟延遲及育性降低等等。
學生對于染色體的結構、有絲分裂以及減數分裂是已知的，如果能夠在學生已知知識的基礎上演繹出染色體結構以及數目變化的類型，使學生明白知識的前后聯系，相互之間的因果關系，使學生所學新知識是在原有知識基礎之上衍生出來的，就會減少學生學習的負擔，同時，也提高了課堂學習的思維參與度和深度，使學生在獲取知識的同時，學習能力能夠得到同步發展，這是課程標準的要求，也是我們的終極追求。
重復的遺傳學效應范文6
基因多態性是指基因的某些位點可以發生中性改變，使DNA的一級結構各不相同，但并不影響基因的表達，形成多態?；虻亩鄳B性可以看作是在分子水平上的個體區別的遺傳標志，有很多表現的方式：最常見的是單核苷酸多態性（SNP），還有短片段重復序列、插入和缺失多態性等。與稀有和高外顯率的致病性突變不同，SNP廣泛存在于人群中，是廣義上基因點突變，其發生率在1%以上。易感基因的特點是基因變異本身，并不直接導致疾病的發生，而只造成集體患病的潛在危險性增加，一旦外界有因素介入，即可導致疾病發生。多基因病屬高發疾病，嚴重影響著人類的健康。常見的多基因病及其誘發基因：
其一，精神分裂癥。精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，全世界約有1%的人患有這種疾病。表現為患者認知能力的障礙和大腦異常。目前認為，精神分裂癥是一種多基因遺傳病。經典的連鎖分析和候選基因關聯分析及最近的全基因組掃描，發現可能的精神分裂癥易感基因主要包括：COMT，NRGI，DTNBP1，DISCI，G72，DAAO，RGS4等；對患者死后腦組織的分子水平研究也發現一些易感基因：DLX1，REELIN，SEMAPHORIN3A等。通過對精神分裂癥患者和正常人的腦容量比較發現，精神分裂癥患者的腦容量較小。一些研究中也發現，與大腦容量相關的易感基因GULP1與精神分裂癥也相關，人的GULP1基因位于2號染色體上。研究表明，GULP1基因的兩個單核苷酸多肽位點（SNP）rs2004888和rs4522565都顯著的與精神分裂癥有關。
其二，心血管疾病。冠狀動脈硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）是由遺傳和環境因素共同所致的復雜疾病，許多研究表明血管緊張素轉換酶（ACE）基因、血管緊張素原（AGT）基因及內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多態性與基因型表達的冠心病相關。急性心肌梗死（AMI）也被證明是與環境相關的多基因病，其家族史被認為是一個獨立的危險因素。隨著近年來對基因組學和分子生物學的發展，確定了一系列的AMI易感基因及相關單核苷酸多肽（SNP）位點。除上述致冠心病的易感基因外，還包括與男性AMI相關的CX37基因的C1019T及AT1R基因A1166C。原發性高血壓（EHT）也是由遺傳易感性和環境因素共同決定的疾病，研究表明，AGT235M，ACEALUD和ApoBXall被證明與中國漢族人群原發性高血壓有關。
其三，唇腭裂。唇腭裂是一種常見的先天畸形，發生率為0.1％～0.2％。在不同人群中有15%～20%的家族史，因此遺傳因素被認為在唇腭裂的病因學中占重要地位。不同的人特定區域如1q，2p，4p，6p，14q，17q，19q均發現與唇腭裂的發病相關的基因位點。在我國，非綜合征型唇腭裂發病率較高。非綜合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴發其它系統畸形的不屬于任何綜合征的唇裂、唇裂合并腭裂的總稱，這是一種常見的頜面部先天畸形。已確定的非綜合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，編碼5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶基因MTH-FR；定位于2p13，編碼多肽類生長因子的基因TGFα；定位于1q32－1q41，編碼蛋白質與DNA結合域的干擾素調節因子IRF6；定位于4p16的同源異型盒基因MSX1；定位于11q23的脊髓灰質炎受體相關基因PVRL1等。
其四，瘢痕疙瘩家系。瘢痕疙瘩是人類特有的一種創傷后病理性瘢痕愈合現象，其發病的主要因素，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳伴外顯不完全，且瘢痕疙瘩的發病存在顯著的種族差異。對日本家系和非洲裔美國人家系的易感基因定位研究，確定其易感基因位點分別與染色體2q23和7p11存在連鎖關系。
