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摘要:“早年”階段是個體身心發展的關鍵時期,早年不良經歷與抑郁癥發生具有重要關聯。課題組認為,幼兒“陽氣易傷”是抑郁癥常見病因,較早提出溫陽解郁法治療抑郁癥,通過動物實驗和調查問卷,論證了“陽虛肝郁”是早年不良經歷所致精神行為異常的證候基礎之一。在此基礎上,利用不同環境刺激,探索了母嬰分離模型行為學和神經生物學特點,并對“陽虛肝郁”證候形成中的“虛郁”轉換的機制進行了進一步的設想,提出了應激誘導抑郁“滯-郁”“虛-郁”病機和證候轉化假說,本文通過整理分析課題組基于溫陽解郁法在情感發生和調節中的作用及相關機制的研究成果,以藥示理,以方測證,為探索抑郁癥的中醫證候動態演變規律及內在機制提供借鑒。
關鍵詞:早年不良經歷;母嬰分離;抑郁癥;溫陽解郁方
“早年”階段指個體從出生至童年結束[1],是人和動物身心發展的關鍵時期。早年不良經歷(adversechildhoodexperiences,ACE)是指對兒童造成心理或生理創傷的經歷,如遭受虐待,被人忽視,或者經歷使其生活發生重大改變的自然災害,未能與撫養者建立起依戀關系等[2-3]。研究表明早期生活應激會改變個體大腦的免疫功能,并對其后期行為能力產生重大影響,暴露于早年創傷的兒童,成年后罹患抑郁癥等精神障礙的風險明顯增加[4]。進一步的研究表明早年不良經歷與肥胖、心臟病、哮喘、腸易激綜合征、癌癥、慢性脊髓疼痛和慢性頭痛等疾病也有較大相關性[1]。
1早年不良經歷中醫理論分析及留守兒童證候特征調查
1.1幼年陽氣易傷
目前,對于“幼年受損,成年發病”模式尚未形成系統的理論支持。清代吳瑭在《溫病條辨·解兒難》指出“小兒稚陽未充,稚陰未長也”,小兒生病有易于感觸、易于傳變的病理特點[5]。推斷幼兒在受到挫折和創傷時,陽氣易于折傷,從而影響機體和精神的發育[1]。人體陽氣分為命火和相火,二者與生長發育密切相關。相火被譽為“后天之火”,中醫理論認為,“相火是水中之火,龍雷之火,根于腎”[6-8],腎藏精,為先天之本,元陰元陽之宅,故相火的本質是為陽氣,腎內相火即為腎陽[9],幼年機體遭受母嬰分離刺激后,容易折傷相火,累及腎陽。腎水元陽不溫則肝木升發無力,疏泄不及而肝郁,導致精神行為異常。表明以母嬰分離為代表的早年不良經歷和精神創傷造成的陽氣受損、虛衰不足,是形成抑郁癥等精神行為障礙易感性的基礎[1]。多數醫家認為抑郁癥的病機以肝氣郁結、心神不寧為主,病位不離心、肝[10]。臨床約75%~80%的抑郁癥患者會多次復發[11-12],疏肝解郁雖然能夠緩解抑郁癥的臨床癥狀,卻難以從根本上治愈抑郁癥,提示還有其他病機因素尚未被發掘。課題組認為相火為人體陽氣,對精神活動有激發作用,同時可助心火主神明,并推動肝臟疏泄氣機,在維持正常的情志活動中起重要作用[1,13]。抑郁癥存在相火不足的現象,相火不足引起肝失疏泄、腦神紊亂,導致抑郁癥發生,據此課題組提出溫陽解郁法治療抑郁癥。課題組通過前期文獻研究發現,更年期綜合征患者常伴有抑郁表現,二仙湯在糾正更年期綜合征癥狀的同時也能改善抑郁癥狀。受此啟發,在解郁名方逍遙散的基礎上擬定了逍遙散與二仙湯合方溫陽解郁方治療抑郁癥,其中逍遙散出自《太平惠民和劑局方》,由柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、生姜、薄荷、炙甘草組成[14],具有疏肝解郁、養血健脾之功;二仙湯出自上海中醫學院《中醫方劑臨床手冊》,由仙茅、淫羊藿、巴戟天、當歸、知母、黃柏組成,具有溫腎陽、補腎精之功[15];并以母嬰分離小鼠為模型,進行了抑郁癥發病基礎的研究[16-17]。近年來中草藥來源抗抑郁藥物陸續上市,以白芍總苷(帕夫林)[18],巴戟天寡糖[19],淫羊藿苷(阿可拉丁),仙茅苷(奧生樂賽特)為代表,普遍安全性較好,作用靶點多,在抑郁癥的治療方面實現了新的突破,進一步為溫陽解郁方治療抑郁癥提供了藥理學基礎。
