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摘要：3D生物打印是當前快速成型發展具有前景的領域之一，是融合生物學、材料學、制造學、生命科學為一體的交叉技術。該技術在組織工程和再生醫學方面迅速發展，使打印組織器官成為可能。該篇文章對生物打印技術方法分為DBB、EBB、LBB三類進行概述，總結了生物打印的發展現狀，介紹了生物打印技術的前沿：多材料打印及4D打印。
關鍵詞：3d打印；生物打印技術方法；多材料打??；4D打?。唤M織工程
0前言
20世紀末，面對消費者需求日益主體化、個性化和多樣化以及全球市場的激烈競爭，工業化國家開始不遺余力地開發先進的制造技術，快速成型制造技術（RapidPrototyping&Manufacturing，RP&M）應運而生。3D打印技術作為快速成型的主要實現形式，區別于傳統的車、磨、刨、銑、削等減材制造工藝，它是利用計算機建模數據對材料進行疊層累加從而生成三維產品，故稱之為增材制造，具有設計空間無限、成型時間短、材料利用率高等諸多優點。隨著新科技、新材料、新創意的出現，3D打印技術在生活中也發揮著重要作用，被廣泛應用于設計、汽車、醫療、建筑、時尚等領域。通常，應用于醫療領域的3D打印被廣泛稱為生物打印。生物打?。˙ioprinting）指將生物材料元素融入3D打印技術，是一個新型快速成型制造研究領域，強調運用組織工程(tissueengineering)和再生醫學（regenerativemedicine）[1]制造出合適的組織、器官的替代品，并以此解決人類生命健康的問題。器官損傷治療常常因為供體不足或不滿足患者個性化定制的需求而耽誤，體外制造活性組織也成了科研工作者不斷追求的目標[1]。創造丟失或功能損害的組織和器官，使其具備正常組織和器官的機構和功能一直是世界難題。生物材料與3D打印機技術的結合使活性組織器官的制造成為可能，目前為止，已經開發了各種3D生物打印技術和系統，研究用于組織和器官的再生或替換的新治療方法[2]。在本文中，將生物打印技術分為液滴式、擠出式、激光輔助式三類分別進行概述，并在此基礎上，介紹了部分打印技術前沿：多材料打印、4D打印，在文章結尾處，做出小結和分析未來的發展趨勢。
1生物打印技術
1.1液滴式打?。╠roplet-basedbioprinting,DBB）
液滴式生物打印機是最傳統、目前運用最廣泛的一種生物打印技術。液滴式生物打印是利用壓電效應(piezoelectric)，熱(thermal)，或者氣壓(pneumatic)將生物墨水分解成液滴狀，這些滴液帶有一定的方向性和動能在指定路線下連續準確地滴落在平臺，見圖1。目前，液滴式生物打印技術發展成熟，基于DBB成型技術的形式也有很多種，其中以噴射成型（polyjet）為主的技術應用較為廣泛。噴射成型技術在打印時，以超薄層的狀態將生物材料一層一層地噴射到構建托盤上，直至部件制作完成。該技術常用的材料有海藻酸、殼聚糖、明膠、Tangoplus系列材料等，其中，因Tangoplus系列材料打印的成型件與硅橡膠相似，具有柔韌度，而被用于打印軟體機器人，營造人—機共融性。哈佛大學研究人員正是利用這種特性打印了跳躍機器人的主體部分[3]。這種液滴式的生物打印的液滴直徑在最理想的時候可以達到10~60μm，具有高分辨率，高精度，高細胞存活率，設備成本較低，打印速度較快[4]。但是，該技術局限性也十分明顯，若使用黏性較高或成纖維狀的生物墨水（比如，膠原蛋白），易造成打印頭堵塞而影響成型。若使用黏性較低的生物墨水，則不能達到良好的力學性能，在有性能要求下需使用混合打印。這些缺點在一定程度上限制了液滴式打印的發展，因此，解決液滴單元之間的黏合度問題可以擴大液滴式生物打印材料的適用范圍，從而有效促進該打印方式的發展。
1.2擠出式打印(extrusion-basedbioprinting,EBB)
