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肝硬化晚期患者易發生食管胃底靜脈曲張、上消化道出血、腹水、肝性腦病和肝腎綜合征等并發癥,嚴重危害患者性命。食管胃底靜脈曲張的治療通常分為一級預防、急性出血的治療以及預防再出血。臨床醫生最關注急性出血的防治,因其來勢兇險,死亡率最高[1], 2年出血率高達24% ~ 33%[2],首次出血后6周內死亡率高達50%[3]。目前常用的治療方法有套扎術、硬化劑和經頸靜脈肝內門-體靜脈支架分流術等。其中套扎術自1986年被推廣后以其確切療效、副作用少,成為內科醫生首選的內鏡下治療方式[4]。一種新興的組織膠水氰基丙烯酸酯注射療法被越來越多使用,與其相比,套扎術難以同時閉合多個相鄰病灶和食管旁的曲張灶[5-6],導致止血效率下降和再出血風險升高。從解剖病理學角度和個別非隨機對照試驗可以看出,組織膠水注射優于套扎法。隨著氰基丙烯酸酯注射治療胃底食管靜脈曲張得到逐步推廣,越來越多的醫生關注其療效到底如何,也涌現一批較為經典的隨機對照試驗,本文旨在綜合國內外文獻報道,以套扎法為“金標準”,系統評價氰基丙烯酸酯注射療法的優缺點,為臨床治療提供參考依據。
資料與方法
一、納入與排除標準
1.研究類型:對比套扎法和醫用組織膠水氰基丙烯酸酯,在治療胃底食管靜脈曲張中的作用的隨機對照試驗,不限定是否采用分配隱藏和盲法。
2.研究對象:經胃鏡確診為胃底食管靜脈曲張的患者,并具備以下4個特點:①患有較為嚴重的肝病、肝硬化或者門脈高壓癥;②活動性出血、近期出血或有明顯出血征象;③18周歲以上,80歲以下;④已簽署知情同意書。若具備以下特征則剔出:①多發性轉移的惡性腫瘤、腦血管疾病、惡病質等患者一般情況較差;②已接受過硬化劑、結扎或者分流術治療;③患有重度黃疸、肝衰竭、心力衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征等;④未簽署知情同意書者。
3.干預措施:利用氰基丙烯酸鹽向正在出血的胃底食管靜脈曲張病灶注射,對照措施為橡皮帶套扎法。
4.結局觀察指標:是否成功止血、再出血;曲張靜脈是否根治;有何并發癥,包括輕微并發癥和嚴重并發癥;死亡,包括出血相關死亡和操作相關死亡等[7-8]。
二、檢索策略
采用先查全后查準的方式,利用計算機檢索國外Pubmed、ISI of knowledge、EMbase、OVID、CDSR、DARE、CCTR、 CMR、 HTA、 NHSEED、 ACP Journal Club、google scholar以及國內CNKI和萬方等數據庫。保證查準時 在 數 據 庫 中 限 定 研 究 類 型 為RCT,英 文 檢 索 詞 為:cyanoacrylate,glue,histoacryl,bleeding,hemorrhage,hemorrhagia,haemorrhagehae- morrhagia,varix,varices。中文檢索詞為:胃底食管靜脈曲張,食管胃靜脈曲張,結扎,套扎,氰基丙烯酸酯,出血。調整搜索策略,進行二次擴大檢索。
三、質量評價與定性分析
4位作者根據Cochrane協作網偏倚風險評價表[9],主要從受試者分組是否真正隨機、分配方法是否隱藏、盲法選擇、結果的完整性,分別地對已獲得文獻進行風險評價。失訪率在10%以內視為結果完整。詳細收集了每個最終被納入研究的方法學特征,包括每個試驗的:①一般內容:標題、第一作者、作者單位、作者國家、發表語言、雜志名稱;②研究水平:是否為RCT,平行試驗或者交叉試驗;③研究特征:患者基線水平是否平均、納入標準和排除標準、干預和對照方法、隨訪質量,是否有明顯混雜因素;④結局指標:對治療效果有說服力的結局指標、不常用名詞的定義。