1.2留守經歷者的證候學調查
在我國,早期不良經歷主要以留守兒童(母嬰分離)的表現形式存在。課題組以留守經歷外出務工人群較多的河南省作為調查地,選取18~25歲在長江以南地區外出務工的人員,分為留守經歷組與非留守經歷組,采用一般情況調查、五態人格測驗、生活事件量表(LES)和癥狀自評量表(SCL-90)為研究工具進行問卷調查,同時調查受教育情況、家庭經濟情況和早年留守分離情況對留守經歷組人格、心理健康的影響。發現留守經歷外出務工人群呈現太陰、少陽的矛盾人格,呈現出樂觀、善變沖動又保守、悲觀膽小的矛盾人格特征,太陰人格與受教育水平、家庭經濟情況呈正相關關系,心理狀態的敵對、恐怖體驗較為明顯,且早年留守經歷對心理健康狀態有負面影響[20-21]。幼年時期由于長期與父母分隔兩地,易形成早期的不安全依戀,對外界以及自身產生較多負面觀念,使留守經歷者長期處于母嬰分離的慢性應激狀態,下丘腦-垂體、腎上腺(HPA)軸高度激活[22],致局部腦尤其是前額皮質的結構和功能發生改變,導致情緒易波動、自卑等心理行為變化,出現焦慮抑郁等傾向。課題組對具有早年留守經歷的外出務工人員心理人格發展的研究中[20-21],通過外出務工人員留守經歷組與非留守經歷組之間的比較,發現有留守經歷者少陽、太陰人格維度得分更高(見圖1)。提示留守經歷組人群表現出樂觀善變、沖動又保守、悲觀膽小及對事物應對趨近性高的矛盾人格特征,這種既外向又內向的矛盾人格特征的形成與其早年時期的留守經歷有關。
2母嬰分離小鼠證候屬性研究
由于倫理和臨床研究所限,在早年不良經歷對個體發育以及精神病理學影響的研究中,母嬰分離是一種被廣泛使用和報道的早期生活應激模式[24]。母嬰分離(maternalseperation,MS)模型作為早年不良經歷的重要表現形式,其操作是在產后的某一時間節點單次或者多次將子代與母體分開[20],從而限制子代與母體之間的依戀和互動時間。這種模型已被證實能夠引起個體神經發育及行為異常改變,增加抑郁易感性,成為精神類疾病的危險因素,在精神類疾病的研究中具有重要價值。課題組將仔鼠出生當天記做PD0,在PD5~P14對其進行母嬰分離,分離時間為每天8h;將母嬰分離仔鼠于PD21離乳,并隨機分組。基于方證相關的實驗設計思路,除溫陽解郁方治療組(XSF)之外,還設計逍遙散作為解郁治療組、二仙湯作為溫陽治療組進行對照。前期研究中發現,單純灌胃也能造成部分動物出現抑郁樣行為,因此將各治療藥物混入飼料中進行干預,飼養至成年(PD90)后,再觀察溫陽解郁方對母嬰分離小鼠成年后抑郁易感性的干預作用[25-29]。
2.1行為學
課題組在母嬰分離小鼠行為學檢測方面進行了曠場實驗、高架十字迷宮實驗、強迫游泳實驗、糖水偏愛、避暗實驗、場景恐懼實驗、鼠尾光照測痛實驗、熱板測痛實驗、O迷宮、新事物探索實驗、社會交互等實驗(見圖2)。研究發現母嬰分離小鼠在曠場實驗中活動性明顯增高,在中央區域的停留時間增多,從表面上看小鼠焦慮水平不高,環境適應能力較強,但從嚙齒類動物的生存本能來看,它們出現了陌生環境評估及避險能力的下降。逍遙散和溫陽解郁方對此起到了較好的調節作用;在O迷宮實驗中,母嬰分離小鼠開臂滯留時間顯著減少,逍遙散和溫陽解郁方均可提高其開放臂進入的次數。在強迫游泳實驗中,母嬰分離小鼠強迫游泳不動時間有一定程度的增多,溫陽解郁方可減少小鼠強迫游泳不動時間;避暗實驗中,二仙湯和逍遙散兩方均能有效減少母嬰分離小鼠避暗潛伏期;鼠尾光照測痛實驗中,溫陽解郁方改善了母嬰分離小鼠甩尾潛伏期縮短的情況[20];社會認知記憶實驗中,母嬰分離小鼠社會認知探察時間減少,結合辨別比率也下降,提示母嬰分離使小鼠同類間交流能力下降,即使在二次接觸時仍不能改善,存在畏懼表現,逍遙散和溫陽解郁方均能其提高社會認知能力[30-31]。課題組研究表明,母嬰分離一方面可使小鼠在常規環境下警惕性下降,活動過于增強,另一方面在壓力環境中又使小鼠過于敏感。逍遙散對母嬰分離小鼠常態下的異常反應具有較好調節作用,溫陽解郁方對刺激條件下行為異常調節作用較強。