擠出式生物打印是利用系統提供連續動力使生物墨水在計算機模型數據控制下按要求沉積，根據供力系統不同，擠出式打印可分為活塞擠出、螺桿擠出、氣動擠出技術，見圖2。市面上常見的擠出式打印形式主要以熔融沉積技術（FusedDepositionModeling，FDM）為主，該打印方式是由擠出機連續輸出材料至噴嘴，噴嘴對其進行加熱進而沉積成型。在生物醫學工程中，熔融沉積技術常選用聚氨酯（Polyurethane，TPU）、載細胞水凝膠、微載體為材料進行打印。其中TPU絲材被澳大利亞伍倫貢大學采用制作了一種機器人的防生手指，近幾年也有相關科研人員基于FDM技術，利用聚己內酯/聚乳酸復合材料植入大鼠模型，發現有明顯的組織再生現象。值得提出的是，從研究出了具有三噴頭的用于心臟組織和血管的打印技術，到開發出六噴頭用于組織器官的打印方式，FDM生物打印的發展一直在前進，這進一步為構建組織醫療提供了可能。擠出式打印的優勢是可提供連續動力，不受生物墨水的濃度限制，生物材料選擇范圍廣，可以打印出結構強度較好的組織結構。但打印成本相比于液滴式要高，細胞活性也較液滴式低。
1.3激光輔助打印(Laserbasedbioprinting,LBB)
激光輔助打印是在20世紀90年代末演示活細胞的二維圖案的創新方法中萌生出來的。從那之后，激光能量被用于激發活細胞，控制活細胞在空間運動，這為基于三維激光的生物打印（LBB）提供了技術基礎。激光輔助生物打印的基本原理是物質的聚合作用（photopolymerization)，簡單來說就是生物材料在激光的誘導下成型固化[5]（如圖3）。發展至今，激光打印主要有四種形式：（1）直寫式激光誘導轉移（LaserInducedForwardTransfer，LIFT）。（2）數字激光打印（DigitalLightPrinting，DLP）。（3）激光選區燒結（SelectiveLaserSintering，SLS）以下主要介紹DLP和SLS兩種：
1.3.1數字激光打印
數字激光打印是一種通過控制數字微鏡元件DMD，將成型件截面輪廓投影到生物墨水表面固化成型的方法，具有精度高、速度快、造價低等特點。該技術材料是采用光敏型生物墨水，常用的有水凝膠、明膠、透明質酸等。這類材料資源豐富，特點突出，但在生物相容性、機械完整性和仿生性能方面達不到活性細胞和組織的要求。許多研究人員正是基于此開展了大量的科學研究。太原理工大學生物材料表面界面實驗室的黃曉波團隊[6]對殼聚糖進行三維成型，制造出復雜的水凝膠結構，最終實現了高分辨率、高保真度、良好的生物相容性的特點，為生物打印技術提供更為優質的生物材料。加利福尼亞大學的陳紹琛團隊[7]基于DLP技術設計了水凝膠微結構，該水凝膠結構能使包裹在其中的細胞保持活性并穩定分化能力，團隊研究的這種結構可用于微創結膜下眼部，為打印材料結構構造創建了更好的平臺。
1.3.2激光選區燒結
激光選區燒結是一種采用粉狀材料通過激光選擇性燒結逐層固化的技術。用于生物醫學的材料主要分為兩種：金屬基材料和陶瓷材料。其中金屬基材料使用較多的是應用于3D打印支架骨整合能力的鈦金屬和應用于承重入物、牙科植入物、整形外科的鈷金屬。陶瓷材料主要以磷酸鈣CaP和活性硅酸鹽玻璃為主，廣泛使用在天然骨、牙齒、整形外科和頜面外科的假體領域。此外，在制藥領域，因SLS技術具有無支撐和可加工復雜內部結構等優點還常用于打印藥物緩釋裝置。激光選區燒結的一般過程，在這里以SLS制作硅橡膠耳和鼻為例概述。首先，用3D激光掃描儀對標準耳和鼻模型進行逐點逐線逐面掃描，獲得三維模型數據。然后，用SLS將硅橡膠顆粒燒結出耳鼻模型，并用高壓蒸汽槍沖洗后填充硅橡膠。最終，經過后處理表面涂覆得到我們想要的替代物[8]。該激光輔助打印法因不直接接觸細胞組織，具有兩大優點：一是不會造成噴頭堵塞，且分辨率高。二是打印不需經過流道，不會產生機損傷，對細胞良好，存活率高。但激光式打印設備成本高，維護費用高，打印過程也容易造成污染。
2打印技術前沿
2.1多材料打印