四、定量分析
按照文獻納入和排除標準,4位作者起草計劃書并討論決定收集患者基線、分組例數、各結局指標和并發癥出現例數、失訪例數等數據,均在討論后達成一致。假設所有樣本量代表的總體參數相同,采用Q統計量檢驗研究間的異質性。同質則采用固定效應模型中Mantel-Haenszel方法或者基于方差法進行合并,異質則采用隨機效應模型中Der Simonian-Laird法進行合并,同時分析異質性來源,進行敏感性分析和亞組分析法,討論不同亞組內和亞組間結果的臨床意義。我們預定采用急性出血止血成功的率比、再出血率的相對危險度(relative risk)、根治率的率比,并發癥發生率比、死亡率率比等指標,利用Review Manager Ver5.1.2進行合并。
結 果
一、文獻納入
根據以上檢索策略,檢索到國外文獻34篇,包括全文、摘要和會議論文,排除非RCT文獻12篇,以及對照治療方法為β受體阻滯劑、經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術和無水酒精硬化治療17篇,共獲得5篇[11-14]。均為隨機對照試驗的全文,發表年限在2001年至2011年間。
二、質量評價與定性分析結果
5篇文獻均為英文文獻,根據已定標準進行偏倚風險評價,由于氰基丙烯酸酯治療和套扎術操作差異大,故無法對操作者和受試者實施盲法。 Tan等 [11]使用計算機隨機數字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了隨機數表法,所有5篇文獻均報道了分配方法隱藏方案,均使用按順序編碼、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 對照治療方法為β受體阻滯劑、經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術和無水酒精硬化治療17篇,共獲得5篇[11-14]。均為隨機對照試驗的全文,發表年限在2001年至2011年間。
二、質量評價與定性分析結果
5篇文獻均為英文文獻,根據已定標準進行偏倚風險評價,由于氰基丙烯酸酯治療和套扎術操作差異大,故無法對操作者和受試者實施盲法。 Tan等 [11]使用計算機隨機數字法,Lo等[10]和Zhang等[12]使用了隨機數表法,所有5篇文獻均報道了分配方法隱藏方案,均使用按順序編碼、密封、不透光的信封,其中Tan等[11] 和Zhang等[12]使用了中心隨機分配的方法。除1篇文獻Zhang等[12]有7例患者失訪外,其他4篇均無失訪。 5篇文獻均未報道研究方案和預期結局指標,也未發現明顯選擇性偏倚和信息偏倚。從實驗設計角度,5篇文獻技術方法具有類似臨床意義,可說明類似臨床問題,合并有意義。 (表1)
三、定量分析結果
5篇文獻均對比了氰基丙烯酸酯注射和套扎術在治療胃底食管靜脈曲張急性出血時的作用,總樣本量為447例,干預組227例,對照組220例,平均年齡為55.35(51.5 ~ 61.6)歲,男性70%,Child-pugh評 分 中A 、B和C級 的 平 均 百 分 率 為:21.0% (0 ~ 25.8% ) 、40.7% (18.4% ~ 55.0% ) 、34.4% (21.6% ~81.6% ) 。其中3篇文獻 [10-12] 提及日本F分類法,F1 5.1% (0 ~ 20.6% ),F2 30.0% (47.1% ~ 66.7% ),F322.8%(28.3% ~ 52.9%) 。 5篇文獻全部提及了肝硬化的病因,病毒性肝硬化71.6%(31.6% ~ 88.7%),酒精性肝硬化10.5%(0 ~ 34.2%),14.1%(8.3% ~ 23.7%) 。個別文獻報道腹水、肝性腦病、門靜脈血栓的并發率。#p#分頁標題#e#
