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摘要：自噬是細胞質大分子物質和細胞器在膜囊泡中降解的生物學過程，具有多種生理功能。自噬在肝臟疾病中既有保護性作用又有促進疾病進展作用，辨別不同肝臟疾病中自噬的水平及其作用至關重要。在肝臟缺血再灌注損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、原發性肝癌等肝臟疾病中提升自噬水平可改善病情，而在乙型、丙型病毒性肝炎中自噬可促進乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒復制。這預示自噬將成為肝臟疾病研究中的一個新熱點，但對于自噬通過何種機制引起上述疾病表現仍未完全明確。該文就自噬與肝臟疾病關系的研究進展進行綜述。
關鍵詞：自噬；肝損傷；病毒性肝炎
自噬是正常生理狀態下的機體快速應激反應過程，可以幫助機體清除多余、老化的細胞，也可以降低炎癥因子水平。但自噬的發生也與某些病理狀態有關。近年來有研究指出，肝纖維化是肝損傷后不可逆的病理現象，具體病理機制為肝內結締組織異常增生，逐步發展成肝內彌漫性細胞外基質的過度沉積。肝纖維化、肝損傷與肝缺氧均有著密切關系［１］。基于上述情況，本文篩選國內外有關自噬在部分常見肝臟疾病中的研究內容，對兩者之間的關系、作用機制等進行全面的分析和總結，旨在為臨床研究人員治療肝臟疾病提供參考依據。
１細胞自噬
細胞自噬主要有３種基本類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬（ＣＭＡ），目前以巨自噬的研究最多。自噬具有選擇性，一般發生于特殊環境下，其發生、發展過程與線粒體、內質網、脂肪滴、核糖體、炎性蛋白均有關［２］。自噬通過較為獨立的膜結構，開始了啟動過程，此結構來源于內質網、高爾基體、線粒體、細胞膜或核內體等細胞器［３］。自噬是一個動態的過程，其激活高度依賴于翻譯后的修飾，在細胞分化、凋亡及免疫調節等方面發揮著重要的細胞生長調節作用。機體在正常生理狀態下通過抑制ＵＬＫ１／２激酶活性，進而抑制自噬水平；而饑餓、缺氧、感染等應激狀態下機體自噬水平升高，以發揮保護細胞的作用［４］。
２低氧、自噬與肝缺氧因素
活性氧（ＲＯＳ）是機體氧化應激時產生的主要分子，作為自噬早期誘導因子，在細胞、組織出現低氧的情況下發揮著調節自噬平衡的作用［５］。肝臟組織發生缺氧，可能與以下３種因素有關［６］。（１）肝臟的血管因素：肝細胞纖維化及肝硬化導致肝血管重構，出現缺氧；肝血流灌注不足進一步加重肝細胞缺氧。（２）肝代謝：肝細胞的局部生長速度增快，代謝增強，導致細胞代謝所需氧量增加，造成缺氧的惡性循環。（３）氧化應激：肝細胞出現了明顯的氧化應激，繼而出現肝組織缺氧。
３自噬與常見的肝臟疾病
３．１自噬與急性肝損傷
多項基礎研究表明，肝臟細胞自噬有利于肝細胞器更新、降解長壽蛋白，最終為肝細胞更好地存活提供更為豐富的氨基酸、葡萄糖、能量等，具有較為重要的生理作用［７－８］。但有研究發現，在兩個不同的急性肝損傷模型中自噬發揮不同作用。在ＣｏｎＡ誘導急性肝損傷的小鼠模型中，研究發現，肝細胞和肝臟血管上皮細胞發生自噬，誘發肝細胞死亡，然而在脂多糖／Ｄ－氨基半乳糖胺誘導的急性肝損傷小鼠模型中自噬反而發揮明顯的細胞保護作用［９］。以上研究表明機體在應激狀態下自噬發揮細胞保護作用；但如果該應激程度過強或應激過程過長，細胞則可能會發生自噬性死亡［１０］。
３．２自噬與藥物性肝損傷
藥物進入人體后主要經肝臟代謝，因此，肝臟最容易發生藥物性損傷，對于長期用藥的患者需定期檢查肝功能。一項不完全調查發現，在美國，超過５０％的急性肝衰竭是由服用藥物引起的［１１］。然而，自噬可以清除受損線粒體，減少肝細胞的凋亡或壞死。
３．３自噬與睡眠呼吸暫停綜合征