2.2HPA軸功能
課題組研究發現,母嬰分離導致小鼠應激后及Dex/CRH試驗血漿皮質酮異常,形成HPA軸高反應狀態,但溫陽、解郁、溫陽解郁復方對此均未顯示有明顯的調節作用[32-33]。母嬰分離小鼠的GRexon1甲基化程度及甲基化轉移酶1(DNMT1)明顯增高,溫陽藥二仙湯和溫陽解郁方降低甲基化程度的作用較為明顯,說明海馬GRexon1甲基化程度變化可能是母嬰分離導致HPA軸異常的重要原因,中藥復方可以通過相關表觀遺傳學變化達到治療目的。原位雜交、實時定量熒光PCR實驗結果表明,溫陽藥二仙湯及溫陽解郁方對HPA軸的相關指標如GR/MR/CRHR1調節作用較大,而逍遙散及溫陽解郁方對神經可塑性的主要指標腦源性神經營養因子(BDNF)的調節作用較大,提示溫陽與HPA軸功能狀態有關,解郁與神經可塑性有關[34-39]。
2.3海馬基因啟動子區甲基化運用甲基化
芯片對全基因組啟動子甲基化狀態進行檢測后發現,母嬰分離小鼠出現1058個基因啟動子高甲基化,718個基因高去甲基化,溫陽解郁方的調節基因譜與母嬰分離的高甲基化基因擬合度較高,促甲基化(副作用)相對較少,3個中藥復方促去甲基化相近(見圖3)。經pathway和生物網絡分析發現,母嬰分離小鼠高甲基化基因主要與神經發育、細胞骨架和基因轉錄調控有關;低甲基化基因主要與離子通道和離子結合有關,篩選出的與神經功能有關的關鍵節點基因有Actb、Creb1、Sos1、Rhoa、Plcg1、Map3k3、Gsk3b、Casp3、Wnt3a、Grin2c、Grm4、Slc17a8、Ntrk2、Bdnf、Amph、Adcy8、Cdk5。由此得出Slc17a8、Ntrk2、Bdnf、Amph、Adcy8、Cdk5。由此得出母嬰分離小鼠證候屬性與溫陽解郁方所屬證候擬合度高,且溫陽和解郁調節不同的生理功能,母嬰分離小鼠的證候屬性為陽虛肝郁。
3母嬰分離模型陽虛肝郁的證候生物學基礎
課題組前期通過研究母嬰分離陽虛肝郁小鼠行為學及腦內催產素及受體表達情況,評價其共情和社會適應性,結果發現模型小鼠共情能力下降與催產素減少有關。利用神經電生理方法,檢測了杏仁核-海馬、杏仁核-前額皮質,海馬-前額皮質的神經電生理活動,發現母嬰分離造成小鼠上述腦區間神經電活動傳遞減弱。模擬自然環境(空曠環境1h、1933d,豐富環境1h、3d)適應能力實驗,通過觀察空曠環境1h和3d,豐富環境1h和3d對樹突及突觸相關指標的影響,探索不同時點神經網絡形成、樹突生長、突觸可塑性相關的動態變化,發現豐富環境3d使母嬰分離陽虛肝郁小鼠突觸可塑性相關指標突觸素(synaptophysin)、樹突棘素(spinophilin)、磷酸化微管相關蛋白2(p-MAP-2)、突觸后致密物95(PSD-95)表達增強。DNA甲基化測序顯示母嬰分離不但影響了小鼠基因組甲基化水平,而且各種轉錄元件甲基化水平也有不同程度的改變,提示早年創傷可影響神經網絡的適應性變化,網絡間傳遞效能下降導致復雜環境適應性差,行為上對社會群體依賴增加,其內在甲基化機制涉及基因組及轉錄元件[21]。溫陽、解郁、溫陽解郁3方均對上述變化有作用,但各有側重,溫陽解郁方對突觸可塑性調節作用突出,對海馬-杏仁核、海馬-前額皮質間神經電活動也表現出了較好的調節作用。方證對應,研究結果提示溫陽解郁方可用于早年創傷人群的早期預防,減少精神行為異常發生的風險。