1.急性出血止血率分析:以急性出血止血率危險比RR為效應指標,采用Q統計量的I2檢驗進行異質性檢驗,異質性檢驗的Chi2= 1.12(df = 2),P = 0.57 > 0.10,I2= 0 < 50%,表明各獨立研究結果間不存在異質性。故選用固定效應模型,止血率危險比RR為1.07(95% CI = 0.94 ~ 1.21,Z = 1.07,P = 0.29)(圖1),該效應指標差異并無統計學意義。
2.根治率分析:根治率分析異質性檢驗的Chi2= 1.11(df = 3),P = 0.78 > 0.10,I2= 0% < 50%,表明各獨立研究的效應量是同質的。采用固定效應模型分析,根治率危險比RR為0.98(95% CI = 0.85 ~ 1.12,Z =0.35,P = 0.73)(圖2),兩組數據差異并無統計學意義。
3.再出血情況:異質性檢驗的Chi2= 1.00(df = 3),P = 0.80 > 0.10,I2= 0% < 50%,表明各獨立研究的效應量是同質的,因此采用固定效應模型分析,再出血率危險比RR為0.46(95% CI = 0.33 ~ 0.66,Z = 4.21,P = 0 < 0.05),差異具有統計學意義。 (圖3)。
4.并發癥情況:異質性檢驗的Chi2= 22.90(df = 4),P = 0 < 0.05,I2= 83% > 50%,表明各獨立研究結果存在異質性,合并分析采用隨機效應模型。相關并發癥危險比RR為1.93(95% CI = 0.87 ~ 4.31)(圖4),差異無統計學意義。為尋找異質性,進行了食管靜脈曲張急性出血組和胃靜脈曲張急性出血組的亞組分析。在食管靜脈曲張急性出血組,異質性檢驗的Chi2= 4 . 51 ( df = 2 ) , P = 0.10,I2= 56%,亞組內各研究間存在較大異質性,利用隨機效應模型,相關并發癥的危險比RR為3.64(95% CI = 1.81 ~ 7.34,Z = 3.62,P < 0.05),差異具有統計學意義;在胃靜脈曲張急性出血組,異質性檢驗的Chi2= 1.48(df = 1),P = 0.22 > 0.05,I2= 33% < 50% ,表明該亞組各研究間同質,固定模型下的危險比RR為0.73 (95% CI = 0.42 ~ 1 . 26 ,Z = 1.13,P = 0.26 > 0.05)(圖5),表明差異無統計學意義。
5.死亡率分析:異質性檢驗的Chi2= 5.96(df = 4),P = 0.20 > 0.05,I2= 33% < 50%,表明各研究結果間存在較小異質性,可以采用固定效應模型。術后并發癥危險比RR為0.83(95% CI = 0.59 ~ 1.19,Z = 1.01,P = 0.31)(圖6),該結果差異并無統計學意義。
6.發表性偏倚的識別及敏感性分析:采用Begg法檢測發表偏倚,各點沿中間水平線均勻分布,基本位于95%可信區間內。當以并發癥為結局指標時,Santos等[14]的研究稍偏離可信區間,考慮到該研究入組時將胃潰瘍較嚴重的患者集中分到了套扎組,致使套扎后出血情況嚴重,將其剔除后Meta分析結果無明顯變化。
討 論
醫用氰基丙烯酸酯自1967年問世[15]以來,多被代替縫線應用在淺表組織粘合中[16],氰基丙烯酸酯被注射在組織上,引起局部化學炎癥,使蛋白質變性閉合,纖維組織增生,瘢痕連接創口[17]。 1987年首次被用于食管靜脈曲張治療[18],開創內鏡下硬化治療先河。氰基丙烯酸酯和套扎在治療胃底食管靜脈曲張中原理相似,都是閉合出血口,產生局部炎癥反應,其療效和對疾病的預后一直是爭論的熱點。