（ＳＡＳ）所致肝損傷ＳＡＳ雖然是一種睡眠障礙，但一定程度上也可引起機體肝損傷。約３２％的嚴重ＳＡＳ患者會出現明顯肝功能異常，兩種疾病呈正相關。有研究發現，ＳＡＳ與非酒精性脂肪性肝病也有關，其可能機制：（１）睡眠呼吸暫停導致機體慢性間歇性缺氧、血脂代謝紊亂等，進而引起機體發生胰島素相關抵抗，導致脂肪細胞數量增多，激素敏感性脂肪酶活性增強，促進胰島素降解，增加游離脂肪酸濃度，最終肝臟攝取游離脂肪酸過多，形成單純性脂肪肝［１２］。（２）慢性間歇性缺氧可激活交感神經，促進脂肪組織分解，從而導致游離脂肪酸增多、脂肪變性，并由此發生炎癥反應，形成非酒精性脂肪性肝病［１２－１３］。（３）ＳＡＳ的間斷缺氧可激活機體中的炎癥和氧化應激反應，導致脂質過氧化，進一步引起肝細胞的變性、壞死和凋亡，從而促進機體炎癥細胞因子釋放，激活肝星形細胞及產生相關的纖維化結果［１４］。有研究指出，ＳＡＳ大鼠海馬ＣＡ１區的ＬＣ３、ＰＩＮＫ１及Ｐａｒｋｉｎ的蛋白表達升高，ｐ６２表達下降，說明ＳＡＳ大鼠海馬神經細胞自噬活性、自噬體顯著增加［１５］。另外，大鼠海馬神經元也可見線粒體自噬小體形成，說明線粒體自噬也參與了ＳＡＳ所致肝損傷［１２－１５］。
３．４自噬與酒精性肝病
長期飲酒可導致脂肪肝、肝纖維化、肝硬化和酒精性肝炎等相關性肝臟疾病。在快速乙醇灌胃后建立的小鼠酒精性肝病模型中的研究發現，小鼠肝臟細胞主要是通過抑制ｍＴＯＰ信號通路來增強自噬，因此，乙醇暴露能促進肝細胞自噬體形成［１６］。然而，也有理論認為長期飲酒，最終抑制肝細胞的自噬，但其具體機制尚不明確。因此，長期攝入乙醇可導致患者自噬水平下降，進而誘發了肝臟一系列的病理變化，例如蛋白分解代謝減緩，肝細胞氧化應激、脂質聚集，轉氨酶升高等［１７］。
３．５自噬與非酒精性脂肪性肝病
脂質進入自噬體后被運送至溶酶體中，經有效降解，產生脂肪酸。此脂肪自噬過程是調節細胞內脂質平衡的一個重要途徑。脂肪的自噬水平并不是一成不變的，而是隨機體營養狀況的變化而有所不同。例如機體的脂質短期急劇增加則誘導自噬增強，從而分解過多的脂肪［１８］。反之，則自噬降低，減少脂質降解。一般來說，機體的基礎性自噬也參與了脂質代謝的正常生理過程。在一項納入２２例丙型病毒性肝炎患者的臨床研究中，通過肝活檢發現，自噬參與了患者肝脂肪病變的過程，自噬體與脂質不斷發生共沉淀，也抑制了機體正常自噬水平［１９］。
３．６自噬與病毒性肝炎
有研究發現，在乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染動物模型中，ＨＢＶ可誘導肝細胞發生自噬［２０－２２］。但在野生型小鼠的肝細胞內，ＨＢＶ的核心蛋白主要存在于細胞核內，僅有少量位于細胞質內，而自噬影響了ＨＢＶ核心蛋白的定位，由此可能成為治療ＨＢＶ感染的潛在靶向途徑［２３］。此外，針對丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染的研究發現，自噬影響糖代謝平衡、胰島素信號轉導，從而誘發機體胰島素抵抗［５－６］。
４小結與展望
綜上所述，正常生理狀態下，自噬可降解細胞內變性蛋白，清除受損細胞器，以維持細胞內的物質及代謝穩定。近年來有研究發現，自噬呈現“雙刃劍”作用。對于不同原因所誘導的急性肝損傷，細胞自噬發揮截然不同的作用。細胞自噬在不同的肝臟疾病、相同肝臟疾病不同階段既能發揮細胞保護作用，也能誘導肝細胞凋亡。因此，可通過激活或抑制自噬來調節肝組織代謝、內質網應激等反應，進而有效預防或減輕藥物性肝損傷。有研究表明，胰高血糖素樣肽－１（ＧＬＰ－１）可通過激活自噬來保護肝臟免于脂肪酸所誘導的細胞凋亡［２４－２５］。因此，ＧＬＰ－１可能作為抑制非酒精性脂肪性肝病肝脂肪變性惡化的新靶點。未來仍需要對細胞自噬與肝臟疾病的相關性進行更為深入、細致的基礎研究，為肝疾病的治療提供新的思路。
參考文獻
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作者:李超偉 房太勇 單位:福建醫科大學附屬第二醫院消化內科