4母嬰分離基礎上二次打擊誘發抑郁癥的中醫證候動態演變構想
目前對于抑郁癥的中醫病機研究多集中于單一的“滯”“郁”“虛”“火”等因素,近年來抑郁癥“腎虛肝郁”的基本病機認識已得到廣泛認可,但在慢性應激誘導抑郁癥的發病過程中,腎虛、肝郁如何相互影響,以及是否涉及“氣滯”到“肝郁”的轉化,尚不十分清楚。抑郁癥中醫病機的演變規律及其背后的生物學基礎仍未明確,闡明抑郁癥的發展規律和內在機制,可為早期干預提供依據,截斷扭轉,防止抑郁癥發展,更加精準治療,提高臨床療效。在此基礎上提出母嬰分離基礎上二次打擊誘發抑郁癥的中醫證候動態演變構想。
4.1由滯而郁
抑郁癥發病與遺傳、神經生化、神經內分泌、心理、社會環境等因素有關,生活中遭遇應激性生活事件是抑郁癥發作的重要誘因,這些因素交互作用于人體,超過人體極限即可發生抑郁癥。應激可激活交感-腎上腺髓質,促使兒茶酚胺大量釋放并激活HPA軸,導致微小動脈收縮,影響氣血的輸布流通,由此造成短暫氣血輸布流通異常(“氣滯”)以應對不良應激。HPA軸持續、過度激活促使5-羥色胺(5-HT)能神經遞質減少、BDNF信號通路抑制誘發抑郁癥發病,出現情緒低落等精神心理障礙(“肝郁”)。因此,由滯-郁的轉化,也就是壓力和軀體上生理病理的變化向精神心理障礙的轉化,是抑郁癥發病的關鍵。
4.2因虛而郁
反復應激是抑郁癥發病的誘發因素,早年不良經歷者在應激“二次打擊”時,啟動交感-腎上腺髓質興奮,引起兒茶酚胺釋放,神經興奮性增高、血管收縮,HPA軸過度、持久激活,糖皮質激素(GC)釋放過量往往產生病態適應的病理反應,包括抑制BDNF信號、促進促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)合成等[40]。經過對大量應用GC藥物臨床反應的理論分析,認為超生理量的激素激發人體陽氣大量外出以應對緊急事件,易使陽氣耗傷,腎精受損[41]。也有研究發現,腎陽虛證淋巴細胞糖皮質激素受體(GR)下降,提示HPA軸功能和腎虛功能相關[22],并可作為評估腎虛的指標之一。另一方面,應激狀態兒茶酚胺的釋放,導致小動脈的收縮,影響了氣血的正常疏布和流通,使氣血聚于少量器官以應對應激事件,可造成暫時“氣滯”,即陽氣郁遏狀態。隨著應激事件效應的持續,或反復應激激活HPA軸,逐漸造成陽氣過度消耗,影響腎主骨功能可出現骨質疏松,影響腎生腦髓功能可出現認知功能下降等一系列腎虛表現。母嬰分離造成的陽虛肝郁體質狀態成為虛郁發作的基礎,使HPA軸更易激活,觸發陽氣外出,造成消耗。陽氣消耗造成相火衰弱,導致肝氣激發精神活動能力下降,造成“因虛而郁”。肝郁氣滯又影響臟腑的正常生理功能,使機體生化機能下降,影響腎精的化生,進一步加重腎虛,而郁更重。
5結語
課題組較早提出溫陽解郁法治療抑郁癥,通過動物實驗和早年不良經歷、留守兒童心理問題調查,論證了“陽虛肝郁”是早年不良經歷所致精神行為異常的證候基礎之一。在此基礎上,利用不同環境刺激,探索了母嬰分離模型行為學和神經生物學特點,提出了應激誘導抑郁“滯-郁”“虛-郁”病機和證候轉化假說。目前,溫陽解郁法治療抑郁癥的觀點得到普遍認可,以陽虛立論補充了肝郁為主的抑郁癥病機理論,擴展了臨床診治的思路,提高了抑郁癥的診斷精準性。今后,還將深入研究抑郁癥的中醫證候動態演變規律及內在機制,為中醫方-證精準對應治療提供可靠依據。
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作者:孟曉瑩 巫鑫輝 李娜 高靜靜 吳望男 聶文祎 左陽 佘楷杰 鞏子漢 梁媛 岳廣欣 單位:中國中醫科學院中醫基礎理論研究所