本Meta分析一共評價了5個指標,分別是止血率、根治率、再出血率、并發癥發生率、死亡率。死亡率是最終指標,其他可以看作中間指標。結果顯示,止血率(95% CI = 0.94 ~ 1.21,Z = 1.07,P = 0.29)和根治率(95% CI = 0.85 ~ 1.12,Z = 0.35,P = 0.73)的危險比RR在兩組中差異無統計學意義,提示兩種方法的療效在短期內相近。兩種方法均是在內鏡下操作,具備可視、確切的特征,加之止血率和根治率的定義也是內鏡下對血管形態的描述,所以兩者無明顯統計學差異。但氰基丙烯酸酯注射組與套扎組在3個月內再出血率的RR為0.46(95% CI = 0.33 ~ 0.66,Z = 4.21,P = 0 < 0.05),表明套扎術更容易再出血。套扎術旨在結扎出血靜脈根部,閉合血管,引發炎癥促進瘢痕增生;而氰基丙烯酸酯可迅速固化,堵塞并壓迫出血血管,注射劑量較大時對周邊血管亦有壓迫作用,此特性亦優于無水酒精。套扎法在曲張靜脈根部進行時壓迫組織少,瘢痕形成小,相比氰基丙烯酸酯可被大量注射到靜脈內,或者聯合“三明治”法,先降低血流速度再注射膠水,固化后栓塞物較大,形成的瘢痕也較大,所以長期止血效率高。在不失醫學倫理的情況下采集局部標本做病理切片,可印證是否存在以上假說。
并發癥方面,5篇入選文獻描述了多種并發癥,包括大并發癥:敗血癥、食管縮窄、其他部位曲張靜脈出血、膠水栓塞等;小并發癥:短暫發熱、消化不良等,總共25種。各類并發癥定義自由、相互重疊并且例數少,分別分析每種并發癥的難度和偏倚均較大,所以本文暫將各類并發癥例數合并分析,同時繼續納入更新相關RCT研究,逐步將各類并發癥分類討論,或者賦值討論。兩組間危險比RR為1.93 (95% CI = 0.87 ~4.31),無明顯統計學意義。因隨機效應模型臨床說服力較弱,本文分別羅列了可行的亞組分組依據,最終決定應依據解剖位置分組,將其分為食管靜脈曲張組和胃底靜脈曲張組,再次檢驗后發現差異明顯。在食管靜脈曲張急性出血組,并發癥發生率的危險比RR為3.64(95% CI = 1.81 ~ 7.34,Z = 3.62,P < 0.05),提示食管靜脈曲張急性出血的患者采用氰基丙烯酸酯治療更易引發并發癥。敗血癥、發熱、腹痛、胸痛和消化不良這5種并發癥分別在不同的文獻中被統計分析,發生率均高于套扎組。敗血癥和發熱為全身癥狀,多由膠水凝固前全身擴散有關,而胸痛和腹痛是局部癥狀,暫時難以解釋,有學者認為是遠處血管栓塞[19-21],Lo等[10]認為緩慢、少量、多次注射可以有效避免類似情況。在胃靜脈曲張急性出血組中發生并發癥的危險比(95% CI = 0.36 ~ 1.14,Z = 0.97,P = 0.33 > 0.05)沒有明顯差別,只有1篇RCT[10]做了并發癥分析,發現套扎更易引起其他胃潰瘍的出血,因為套扎使胃酸更多地停留在正在愈合的潰瘍上,并未詳釋其機制。最后,兩組的死亡率并沒有明顯的差異(95% CI = 0.59 ~ 1.19,Z = 1.01,P = 0.31),提示兩種療法對于患者長期預后無明顯差別。
套扎法為物理治療,氰基丙烯酸酯注射法為化學治療,兩者均是國際上在用且療效較好的方法,但此前沒有相關定量系統評價。本文納入的研究均為前瞻性、隨機、臨床對照試驗,無明顯的發表偏倚,敏感性低,結果較為穩健可信。在本次Meta分析的基礎上,我們認為兩者治療胃食管靜脈曲張均有效。治療胃底靜脈曲張時注射法較套扎法再出血率低而并發癥發生率相似,所以首選氰基丙烯酸酯注射法;治療食管靜脈曲張時對于復發傾向較高或者同時合并嚴重胃潰瘍的患者,在權衡并發癥的情況下可以考慮使用注射法。#p#分頁標題#e#