三維打印發展迅速，如今單一材料已不能滿足當代社會對產品功能和性能的要求。在生物醫學領域，生物打印主要受限于打印非功能化結構材料，無法順利打印具有多種活性功能的材料。生物醫學對三維構建組織迫切需求，在一定程度上促進生物多材料的發展。目前，成果較為顯著的有UniversityofMaryland的JohnP.Fisher團隊，他們提出了一種創新型的雙重生物墨水打印策略，該策略使用不可降解和可生物降解水凝膠的優勢，來創建具有長期形狀和體積保留的結構。該團隊設計了兩種墨水：與天然衍生和物理交聯的藻酸鹽共價連接的聚乙二醇（PEG）的雙網絡（DN），以及甲基丙烯酸明膠（GelMA）的可生物降解的充滿細胞的生物油墨。這種打印方法可以精確地沉積水凝膠纖維，在功能上可以相互補充，并可實現復雜幾何形狀的多材料打印。另外，A.Menges教授團隊[9]利用材料工程和數字處理的組合，使具有連續，高對比度和多方向剛度梯度的纖維素基可調黏彈性材料能夠進行基于擠出的多材料增材制造。此類方法的優勢是能夠以多種方式實現相同的剛度梯度，從而提高了受材料和幾何形狀的剛性耦合設計限制的可能性。盡管在生物材料研究方面取得了較為可觀的進展，但生物材料結構遠比人們想象的要復雜，想要充分挖掘并模仿生物性能還有很大的距離。
2.24D打印
4D打印技術最早是在2013年由美國麻省理工學院提出，在2014年引起發達國家的重視。舊概念的4D打印解釋為“3D打印+時間”，新概念下的4D打印準確的說是一種使用具有形狀記憶的材料，在特定條件下（如：溫度，濕度，磁場，酸堿度）按需求自動成型的打印技術[10]。目前，4D打印在生物醫學領域的研究也在逐漸深入。生物打印技術要成功打印出組織和器官，其使用材料就必須要實現可打印性、穩定性、生物相容性、機械完整性和仿生性能等。韓國翰林大學生物再生醫學研究所的ChanHumPark團隊[11]基于投影式光固化研發了一種具有優良生物相容性的4D生物打印系統，并通過有限元分析(FEA)模擬來探索復雜結構中可能發生的變化，最終實現了多組分光固化絲素蛋白(SIL-MA)生物墨水模擬氣管組織的三維構建。該研究內容在組織工程及臨床應用場景中具有極大的潛在價值。此外，用于移植、修復或替代作用的工程化心臟組織—心肌補片，也在現有技術的發展下取得良好的成果。華盛頓大學的一位教授團隊[12]提出了一種利用DLP制備具有高度定向微結構和可調節曲率的4D近紅外(NIR)光敏心肌補片的技術，并合成了一種由熱響應的形狀記憶聚合物組成的4D墨水材料。該光敏心肌補片可根據心臟表面的曲率不同而改變形狀，以模擬和重建心肌組織的彎曲拓撲結構，實現無縫集成。4D打印技術的核心是材料，目前用于該技術的材料為形狀記憶聚合物和水凝膠，但形狀記憶類材料大多變形范圍有限，水凝膠的力學性能也較差，無法滿足一些個性化的需求，這也讓4D打印面臨著一定的挑戰。隨著科研人員對生物墨水的重視和研究，制備出對外界刺激迅速做出反應的多功能、智能生物材料將會成為未來的發展趨勢。
3結論與未來展望
在仿生和醫療健康的背景下，生物打印給我們創建了一個新型的技術平臺。自生物打印細胞以來，已經取得了較為良好的效果，尤其是生物材料和打印技術，被有效地用于組織工程和再生醫學，最終成為組織器官的替代品。生物打印技術要成功打印出具有活性的復雜的組織和器官，并且能根據個體差異做出自動調整生長的效果還有許多的路要走，例如，體外構建組織的宏微納結構。但挑戰與機遇并存，這仍需要完善打印技術，發開出更為優質的生物材料，從而制造出與天然器官相似的結構的目標，盡快解決“壞哪里換哪里”的難題。另外，梯度功能材料和4D打印也漸漸發展為生物打印的焦點，有望提供一個興奮的新途徑。
參考文獻：
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[2]王永青，鄧建輝，李特，等.軟體機器人3D打印制造技術研究綜述[J].機械工程學報，2021,19(15).
[3]KazimK.Moncal,HemanthGudapati，etc.Bioprintertechnology:[J].Additivemanufacturing，2016,13(7).
[4]嚴淼寧，郭亮，張慶茂，等.激光輔助生物打?。↙AB）技術的評述與展望[J].機電工程技術，2019,1(4).
[5]閆志文，李碩峰，李傲，等.3D生物打印技術在組織工程和器官移植中應用的研究進展[J].吉林大學學報(醫學版).2019.37(1).
作者:陳珊珊 王肸肸 甘閩 陳肖航 伍俊豪 單位:新余學院機電工程學院
